IMMUTREX 4SIR SC 10MG 0,40ML Produttore: S.F. GROUP SRL

DENOMINAZIONE

IMMUTREX SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRE-RIEMPITA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antineoplastici e immunomodulatori; immunosoppressori; altri immunosoppressori.

PRINCIPI ATTIVI

Immutrex 2,5 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,33 ml contiene 2,5 mgdi metotrexato. Immutrex 7,5 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,30 mlcontiene 7,5 mg di metotrexato. Immutrex 10 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,40 ml contiene 10 mg di metotrexato. Immutrex 12,5 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,31 ml contiene 12,5 mg di metotrexato. Immutrex 15 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,38 ml contiene 15 mg di metotrexato. Immutrex 17,5 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,44 ml contiene 17,5 mg di metotrexato. Immutrex 20 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,50 ml contiene 20 mg di metotrexato. Immutrex 22,5 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,56 ml contiene 22,5 mg di metotrexato. Immutrex 25mg: ogni siringa pre-riempita da 0,63 ml contiene 25 mg di metotrexato. Immutrex 27,5 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,69 ml contiene 27,5 mg di metotrexato. Immutrex 30 mg: ogni siringa pre-riempita da 0,75ml contiene 30 mg di metotrexato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Cloruro di sodio, idrossido di sodio per regolare il pH, acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Immutrex e' indicato per il trattamento di: artrite reumatoide attivain pazienti adulti; forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile severa in fase attiva, quando la risposta ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e' inadeguata; psoriasi grave, recidivante edisabilitante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia quali fototerapia, PUVA e retinoidi, e artrite psoriasica grave in pazienti adulti; malattia di Crohn da lieve a moderata, da sola o in associazione a corticosteroidi in pazienti adulti refrattari o intolleranti alle tiopurine.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Immutrex e' controindicato in caso di: ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1,grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2), abuso di alcool,grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, vedere paragrafi 4.2 e 4.4), discrasie ematiche preesistentiquali ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa, infezioni gravi, acute o croniche quali tubercolosi,HIV o altre sindromi da immunodeficienza, ulcere del cavo orale e storia di ulcera gastrointestinale attiva, gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6), vaccinazione concomitante con vaccini vivi.

POSOLOGIA

Avvertenza importante sul dosaggio di Immutrex (metotrexato): nel trattamento di artrite reumatoide, forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile severa, psoriasi vulgaris, artrite psoriasica e malattia di Crohn, Immutrex (metotrexato) deve essere usato esclusivamente una volta a settimana. Errori di dosaggio nell'uso di Immutrex possono causare reazioni avverse gravi, inclusa morte. Leggere molto attentamente questo paragrafo del riassunto delle caratteristiche del prodotto. Metotrexato deve essere prescritto solo da medici esperti nell'uso di metotrexato che abbiano una conoscenza completa dei rischi della terapia con metotrexato. La somministrazione deve essere effettuata di routine da operatori sanitari. In determinati casi, se la situazione clinica lo consente, il medico curante puo' delegare la somministrazione per via sottocutanea al paziente stesso. In questi casi, e' obbligatorioche il medico fornisca istruzioni dettagliate per la somministrazione. Immutrex viene somministrato una volta alla settimana. I pazienti devono ricevere istruzioni e formazione in merito alla tecnica di iniezione adeguata in caso di auto-somministrazione di metotrexato. La primainiezione di Immutrex deve essere effettuata sotto diretto controllo medico. Il paziente deve essere esplicitamente informato della frequenza di somministrazione pari ad una volta alla settimana. E' consigliabile stabilire un giorno fisso e adeguato della settimana come giorno di iniezione. L'eliminazione del metotrexato e' ridotta in pazienti conun "terzo spazio" di distribuzione (asciti, effusioni pleuriche). Questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio della tossicita' erichiedono una riduzione del dosaggio o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato (vedere paragrafi 5.2 e 4.4).Posologia. Dosaggio in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide:la dose iniziale raccomandata e' 7,5 mg di metotrexato una volta allasettimana , somministrato per via sottocutanea. In funzione dell'attivita' individuale della malattia e della tollerabilita' del paziente, la dose iniziale puo' essere aumentata gradualmente di 2,5 mg alla settimana. In generale la dose settimanale di 25 mg non deve essere superata. Tuttavia, dosi superiori a 20 mg/settimana sono associate ad un notevole aumento della tossicita', in particolare soppressione dell'attivita' del midollo osseo. La risposta al trattamento si puo' manifestare approssimativamente dopo 4 - 8 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace di mantenimento. Dosaggio in bambinied adolescenti sotto i 16 anni di eta' affetti da forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile: la dose raccomandata e' di 10-15 mg/m^2 di superficie corporea/una volta a settimana, somministrata per via sottocutanea. Nei casi di refrattarieta' alla terapia la dose settimanale puo' essere aumentata fino a 20 mg/m^2 di superficie corporea/una volta a settimana. Tuttavia, in caso di aumento della dose, si consiglia di aumentare la frequenza di monitoraggio. Pazienti con artrite idiopatica giovanile devono essere sempre affidati a reumatologi specializzati per il trattamento di bambini/adolescenti. Si sconsiglia l'uso in bambini di eta' inferiore ai 3 anni a causa della scarsa disponibilita' di dati di sicurezza ed efficacia per questa popolazione (vedere paragrafo 4.4). Dosaggio in pazienti affetti da psoriasi vulgaris e artrite psoriasica: si raccomanda di somministrare una dose di prova di 5-10 mg per via parenterale una settimana prima della terapia per individuare eventuali reazioni avverse idiosincrasiche. La dose inizialeraccomandata e' di 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, somministrata per via sottocutanea. La dose puo' essere aumentata gradualmente ma, in genere, non deve mai superare una dose settimanale di 25mg di metotrexato. Dosi superiori a 20 mg alla settimana possono gia'essere associate ad un aumento significativo della tossicita', in particolare alla soppressione dell'attivita' del midollo osseo. La risposta al trattamento si puo' manifestare approssimativamente dopo 2-6 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace di mantenimento. Dosaggio in pazienti con malattia di Crohn; terapia di induzione: 25 mg/settimana somministrato per via sottocutanea. La risposta al trattamento puo' essere prevista dopo circa 8-12 settimane. Terapia di mantenimento: 15 mg/settimana somministrato per via sottocutanea. Non c'e' sufficiente esperienza nella popolazione pediatrica per raccomandare Immutrex nel trattamento della malattia di Crohn in questapopolazione. Dose massima settimanale: la dose deve essere aumentata secondo necessita' ma, in generale, non deve superare la dose massima settimanale raccomandata, pari a 25 mg. Solo in pochi casi eccezionali, una dose maggiore potrebbe essere clinicamente giustificata, ma non deve eccedere la dose massima settimanale di 30 mg di metotrexato, poiche' la tossicita' aumenta notevolmente. Pazienti con compromissione renale: Immutrex deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalita' renale compromessa.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C. Conservare le siringhe pre-riempite nel cartone esterno per proteggere il medicinale dallaluce.

AVVERTENZE

I pazienti devono essere chiaramente informati che la terapia deve essere effettuata una volta alla settimana e non tutti i giorni. I pazienti in terapia devono essere sottoposti ad appropriati controlli in modo da individuare e valutare tempestivamente la comparsa di possibili effetti tossici o reazioni avverse. Il metotrexato deve quindi essere somministrato da solo o sotto la supervisione di medici che abbiano conoscenza ed esperienza nell'uso della terapia con antimetaboliti. A causa delle possibili reazioni tossiche gravi, anche fatali, il pazientedeve essere adeguatamente informato dal medico sui possibili rischi esulle misure di sicurezza raccomandate. Fertilita' e riproduzione. Fertilita': nell'uomo, e' stato documentato che, il metotrexato e' causadi oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea, sia durante la terapia che per un breve periodo dopo la sua conclusione e chepuo' avere effetti negativi sulla fertilita', modificando, durante ilperiodo di somministrazione, la spermatogenesi e l'ovogenesi, questi effetti sembrano essere reversibili con l'interruzione della terapia. Teratogenicita': rischio per la riproduzione: nell'uomo il metotrexatopuo' avere effetti embriotossici e indurre aborti e malformazioni fetali. Pertanto, e' necessario che con le pazienti in eta' fertile vengano discussi i possibili rischi di effetti sulla riproduzione, di aborto e di malformazioni congenite (vedere paragrafo 4.6). L'assenza di gravidanza deve essere confermata prima di usare Immutrex. Se si trattano donne in eta' fertile, durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento deve essere adottato un metodo contraccettivo efficace. Per la contraccezione maschile, vedere paragrafo 4.6. Esami e misure di sicurezza consigliati. Prima di iniziare o ricominciare dopo interruzione la terapia con metotrexato: conta ematica completa e differenziale, conta delle piastrine, enzimi epatici, bilirubina, sieroalbumina, radiografia del torace ed esami di funzionalita' renale. Se clinicamente indicate, escludere la tubercolosi e l'epatite. Durante la terapia (almeno una volta al mese per i primi sei mesi e in seguito ogni tre mesi): aumentare la frequenza del monitoraggio in caso di aumento della dose. 1. Esame della bocca e della gola per individuare eventuali cambiamenti della mucosa. 2. Conta ematica completa e differenziale e conta delle piastrine. La soppressione dell'emopoiesi provocata dal metotrexato puo' manifestarsi improvvisamente e a dosi apparentemente sicure. Una riduzione drastica della conta dei globuli bianchi o delle piastrine comporta la sospensione immediata del medicinale e l'avvio di un'adeguata terapia di supporto. I pazienti devono esseresollecitati a riferire tutti i segni e i sintomi che fanno sospettareun'infezione. Conta ematica e piastrinica devono essere attentamente monitorati nei pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali mielotossici (ad es. leflunomide). 3. Esami della funzionalita' epatica: il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto incaso di anomalie persistenti o significative negli esami della funzionalita' epatica, in altre analisi non invasive della fibrosi epatica oin biopsie del fegato. Aumenti temporanei delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore della norma sono stati segnalati nei pazienti con una frequenza del 13-20%. Un innalzamento persistente degli enzimi epatici e/o una diminuzione dell'albumina sierica possono essere indicativi di grave tossicita' epatica. In caso di persistente aumento degli enzimi epatici, si deve considerare la riduzione della dose o l'interruzione della terapia. Alterazioni istologiche, fibrosi e, piu' raramente, cirrosi epatica possono non essere preceduti da esami di funzionalita' epatica anomali. Ci sono esempi di cirrosi con valori di transaminasi normali. Pertanto, si devono considerare metodi diagnostici non invasivi per il monitoraggio della condizione epatica, inaggiunta a esami della funzionalita' epatica. La biopsia del fegato deve essere considerata su base individuale tenendo conto delle co-morbilita' del paziente, dell'anamnesi e dei rischi correlati alla biopsia. I fattori di rischio per la tossicita' epatica includono un pregresso abuso di alcool, persistente innalzamento degli enzimi epatici, storia di patologie epatiche, storia familiare di disturbi epatici ereditari, diabete mellito, obesita', precedente esperienza con farmaci o prodotti chimici epatotossici o trattamento prolungato con metotrexato. Durante il trattamento con metotrexato, non devono essere somministratialtri medicinali epatotossici, a meno che non siano chiaramente necessari. Il consumo di alcool deve essere evitato (vedere paragrafi 4.3 e4.5). Intraprendere un attento monitoraggio degli enzimi epatici in pazienti che assumono altri medicinali epatotossici in concomitanza. Sideve esercitare maggiore cautela in pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiche' durante la terapia con metotrexato si e' sviluppata cirrosi epatica in casi isolati senza innalzamento delle transaminasi. 4. La funzionalita' renale deve essere monitorata mediante esami della funzionalita' renale e analisi dell'urina (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Poiche' il metotrexato viene eliminato principalmente per via renale, in caso di danno renale possono verificarsi aumenti delle concentrazioni nel siero che possono portare a gravi effetti indesiderati. Laddove la funzionalita' renale puo' essere compromessa (ad es. negli anziani), il monitoraggio deve essere piu' frequente. Un monitoraggio frequente deve essere applicato in particolare nel caso in cui siano somministrati contemporaneamente medicinali in grado di influenzarel'eliminazione del metotrexato e causare danni renali (ad es. medicinali antiinfiammatori non steroidei), o che potenzialmente possono portare alla compromissione dell'emopoiesi.

INTERAZIONI

Alcool, medicinali epatotossici, medicinali ematotossici: la probabilita' che il metotrexato induca effetti epatotossici e' aumentata dal regolare consumo di alcool e dall'assunzione concomitante di altri medicinali epatotossici (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che assumono inconcomitanza altri medicinali epatotossici (ad es. leflunomide) devono essere monitorati con particolare attenzione. Lo stesso vale per la somministrazione concomitante di medicinali ematotossici (ad es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina). La somministrazione concomitante di metotrexato e leflunomide puo' aumentare l'incidenza di pancitopenia ed epatotossicita'. Il trattamento combinato con metotrexato e retinoidi quali acitretina o etretinato aumenta il rischio di epatotossicita'. Antibiotici orali: gli antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici ad ampio spettro non assorbibili, inibendo la flora batterica intestinale o sopprimendo il metabolismo batterico, possono interferire con la circolazione enteroepatica di metotrexato. Antibiotici: gli antibiotici quali penicilline, glicopeptidi,sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina, possono, in casi individuali, ridurre la clearance renale del metotrexato, provocando aumenti delle concentrazioni di metotrexato nel siero con conseguente comparsa ditossicita' ematologica e gastrointestinale. Amoxicillina: le penicilline possono ridurre l'escrezione del metotrexato causando un potenziale incremento della tossicita'. Medicinali con elevato legame con le proteine plasmatiche: il metotrexato circolante si lega alle proteine plasmatiche e puo' essere sostituito da altri medicinali che si legano alle proteine quali salicilati, ipoglicemizzanti, diuretici, sulfonamidi, difenilidantoina, tetracicline, cloramfenicolo, acido p-aminobenzoico e antinfiammatori acidi, con conseguente potenziale aumento della tossicita' quando utilizzati in concomitanza. Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e agenti antinfiammatori non steroidei: probenecid,acidi organici deboli quali diuretici dell'ansa e derivati pirazolonici (fenilbutazone), possono ridurre l'eliminazione del metotrexato conpossibili concentrazioni piu' elevate nel siero e potenziale aumentata tossicita' ematologica. La tossicita' puo' aumentare anche quando vengono combinati insieme metotrexato a basso dosaggio e medicinali antinfiammatori non steroidei o salicilati. Medicinali con reazioni avverse sul midollo osseo: in caso di trattamento con medicinali che possonoessere responsabili di reazioni avverse sul midollo osseo (ad es. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina),occorre prestare attenzione alla possibilita' di grave compromissionedell'emopoiesi. Medicinali che provocano carenza di folati: la somministrazione concomitante di medicinali che provocano carenza di folati (ad es. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo) puo' provocare un aumento della tossicita' del metotrexato. E' quindi consigliata una particolare attenzione alle carenze di acido folico preesistenti. Prodotti che contengono acido folico o folinico: le preparazioni vitaminiche o altri prodotti che contengono acido folico, acido folinico o loro derivati, possono ridurre l'efficacia del metotrexato. Altri medicinali antireumatici: in generale non e' prevedibile un aumento degli effettitossici del metotrexato quando Immutrex viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali antireumatici (ad es. sali d'oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina).Sulfasalazina: solo in rari casi individuali osservati in numerosi studi clinici, l'inibizione della sintesi dell'acido folico indotta da sulfasalazina somministrata in concomitanza con metotrexato ha provocato un aumento dell'efficacia del metotrexato e conseguentemente un maggior numero di effetti indesiderati. Mercaptopurina: il metotrexato aumenta i livelli di mercaptopurina nel plasma. La combinazione di metotrexato e mercaptopurina puo' quindi richiedere un aggiustamento del dosaggio. Inibitori di pompa protonica: una somministrazione concomitantedi inibitori di pompa protonica quali omeprazolo o pantoprazolo puo' portare ad interazioni. La somministrazione concomitante di metotrexato e omeprazolo ha portato ad una ritardata eliminazione del metotrexato per via renale. La combinazione con pantoprazolo ha fatto registrareun caso di inibizione dell'eliminazione per via renale del metabolita7-idrossimetotrexato con mialgia e tremore. Teofillina: il metotrexato puo' ridurre la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorati se utilizzata in concomitanza con il metotrexato. Bevande contenenti caffeina o teofillina: un consumo eccessivo dibevande contenenti caffeina o teofillina (caffe', bibite contenenti caffeina, te' nero) deve essere evitato durante la terapia con metotrexato. Ossido nitrico: l'uso di ossido nitrico potenzia l'effetto del metotrexato sul metabolismo dei folati, con conseguente aumento della tossicita' come ad esempio grave e non prevedibile mielosoppressione e stomatite. Sebbene tale effetto possa essere ridotto mediante somministrazione di calcio folinato, l'uso concomitante di ossido nitrico e metotrexato deve essere evitato.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu' gravi a metotrexato includono la soppressione del midollo osseo, tossicita' polmonare, epatotossicita', tossicita' renale, neurotossicita', eventi tromboembolici, shock anafilattici e sindrome di Steven-Johnson. Le reazioni avverse a metotrexato piu' frequentemente osservate (molto comuni) includono disordini gastrointestinali, come stomatite, dispepsia, dolore addominale, nausea, perdita di appetito e test di funzionalita' epatica alterati con valori elevati di ALAT, ASAT, bilirubina, alcalino fosfatasi. Altre reazioni avverse frequenti (comuni) che si verificano sono leucopenia, anemia, trombocitopenia, mal di testa, stanchezza,sonnolenza, polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associata con eosinofilia, ulcere orali, diarrea, esantema, eritema e prurito. Elenco delle reazioni avverse: gli effetti indesiderati piu' rilevanti sono la soppressione dell'emopoiesi ed i disturbi gastrointestinali. Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza sono utilizzati i seguenti titoli: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, < 1/10), non comune (>=1/1.000, < 1/100), raro (>=1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni. Non comune: faringite; raro: infezioni (incluse riattivazione o inattivazione di infezioni croniche), sepsi, congiuntivite. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Molto raro: linfoma (vedere la "descrizione" sottostante). Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: leucopenia, anemia, trombocitopenia; non comune: pancitopenia; molto raro: agranulocitosi, gravi depressioni del midollo osseo, malattie linfoproliferative (vedere la "descrizione" sottostante); non nota: eosinofilia. Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazioni allergiche, shock anafilattico, ipogammaglobulinemia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: diabete mellito scompensato. Disturbi psichiatrici. Non comune: depressione, confusione; raro: alterazione dell'umore. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea, stanchezza, sonnolenza; non comune: capogiri; molto raro: dolore, astenia muscolare o parestesia/ipoestesia, cambiamenti del gusto (gusto metallico), convulsioni, meningismo, meningite asettica acuta, paralisi; non nota: encefalopatia/leucoencefalopatia. Patologie dell'occhio. Raro: disturbi visivi; molto raro: compromissione della vista, retinopatia. Patologie cardiache. Raro: pericardite, effusione pericardica,tamponamento pericardico. Patologie vascolari. Raro: ipotensione, eventi tromboembolici. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.Comune: polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associataa eosinofilia. I sintomi che indicano una lesione polmonare potenzialmente grave (polmonite interstiziale) sono: tosse secca e non produttiva, respiro corto e febbre; raro: fibrosi polmonari, polmonite da Pneumocystis jirovecii, respiro corto e asma bronchiale, effusione pleurica; non nota: epistassi, emorragia alveolare polmonare. Patologie gastrointestinali. Molto comune: stomatite, dispepsia, nausea, perdita di appetito, dolore addominale; comune: ulcere orali, diarrea; non comune:ulcere gastrointestinali e sanguinamento, enterite, vomito, pancreatite; raro: gengiviti; molto raro: ematemesi, emorragia, megacolon tossico. Patologie epatobiliari (vedere paragrafo 4.4). Molto comune: alterazione dei test di funzionalita' epatica (aumento di ALAT, ASAT, fosfatasi alcalina, e bilirubina); non comune: cirrosi, fibrosi e steatosi epatica, riduzione della albumina sierica; raro: epatite acuta; molto raro: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: esantema, eritema, prurito; non comune: fotosensibilizzazione, perdita di capelli, aumento di noduli reumatici, ulcere dellapelle, herpes zoster, vasculite, eruzioni erpetiformi della pelle, orticaria; raro: maggiore pigmentazione, acne, petecchie, ecchimosi, vasculite allergica; molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), alterazioni della pigmentazionedelle unghie, paronichia acuta, forunculosi, telangiectasia; non nota: esfoliazione cutanea/dermatite esfoliativa. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia, mialgia, osteoporosi; raro: fratture da stress; non nota: osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria ai disturbi linfoproliferativi). Patologie renali e urinarie. Non comune: infiammazione e ulcera della vescica urinaria, compromissione renale, disturbi della minzione; raro: insufficienza renale, oliguria, anuria, disturbi elettrolitici; non nota: proteinuria. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella.Non comune: infiammazione e ulcera della vagina; molto raro: perdita della libido, impotenza, ginecomastia, oligospermia, disturbi mestruali, perdite vaginali. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Raro: febbre, ritardo di cicatrizzazione delle ferite; molto raro: danni locali (formazione di ascessi sterili, lipodistrofia) al sito di iniezione in seguito alla somministrazione intramuscolare o sottocutanea; non nota: necrosi nel sito di iniezione, astenia, edema. Descrizione di reazioni avverse selezionate: la comparsae la gravita' degli effetti indesiderati dipendono dalla dose e dallafrequenza di somministrazione. Tuttavia, poiche' effetti indesideratigravi possono manifestarsi anche a basso dosaggio, e' indispensabile che i pazienti siano monitorati dal medico ad intervalli brevi e regolari. Linfoma/malattie linfoproliferative: sono stati segnalati singolicasi di linfoma e altre malattie linfoproliferative, che in diversi casi sono rientrati nella norma, una volta sospeso il trattamento con metotrexato. La somministrazione sottocutanea di metotrexato e' localmente ben tollerata. Sono state osservate con uso sotto-cutaneo solo lievi reazioni cutanee locali (come sensazioni di bruciore, eritema, gonfiore, decolorazione, prurito, grave prurito, dolore) regredite nel corso della terapia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile/contraccezione femminile: e' assolutamente necessario che durante la terapia con metotrexato le pazienti di sesso femminile evitino il concepimento e devono essere utilizzati efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento con metotrexato e per almeno6 mesi dopo il termine del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Prima di avviare la terapia, le donne in eta' fertile devono essere informate del rischio di malformazioni associato al metotrexato, ed e' necessario escludere con certezza che non sia in corso una gravidanza, ad esempio mediante un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test digravidanza devono essere ripetuti quando clinicamente necessari (ad esempio dopo ogni interruzione della contraccezione). Le pazienti in eta' fertile devono ricevere consigli sulla prevenzione e la pianificazione delle gravidanze. Contraccezione maschile: non e' noto se metotrexato possa essere presente nello sperma. In studi su animali, il metotrexato ha mostrato di essere genotossico, quindi non e' possibile escludere completamente il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche. L'evidenza clinica limitata non indica un rischio aumentato di malformazioni o aborto dopo l'esposizione paterna a basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana). Per le dosi maggiori, non esistono dati sufficienti per stimare i rischi di malformazioni o aborto dopo l'esposizione paterna. Come misure precauzionali, i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o le loro partner di sesso femminile devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento delpaziente di sesso maschile e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione dimetotrexato. Gli uomini non devono donare sperma durante la terapia onei 3 mesi dopo l'interruzione di metotrexato. Gravidanza La somministrazione di metotrexato e' controindicata in gravidanza nelle indicazioni non oncologiche (vedere paragrafo 4.3). Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con metotrexato e fino a sei mesi dopo, devono essere fornite informazioni mediche sui rischi di effetti nocivi per il bambino associati al trattamento e devono essere eseguite ecografie per confermare che lo sviluppo fetale sia normale. Negli studi sugli animali, il metotrexato ha evidenziato tossicita' riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre di gestazione (vedere paragrafo 5.3). Inoltre, il metotrexato, nell'uomo, ha mostrato un effetto teratogeno con segnalazioni di morte fetale, aborti spontanei e/o di anomaliecongenite (ad esempio cranio-facciali, cardiovascolari e a carico delsistema nervoso centrale e degli arti). Metotrexato e' un potente agente teratogeno umano, con un rischio aumentato di aborti spontanei, ritardo di crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. Aborti spontanei sono stati segnalatinel 42,5% delle donne gravide esposte a trattamento con basse dosi dimetotrexato (meno di 30 mg/settimana), rispetto a un tasso del 22,5% segnalato nelle pazienti con malattia corrispondente e trattate con farmaci diversi da metotrexato. Difetti congeniti gravi sono stati segnalati nel 6,6% dei nati vivi di donne esposte a trattamento con basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg/settimana) durante la gravidanza, rispetto a circa il 4% dei nati vivi delle pazienti con malattia corrispondente e trattate con farmaci diversi da metotrexato. Non sono disponibili dati sufficienti sull'esposizione a metotrexato durante la gravidanza a dosi superiori a 30 mg/settimana, ma sono prevedibili tassi maggiori di aborti spontanei e di malformazioni congenite. Quando la somministrazione del metotrexato e' stata sospesa prima del concepimento,le gravidanze hanno avuto un decorso normale. Allattamento: metotrexato viene escreto nel latte materno. A causa delle possibili reazioni avverse gravi nel neonato allattato, metotrexato e' controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Pertanto l'allattamento deve essere interrotto prima e durante la somministrazione. Fertilita': metotrexato influenza la spermatogenesi e l'oogenesi e puo' ridurre la fertilita'. Nell'uomo, e' stato riportato che metotrexato puo' causareoligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia.