AZATIOPRINA HEX 50CPR RIV 50MG Produttore: SANDOZ SPA

DENOMINAZIONE

AZATIOPRINA HEXAL 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze neoplastiche ed immunosoppressive.

PRINCIPI ATTIVI

Una compressa rivestita con film contiene 50 mg di azatioprina.

ECCIPIENTI

Nucleo: lattosio monoidrato, amido di mais, povidone, silice colloidale, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, cellulosa microcristallina, poliossile 8 stearato, talco. Colorante: titanio diossido (E 171).

INDICAZIONI

Utilizzata come agente immunosoppressivo ed antimetabolita sia da sola che, piu' comunemente, in associazione ad altri farmaci (solitamentecortisonici) e tecniche che influenzano la risposta immunitaria. L'effetto terapeutico puo' essere evidente solo dopo settimane o mesi e puo' comportare una riduzione della posologia degli steroidi, cosi' riducendo la tossicita' associata agli alti dosaggi e all'uso prolungato dei cortisonici. In associazione con i cortisonici e/o con altri farmaci e tecniche immunosoppressive, e' indicata nel trattamento dei pazienti che hanno ricevuto trapianti d'organo, come trapianti renali, cardiaci ed epatici, e per la riduzione della posologia dei cortisonici neipazienti che hanno ricevuto trapianti renali. Sia da sola che piu' comunemente in associazione con i cortisonici e/o altre tecniche, e' stata utilizzata con beneficio clinico (comprendente anche la riduzione della posologia o l'interruzione dei cortisonici) in pazienti affetti dalle seguenti patologie: artrite reumatoide grave; lupus eritematoso sistemico; dermatomiosite e polimiosite; epatite cronica attiva autoimmune; pemfigo volgare; poliarterite nodosa; anemia emolitica autoimmune; porpora trombocitopenica cronica idiopatica refrattaria.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o al metabolita 6-mercaptopurina. Se i pazienti hanno anche una ipersensibilita' nota alla 6-mercaptopurina, il medico deve essere informato di una probabile ipersensibilita' all'azatioprina.

POSOLOGIA

In particolari condizioni cliniche si deve consultare la letteratura medica specialistica come riferimento. Generale: quando la somministrazione orale e' impraticabile, un'iniezione di azatioprina puo' essere somministrata solo per via endovenosa, tuttavia, questa somministrazione deve essere interrotta non appena la terapia orale puo' essere nuovamente tollerata. Somministrare almeno 1 ora prima o 3 ore dopo l'assunzione di cibo o di latte. Dose nel trapianto - adulti: a seconda del regime immunosoppressivo adottato, si puo' somministrare fino a 5 mg/kg di peso corporeo/die nel primo giorno di terapia, per via orale o per via endovenosa. La dose di mantenimento deve essere compresa fra 1 e4 mg/kg di peso corporeo/die e deve essere aggiustata in base alle esigenze cliniche e alla tollerabilita' ematica. La terapia con azatioprina deve essere continuata indefinitamente, sia pure a basso dosaggio,per evitare il rischio di rigetto del trapianto. Dose in altre patologie - adulti: in generale, la dose iniziale e' di 1-3 mg/kg di peso corporeo/die, e deve essere regolata, entro questi limiti, in funzione della risposta clinica (che puo' non essere evidente per settimane o mesi) e secondo la tollerabilita' ematica. Quando la risposta terapeutica e' evidente, occorre prendere in considerazione la riduzione del dosaggio al livello piu' basso compatibile con il mantenimento della risposta. Se la condizione del paziente non migliora entro 3 mesi, deve essere presa in considerazione l'eventualita' di sospendere il farmaco. La dose di mantenimento richiesta puo' variare da meno di 1 mg/kg di peso corporeo/die fino a 3 mg/kg di peso corporeo/die in funzione dellacondizione clinica da trattare e della risposta individuale del paziente, inclusa la tollerabilita' ematica. Popolazione pediatrica. Trapianti: vedere sopra Dose nel trapianto - adulti. Altre indicazioni. Bambini in sovrappeso: i bambini che sono considerati in sovrappeso possono richiedere dosi al livello piu' alto del range posologico e pertantosi raccomanda un attento monitoraggio della risposta al trattamento. Uso nei pazienti anziani: l'esperienza nei pazienti anziani e' limitata. Sebbene i dati disponibili non evidenzino che l'incidenza degli effetti indesiderati nei pazienti anziani sia piu' alta di quella negli altri pazienti trattati con azatioprina, si consiglia di monitorare la funzionalita' renale ed epatica e di considerare la riduzione della dose in presenza di danno. Pazienti con danno renale e/o epatico: nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio. Interazioni farmaceutiche: quando in concomitanza ad azatioprina sono somministrati inibitori della xantina ossidasi, come l'allopurinolo, e' essenziale che venga somministrato solo il 25% della dose abituale di azatioprina, in quanto l'allopurinolo riduce la velocita' del catabolismo dell'azatioprina. Pazienti con deficit di TPMT: pazienti con attivita' ereditaria scarsa o assentedi tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) presentano un rischio maggioredi grave tossicita' da azatioprina a seguito di dosi convenzionali diazatioprina e generalmente richiedono una sostanziale riduzione delladose. Non e' stata definita la dose iniziale ottimale per pazienti omozigoti per la carenza. La maggior parte dei pazienti eterozigoti per la carenza di TPMT puo' tollerare le dosi raccomandate di azatioprina,ma alcuni possono richiedere una riduzione del dosaggio. Sono disponibili test genotipici e fenotipici per TPMT. Modo di somministrazione: per uso orale. La compressa deve essere assunta con almeno un bicchiere d'acqua (200 ml).

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

L'immunizzazione che utilizza vaccini vivi ha la potenzialita' di causare infezioni negli ospiti immunocompromessi. Pertanto non e' raccomandata l'immunizzazione con vaccini vivi. La co-somministrazione di ribavirina ed azatioprina e' sconsigliata. La ribavirina puo' ridurre l'efficacia ed aumentare la tossicita' di azatioprina. Monitoraggio: l'uso di azatioprina presenta rischi potenziali. Deve essere prescritta solo se il paziente puo' essere adeguatamente controllato per gli effetti tossici durante tutta la durata della terapia. Prestare particolare attenzione nel monitorare la risposta ematologica e nel ridurre la dose di mantenimento al minimo richiesto per la risposta clinica. Durantele prime otto settimane di terapia si devono eseguire esami emocromocitometrici, inclusa la conta delle piastrine, almeno settimanalmente opiu' frequentemente se vengono utilizzate alte dosi o in presenza di gravi alterazioni della funzionalita' renale e/o epatica. La frequenzadegli esami emocromocitometrici puo' essere ridotta nel prosieguo della terapia, ma si suggerisce di effettuarli mensilmente o almeno ad intervalli di non piu' di 3 mesi. Ai primi segni di riduzione anomala della conta ematica, interrompere immediatamente il trattamento, in quanto i leucociti e le piastrine possono continuare a ridursi dopo l'interruzione del trattamento. I pazienti a cui viene somministrata azatioprina devono essere istruiti a riferire immediatamente al proprio medico curante qualsiasi evidenza di infezioni, facilita' all'evenienza di emorragie o ematomi inattesi o altre manifestazioni che possano esserelegate a depressione midollare. La soppressione midollare e' reversibile se azatioprina viene sospesa abbastanza precocemente. Azatioprina e' epatotossica e si devono monitorare routinariamente i test di funzionalita' epatica. Un monitoraggio piu' frequente puo' essere consigliabile in quei pazienti con malattie epatiche preesistenti o che ricevono terapie potenzialmente epatotossiche. Il paziente deve essere istruito ad interrompere l'azatioprina immediatamente se compare ittero. Esistono individui con deficienza ereditaria dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) che possono essere particolarmente sensibili all'effetto mielosoppressivo dell'azatioprina e inclini a sviluppare una rapida depressione midollare a seguito del trattamento iniziale con l'azatioprina. Questo problema puo' essere esacerbato dalla somministrazionecontemporanea con farmaci che inibiscono il TPMT, quali l'olsalazina,la mesalazina o la sulfasalazina. In individui trattati con 6-mercaptopurina in combinazione con altri agenti citotossici, e' stata anche riportata una possibile associazione tra una diminuita attivita' del TPMT e leucemie e mielodisplasie secondarie. Alcuni laboratori effettuano test per la deficienza di TPMT, sebbene tali test non abbiano dimostrato di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicita' grave. Pertanto l'attento monitoraggio della conta ematica e' sempre necessario. Puo' essere necessario ridurre il dosaggio dell'azatioprina quando questo farmaco e' associato ad altri farmaci per i quali la tossicita'primaria o secondaria sia la mielosoppressione. Pazienti con danno renale e/o epatico: si consiglia cautela. In questi pazienti si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio e monitorare attentamente la risposta ematologica. Sindrome di Lesh-Nyhan: esperienze limitate suggeriscono che l'zatioprina non dia benefici ai pazienti con sindrome di Lesh-Nyhan. Pertanto, considerate le anomalie del metabolismo in tali pazienti, non e' prudente raccomandare la somministrazione di azatioprina in questi pazienti. Mutagenicita': sono state osservate anomalie cromosomiche in pazienti maschi e femmine trattati con azatioprina. E' difficile stabilire il ruolo dell'azatioprina nello sviluppodi tali anomalie. Sono state osservate anomalie cromosomiche, che scompaiono col tempo, nei linfociti della prole di pazienti trattati con azatioprina. Tranne che in casi estremamente rari, nessuna evidente anomalia fisica e' stata osservata nella prole di pazienti trattati con azatioprina. Azatioprina e luce ultravioletta a onde lunghe hanno mostrato un effetto clastogeno sinergico nei pazienti trattati con azatioprina per alcuni disturbi. Effetti sulla fertilita': il miglioramento della insufficienza renale cronica dovuto al trapianto renale, con somministrazione di azatioprina, e' stato accompagnato dall'incremento della fertilita' nei pazienti trapiantati sia maschi che femmine. Cancerogenesi: i pazienti in terapia immunosoppressiva presentano un rischio maggiore di sviluppare linfomi non-Hodgkin e altri tumori maligni, in particolare tumori cutanei (melanoma e non-melanoma), sarcoma (Kaposi e non-Kaposi) e cancro del collo dell'utero in situ. Il rischio sembraessere correlato alla intensita' ed alla durata della immunosoppressione, piuttosto che all'uso di uno specifico agente. E' stato riportatoche la riduzione o l'interruzione della immunosoppressione puo' essere associata alla parziale o completa regressione dei linfomi non-Hodgkin e sarcoma di Kaposi. I pazienti in trattamento con piu' agenti immunosoppressivi possono essere a rischio di una sovra-immunosoppressione, pertanto tale terapia deve essere mantenuta al piu' basso livello efficace. Poiche' in tali pazienti e' usuale l'incremento del rischio ditumori cutanei, si deve limitare l'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta, e i pazienti devono indossare un abbigliamento protettivo e utilizzare creme solari ad elevato fattore di protezione. Infezione da Virus della Varicella Zoster: l'infezione da virus della varicella zoster puo' divenire grave durante la somministrazione di immunosoppressivi. Porre attenzione in particolare con riferimento a quanto segue: prima di iniziare la somministrazione di immunosoppressivi,verificare se il paziente ha una anamnesi positiva per infezione da VZV. Un test sierologico puo' essere utile per determinare precedenti esposizioni. I pazienti che non hanno precedenti di esposizione devono evitare il contatto con individui che hanno la varicella o l'herpes zoster. Se il paziente e' esposto al VZV, deve essere posta particolare attenzione per evitare che i pazienti sviluppino varicella o herpes zoster, e puo' essere presa in considerazione una immunizzazione passivacon immunoglobuline della varicella-zoster (VZIG). Se il paziente e' infettato con VZV, devono essere prese appropriate misure, che possonoincludere terapia antivirale e terapie di supporto. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP): LMP e' stata segnalata in pazienti che hanno ricevuto azatioprina assieme ad altri agenti immunosoppressivi. La terapia immunosoppressiva deve essere interrotta ai primi segni osintomi indicativi di LMP ed effettuare una attenta valutazione per definire una diagnosi. Contiene lattosio.

INTERAZIONI

Vaccini: l'attivita' immunosoppressiva dell'azatioprina potrebbe dar luogo ad una risposta atipica e potenzialmente negativa ai vaccini vivi e pertanto la somministrazione di vaccini vivi a pazienti che ricevono azatioprina non e' raccomandata. E' probabile una riduzione della risposta ai vaccini inattivati e una tale risposta e' stata osservata al vaccino dell'epatite B in pazienti trattati con l'associazione azatioprina e corticosteroidi. Un limitato studio clinico ha mostrato che dosi terapeutiche standard di azatioprina non influenzano in modo negativo la risposta al vaccino pneumococcico polivalente, come valutato sulla base alla concentrazione media anticorpale specifica anti-capsulare. Effetti di farmaci concomitanti sull'azatioprina. Ribavirina: la ribavirina inibisce l'enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), causando una piu' bassa produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. E' stata segnalata mielosoppressione grave a seguito della somministrazione concomitante di azatioprina e ribavirina; pertanto la somministrazione concomitante non e' consigliata. Agenti citostatici/mielosoppressivi: la somministrazione concomitante di farmaci citostatici, o farmaci che possono avere effetto mielosoppressivo, come la penicillamina, deve essere, ove possibile, evitata. Esistono segnalazioni contrastanti di interazioni cliniche, che comportano anomalie ematologiche gravi, tra azatioprina e co-trimossazolo. Sono stati riportati casi che suggeriscono che la comparsa di anomalie ematologiche puo' essere dovuta alla concomitante somministrazione di azatioprina e ACE inibitori. Vi sono indicazioni che cimetidina e indometacina possono avere effettomielosoppressivo, che puo' essere incrementato dalla somministrazioneconcomitante di azatioprina. Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo: l'attivita' della xantino-ossidasi e' inibita dall'allopurinolo, dall'oxipurinolo e dal tiopurinolo con la conseguenza di una ridotta conversione dell'acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6- tiourico biologicamente inattivo. Quando l'allopurinolo, l'oxipurinolo e/o il tiopurinolo sono somministrati in associazione con la 6-mercaptopurina o con l'azatioprina, la dose di questi ultimi deve essere ridotta al 25% della dose originale. Aminosalicilati: vi sono evidenze in vitroe in vivo che derivati aminosalicilici (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l'enzima TPMT. Pertanto puo' essere necessario considerare dosi piu' basse di azatioprina quando viene somministrata in concomitanza con derivati aminosalicilici. Metotressato:il metotressato (20 mg/m^2 per via orale) aumenta la AUC della 6- mercaptopurina di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m^2 per via endovenosa) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 69 e 93% rispettivamente. Pertanto, quando l'azatioprina e' somministrata in concomitanza ad alte dosi di metotrexato, la dose deve essere aggiustata per mantenere una idonea conta leucocitaria. Effetti di azatioprina su altri farmaci. Anticoagulanti: e' stata riportata inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin e dell'acenocumarolo, quando somministrati in concomitanza con azatioprina; pertanto possono essere necessariedosi piu' alte dell'anticoagulante. Si raccomanda di monitorare attentamente i test di coagulazione quando gli anticoagulanti sono somministrati in concomitanza ad azatioprina. Bloccanti neuromuscolari: azatioprina puo' potenziare il blocco neuromuscolare prodotto dagli agenti depolarizzanti come la succinilcolina e puo' ridurre il blocco prodottoda agenti non depolarizzanti quali tubocurarina. Vi e' una notevole variazione nella potenza di questa interazione.

EFFETTI INDESIDERATI

Frequenze reazioni avverse: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: infezioni virali, fungine e batteriche in pazienti trapiantati che ricevono azatioprina in associazione con altri immunosoppressori; non comune: infezioni virali, fungine e batteriche in altre popolazioni dipazienti. I pazienti in trattamento con azatioprina, da sola o in associazione con altri farmaci immunosoppressori, in particolare corticosteroidi, hanno mostrato una aumentata suscettibilita' ad infezioni virali, fungine e batteriche, incluse infezioni gravi o atipiche con varicella herpes zoster e altri agenti infettivi. Molto raro: sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva ( LMP) associati al virus JC a seguito dell'uso di azatioprina in associazione ad altri immunosoppressori. Tumori benigni e maligni (cisti e polipi compresi). Raro: neoplasie inclusi linfomi non-Hodgkin, cancro della pelle (melanoma e non-melanoma), sarcoma (Kaposi e non-Kaposi) e cancro del collo dell'utero in situ, leucemia mieloide acuta e mielodisplasia.Il rischio di sviluppare linfomi non-Hodgkin e altri tumori maligni, in particolare tumori cutanei, sarcomi e cancro del collo dell'utero in situ, e' aumentato nei pazienti in trattamento con farmaci immunosoppressori, particolarmente nei pazienti trapiantati che ricevono un trattamento aggressivo, e tale terapia deve essere mantenuta ai piu' bassi livelli efficaci. L'aumentato rischio di sviluppare linfomi non-Hodgkin nei pazienti con artrite reumatoide immunosoppressi in confronto con la popolazione generale sembra essere correlato almeno in parte alla malattia stessa. Vi sono state rare segnalazioni di leucemia mieloide acuta e mielodisplasia (alcune in associazione con anomalie cromosomiche). Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: depressione della funzione del midollo osseo, leucopenia; comune: trombocitopenia; non comune: anemia; raro: agranulocitosi, pancitopenia, anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia della serie eritroide. L'azatioprina puo' essere associata a depressione midollare, generalmente reversibile, dose-correlata, piu' frequentemente in forma di leucopenia,ma anche a volte di anemia e trombocitopenia, e raramente di agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. Questo avviene in particolarenei pazienti predisposti alla mielotossicita', quali i pazienti con deficienza di TPMT e con insufficienza renale o epatica, pazienti in trattamento con allopurinolo che non riducono la dose di azatioprina. Laterapia con azatioprina e' stata associata ad un aumento, reversibilee dose-correlato, del volume corpuscolare medio e della concentrazione emoglobinica dei globuli rossi. Sono state osservate alterazioni megaloblastiche a carico del midollo osseo, ma sono rare l'anemia megaloblastica grave o l'ipoplasia della serie eritroide. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: reazioni di ipersensibilita'; molto raro: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Sono state descritte occasionalmente varie sindromi cliniche, che sembrano esserereazioni idiosincratiche di ipersensibilita'. Le manifestazioni cliniche comprendono malessere generale, capogiri, nausea, vomito, diarrea,febbre, brividi, esantema, eruzione cuatnea, vasculite, mialgie, artralgie, ipotensione, alterazioni della funzionalita' renale, alterazioni della funzionalita' epatica e colestasi. In molti casi la ripresa del trattamento con azatioprina ha confermato l'associazione con il farmaco. La sospensione immediata del trattamento con azatioprina e l'istituzione di un appropriato supporto circolatorio hanno portato alla risoluzione nella maggioranza dei casi. Altre gravi patologie concomitanti hanno contribuito a casi di decesso molto rari. A seguito di reazioni di ipersensibilita' ad azatioprina, si deve attentamente considerare, sulla base della valutazione del singolo individuo, la necessita' dicontinuare la somministrazione di azatioprina. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto raro: polmoniti reversibili. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea. Una bassa percentuale di pazienti riferisce nausea dopo l'inizio della terapia con azatioprina. Questa sembra diminuire se le compresse sono assunte dopo i pasti. Non comune: pancreatiti; molto raro: colite, diverticolite e perforazione dell'intestino descritte in pazienti sottoposti a trapianti, diarrea gravenella popolazione con malattie infiammatorie dell'intestino. Complicanze gravi, quali colite, diverticolite e perforazione intestinale, sono state descritte in pazienti trapiantati in trattamento immunosoppressivo. Tuttavia l'eziologia non e' chiaramente stabilita e potrebbero essere implicati gli alti dosaggi dei cortisonici. In pazienti trattaticon azatioprina per malattie infiammatorie dell'intestino e' comparsadiarrea grave, recidivante alla ripresa del trattamento. Si deve tener conto, nel trattare questi pazienti, della possibilita' che la esacerbazione dei sintomi possa essere farmaco-correlata. E' stata osservata pancreatite in una bassa percentuale di pazienti in terapia con azatioprina, in particolare in quelli sottoposti a trapianto renale o nei soggetti affetti da malattie infiammatorie intestinali. E' difficile correlare l'evenienza della pancreatite con la somministrazione di un solo farmaco, sebbene la ripresa del trattamento con azatioprina abbia confermato l'osservazione. Patologie epatobiliari. Non comune: colestasi e riduzione della funzionalita' epatica; raro: danno epatico pericoloso per la vita Sono state osservate occasionalmente in associazione al trattamento con azatioprina colestasi e deterioramento della funzionalita' epatica, generalmente reversibili con la sospensione della terapia. Tali eventi possono essere associati ai sintomi di reazione di ipersensibilita'. In pazienti sottoposti a trapianto sono stati decritti casi rari, ma pericolosi per la vita, di danno epatico associato principalmente a somministrazione cronica di azatioprina. I referti istologici comprendono dilatazione sinusoidale, peliosi epatica, malattia veno-occlusiva e iperplasia nodulare rigenerativa. In alcuni casi la sospensione dell'azatioprina ha comportato un miglioramento, temporaneo o permanente, del dato istologico e dei sintomi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: alopecia. E' stata descritta perdita di capelli in un certo numero di pazienti in trattamento con azatioprina in associazione ad altri agenti immunosoppressivi. In molti casi tale condizione si e' risolta spontaneamente nonostante la continuazionedella terapia. La relazione tra alopecia e trattamento con azatioprina e' incerta. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite ilsistema nazionale di segnalazione.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

E' stato osservato il verificarsi di una notevole trasmissione transplacentare e transamniotica di azatioprina e dei suoi metaboliti dalla madre al feto. Non somministrare a pazienti che sono in gravidanza o stanno pianificando una gravidanza a breve senza una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. L'evidenza della teratogenicita' dell'azatioprina nell'uomo e' dubbia. Si devono consigliare adeguati metodi contraccettivi quando ad uno dei partner viene somministrato il farmaco. In seguito all'esposizione della madre ad azatioprina, soprattutto in associazione a corticosteroidi, sono stati segnalati casi di nascite premature e di neonati sottopeso alla nascita. Si sono anche verificati casi di aborto spontaneo in seguito ad esposizione materna o paterna all'azatioprina. Sono state segnalate leucopenia e/o trombocitopenia in una percentuale di neonati, alle cui madri era stata somministrata azatioprina nel corso della gravidanza. 6-mercaptopurina e' statarilevata nel colostro e nel latte delle donne trattate con l'azatioprina. Si raccomanda alle donne che ricevono azatioprina di non allattare al seno.