TIOGUANINA ASPEN 25CPR 40MG Produttore: ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

DENOMINAZIONE

TIOGUANINA ASPEN 40 MG COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori, antimetaboliti, analoghidella purina.

PRINCIPI ATTIVI

Una compressa contiene: principio attivo; tioguanina 40 mg. Eccipiente con effetti noti: lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio, amido di patate, gomma arabica, acido stearico, magnesio stearato.

INDICAZIONI

TIOGUANINA ASPEN e' indicata nel trattamento della leucemia acuta e particolarmente nella leucemia mieloblastica acuta ed e' usata anche nella leucemia linfoblastica acuta.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' alla tioguanina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. In considerazione della gravita' delle indicazioni non sussistono altre controindicazioni assolute.

POSOLOGIA

Posologia: la dose esatta e la durata del trattamento dipendono dallanatura e dal dosaggio degli altri farmaci citotossici somministrati insieme a tioguanina. La Tioguanina e' assorbita in modo variabile a seguito di somministrazione orale e i livelli plasmatici del farmaco possono essere ridotti a seguito di emesi o di assunzione di cibo. La tioguanina puo' essere usata negli stadi precedenti la terapia di mantenimento, con cicli a breve termine, per esempio di induzione, consolidamento, intensificazione. Tuttavia non e' raccomandata per l'uso durantela terapia di mantenimento o simili trattamenti continuativi a lungo termine, a causa del rischio elevato di tossicita' epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Adulti: negli adulti la dose usuale di tioguanina e' compresa tra 60 e 200 mg/m^2 di superficie corporea al giorno. Popolazione pediatrica: nei bambini sono stati usati dosaggi simili a quelli impiegati negli adulti, corretti in base alla superficie corporea. Pazienti anziani: non vi sono specifiche raccomandazioni posologiche per i pazienti anziani (vedere Posologia nell'insufficienza renale o epatica). Tioguanina e' stata usata in pazienti anziani con leucemia acuta secondo vari protocolli chemioterapici di associazione a dosaggi equivalenti a quelli impiegati nei pazienti piu' giovani. Popolazioni speciali. Compromissione renale o epatica: nei pazienti con compromissione renale o epatica si deve prendere in considerazione la riduzione deldosaggio. Pazienti con deficit di TPMT: i pazienti con attivita' bassa o assente dell'enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) sono maggiormente a rischio di tossicita' grave della tioguanina a dosi convenzionali e solitamente richiedono una riduzione sostanziale della dose. La dose iniziale ottimale per pazienti con deficit in omozigosi non e' stata stabilita (vedere paragrafi 4.4. e 5.2). La maggior parte dei pazienti con deficit di TPMT in eterozigosi e' in grado di tollerare le dosi raccomandate di tioguanina, ma alcuni possono richiedere una riduzione della dose. Sono disponibili test genotipici e fenotipici per laTPMT (vedere paragafi 4.4 e 5.2). Si deve considerare una riduzione del dosaggio in pazienti con compromissione della funzionalita' epatica. Pazienti con variante NUDT15: i pazienti con mutazione ereditaria del gene NUDT15 sono esposti a un rischio maggiore di grave tossicita' della tiopurina, quali leucopenia e alopecia, in caso di dosi convenzionali di terapia a base di tiopurina e generalmente richiedono una riduzione sostanziale della dose. I pazienti di etnia asiatica sono particolarmente a rischio, a causa dell'aumento della frequenza della mutazione in questa popolazione. La dose iniziale ottimale per pazienti affetti da deficit eterozigote o omozigote non e' stata determinata. Si deve considerare l'esecuzione di test genotipico e fenotipico delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia a base di tiopurina in tutti i pazienti (inclusi i pazienti pediatrici), per ridurre il rischio correlato alla tiopurina di leucocitopenia e alopecia gravi, specialmente nelle popolazioni asiatiche (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione: uso orale (vedere paragrafo 6.6).

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore ai 25 gradi C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidita'.

AVVERTENZE

Tioguanina e' un agente citotossico attivo che deve essere usato solosotto il controllo di medici esperti nell'uso di tali farmaci. Immunizzazione: l'immunizzazione attiva con vaccini vivi attenuati puo' potenzialmente causare un'infezione nei pazienti immunocompromessi. Pertanto, l'uso di questi vaccini non e' raccomandato. In tutti i casi, a pazienti in remissione non devono essere somministrati vaccini vivi finoad almeno 3 mesi dopo il termine del trattamento chemioterapico. Effetti epatici: la tioguanina non e' raccomandata per la terapia di mantenimento o per simili trattamenti continuativi a lungo termine a causa dell'alto rischio di tossicita' epatica associata con danno vascolare endoteliale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tale tossicita' epatica e' stata osservata in una elevata percentuale di bambini che ricevevano tioguanina come parte di una terapia di mantenimento per leucemia linfoblastica acuta ed in altre condizioni associate ad un uso continuativo di tioguanina. Questa tossicita' epatica e' particolarmente frequente nei maschi. La tossicita' epatica e' generalmente presente come sindrome clinica di malattia epatica veno-occlusiva (iperbilirubinemia, epatomegalia e dolenzia epatica, aumento di peso dovuto a ritenzione di liquidi ed ascite) o con segni di ipertensione portale (splenomegalia, trombocitopenia e varici esofagee). Le caratteristiche istopatologiche associate a tale tossicita' comprendono sclerosi epatoportale, iperplasia nodulare rigenerativa, peliosi epatica e fibrosi periportale. La terapia con tioguanina deve essere immediatamente interrotta nei pazienti con evidenza di tossicita' epatica in quanto e' stato riportato chesegni e sintomi sono reversibili con la sospensione del trattamento. Monitoraggio: i pazienti durante la terapia devono essere sottoposti ad attento monitoraggio, comprendente conta ematica e test della funzione epatica eseguiti settimanalmente. Segni associati ad ipertensione portale, quali trombocitopenia sopra la norma con neutropenia e splenomegalia, sono precoci indicatori di tossicita' epatica. Anche aumenti degli enzimi epatici sono stati riportati in associazione a tossicita' epatica, ma cio' non sempre avviene. Effetti ematologici: il trattamento con tioguanina causa depressione midollare che porta a leucopenia etrombocitopenia (vedere Effetti epatici). Anemia e' stata riportata meno di frequente. La depressione midollare e' prontamente reversibile se la tioguanina e' sospesa abbastanza precocemente. Esistono individui con deficienza ereditaria dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) che possono essere particolarmente sensibili all'effetto mielosoppressivo della tioguanina e portati a sviluppare una rapida depressionemidollare a seguito dell'inizio del trattamento con tioguanina. Questo problema puo' essere esacerbato dalla somministrazione contemporaneadi farmaci che inibiscono il TPMT, quali l'olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina. Alcuni laboratori propongono di testare la deficienza di TPMT, sebbene tali test non si sono dimostrati in grado di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicita' grave. Pertanto un attento monitoraggio della conta ematica e' ancora necessario. Durante l'induzione della remissione nella leucemia acuta mieloblastica, il paziente puo' spesso attraversare un periodo di relativa aplasia midollare ed e' importante che tutti gli adeguati supporti del caso siano disponibili. I pazienti in chemioterapia mielosoppressiva sono particolarmente suscettibili a varie forme infettive. Durante la fase di induzione della remissione, particolarmente quando si ha lisi cellulare rapida, devono essere prese tutte le misure atte ad evitare l'iperuricemia e/o l'iperuricosuria ed il rischio di nefropatia uratica acuta (vedereparagrafo 4.8). Monitoraggio: poiche' la tioguanina e' altamente mielosoppressiva, durante l'induzione della remissione, la conta ematica completa deve essere eseguita frequentemente. La conta dei leucociti e delle piastrine continua ad abbassarsi anche dopo la sospensione del trattamento, cosicche' al primo segno di un abbassamento abnorme di tali conte, la terapia deve essere temporaneamente interrotta. I pazientidovranno essere ospedalizzati durante la terapia di induzione. Sindrome di Lesch-Nyhan: poiche' l'enzima ipoxantina guanina fosforibosil transferasi e' responsabile della conversione di tioguanina nel suo metabolita attivo, e' possibile che i pazienti con deficienza di tale enzima, come i pazienti con sindrome di Lesch-Nyhan, siano resistenti al farmaco. In due bambini con sindrome di Lesch-Nyhan e' stata dimostrataresistenza alla azatioprina, che ha uno degli stessi metaboliti attivi di tioguanina. Esposizione ai raggi UV: i pazienti in trattamento con tioguanina sono piu' sensibili al sole. L'esposizione alla luce del sole e alla luce UV deve essere limitata, e si deve raccomandare ai pazienti di indossare indumenti protettivi e utilizzare una protezione solare con un alto fattore di protezione. Avvertenze relative agli eccipienti: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Mutazione NUDT15: i pazienti con mutazione ereditaria del gene NUDT15 sono esposti a un rischio maggiore di grave tossicita' della tiopurina, quali leucopenia e alopecia, in caso di dosi convenzionali di terapia a base ditiopurina e generalmente richiedono una riduzione sostanziale della dose. I pazienti di etnia asiatica sono particolarmente a rischio, a causa dell'aumento della frequenza della mutazione in questa popolazione. La dose iniziale ottimale per pazienti affetti da deficit eterozigote o omozigote non e' stata determinata. Si deve considerare l'esecuzione di test genotipico e fenotipico delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia a base di tiopurina in tutti i pazienti (inclusi i pazienti pediatrici) per ridurre il rischio correlato alla tiopurina di leucocitopenia e alopecia gravi, specialmente nelle popolazioni asiatiche (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

INTERAZIONI

Vaccini: l'immunizzazione attiva con vaccini vivi attenuati non e' raccomandata negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4). Busulfan: l'uso concomitante di busulfan e tioguanina ha dato luogo allo sviluppo di iperplasia rigenerativa nodulare, ipertensione portale evarici esofagee. Altre sostanze mielotossiche o radioterapia: durantela somministrazione concomitante di altre sostanze mielotossiche o diterapia con radiazioni, il rischio di mielosoppressione e' aumentato.Allopurinolo: l'uso concomitante di allopurinolo per inibire la formazione di acido urico non richiede una riduzione del dosaggio di tioguanina come si richiede, invece, per la 6-mercaptopurina e l'azatioprina. Derivati aminosalicilati: poiche' vi sono evidenze in vitro che i derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l'enzima TPMT, questi devono essere somministrati concautela ai pazienti che sono contemporaneamente in terapia con tioguanina (vedere paragrafo 4.4).

EFFETTI INDESIDERATI

Per questo farmaco non e' disponibile una documentazione clinica aggiornata che possa essere usata quale supporto per determinare la frequenza degli effetti indesiderati. Tioguanina e' generalmente un componente di una chemioterapia di associazione e di conseguenza non e' possibile ascrivere gli effetti collaterali in modo inequivocabile a tale farmaco da solo. La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito e' definita usando la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (da >= 1/100 a <1/10), non comune (da >= 1/1.000 a <1/100),raro (da >= 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili).Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: depressione midollare (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali. Comune: stomatite, disordine gastrointestinale; raro: colite necrotizzante e perforazione intestinale. Patologie epatobiliari*. Molto comune: malattiaepatica veno-occlusiva: iperbilirubinemia, epatomegalia, aumento di peso dovuto a ritenzione di liquidi ed ascite, ipertensione portale: splenomegalia, varici esofagee e trombocitopenia, aumento degli enzimi epatici, della fosfatasi alcalina ematica e della gammaglutamil transferasi, ittero, fibrosi portale, iperplasia nodulare rigenerativa, peliosi epatica; comune: malattia epatica veno-occlusiva nella terapia ciclica a breve termine; raro: necrosi epatica centro-lobulare in alcuni casi che comprendevano pazienti che ricevevano chemioterapia di associazione, contraccettivi orali, tioguanina ad alte dosi ed alcol. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iperuricemia (vedere paragrafo 4.4). Patologie renali e urinarie. Comune: iperuricosuria e nefropatia uratica (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota: fotosensibilita' (vedere paragrafo 4.4). * Vedere la selezione di reazioni avverse selezionate. Descrizione di reazioni avverse selezionate. *Patologie epatobiliari: la tossicita' epatica associata a danno vascolare endoteliale si verifica con frequenza molto comune quando la tioguanina viene utilizzata nella terapia dimantenimento o simili trattamenti continuativi a lungo termine per cui non e' raccomandata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). E' stata segnalatala regressione di segni e sintomi di tossicita' epatica a seguito dell'interruzione della terapia continua a breve o a lungo termine. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: Tioguanina, come gli altri agenti citotossici, e' potenzialmente teratogena. L'uso di tioguanina deve essere evitato ogni qualvolta sia possibile durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. Per ogni singolo caso i potenziali rischi per il feto devono essere confrontati con i benefici per la madre. Sia le donne che gli uomini sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Allattamento: non e' noto se la tioguanina e' escreta nel latte materno ma considerati i rischi potenziali dovuti agli effetti citotossici del farmaco le madri in trattamento con tioguanina non devono allattare al seno. Fertilita': sono stati riportati casi isolati in cui uomini trattati con associazioni di agenti citotossici, compresa la tioguanina, hanno generato figli affetti da anomalie congenite.