BEROMUN INFUS 4FL+4F SOLV Produttore: BELPHARMA S.A.

DENOMINAZIONE

BEROMUN 1 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

PRINCIPI ATTIVI

Ogni flaconcino contiene 1 mg di tasonermina*, corrispondente a 3,0-6,0 x 10^7 UI (Unita' Internazionali). *fattore di necrosi tumorale alfa-1a (TNF alfa -1a) prodotto mediante tecnologia DNA ricombinante in E. coli . Eccipiente(i) con effetti noti : Ogni flaconcino contiene 20,12 mg (0,87 mmoli) di sodio. Dopo la ricostituzione in soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio, la quantita' e' di 37,82 mg (1,64 mmoli) di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Sodio diidrogeno fosfato diidrato Disodio fosfato dodecaidrato Albumina di siero umano.

INDICAZIONI

Beromun e' indicato nei pazienti adulti come terapia adiuvante alla terapia chirurgica finalizzata alla rimozione del tumore, al fine di prevenire o ritardare l'amputazione dell'arto, o come terapia palliativain presenza di sarcomi inoperabili dei tessuti molli degli arti, somministrata in associazione al melfalan per perfusione locoregionale ipertermica moderata dell'arto (ILP).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Le controindicazioni all'impiego di Beromun per ILP, suddivise per componenti della procedura, sono: Controindicazioni a Beromun : Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravi malattie cardiovascolari come scompenso cardiaco congestizio (New York Heart Association, Classe II, III o IV), angina pectoris grave, aritmie cardiache, infarto miocardico nei 3 mesi precedenti il trattamento, trombosi venosa, arteriopatie perifericheocclusive, embolia polmonare recente. Forme gravi di patologia polmonare. Storia recente di ulcera peptica o ulcera peptica in fase attiva.Forme gravi di ascite. Alterazioni ematologiche clinicamente significative, es. leucociti <2,5 x 10^9 /L, emoglobina <9 g/dL, piastrine <60x 10^9 /L, diatesi emorragica o sanguinamenti. Alterazioni della funzionalita' renale clinicamente significative, es. sindrome nefrosica, creatinina sierica > 150 mcmoli/L o clearance della creatinina < 50 mL/minuto. Alterazioni della funzionalita' epatica clinicamente significative, es. livelli di aspartato aminotransferasi, di alanina aminotransferasi o di fosfatasi alcalina superiori di 2 volte al limite superiore di normalita'; o livelli di bilirubina superiori di 1,25 volte al limite superiore di normalita'. Ipercalcemia >12 mg/dL (2,99 mmoli/L). Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di farmaci vasopressori. Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di anticoagulanti. Trattamento contemporaneo con sostanze cardiotossiche (es. antracicline). Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Controindicazioni a melfalan : Prendere come riferimento il Riassunto delle Caratteristichedel Prodotto di melfalan. Controindicazioni alla procedura ILP : Gravi forme di ascite. Grave forma di linfoedema dell'arto. Pazienti per iquali sia controindicato l'uso di agenti vasopressori. Pazienti per iquali sia controindicato l'uso di anticoagulanti. Pazienti per i quali sia controindicato il monitoraggio con tracciante radioattivo. Pazienti per i quali sia controindicata l'ipertermia dell'arto. Pazienti incui si sospetti che l'irrorazione di distretti distali dell'arto rispetto al tumore sia altamente dipendente dai vasi sanguigni che irrorano il tumore. Questa possibilita' puo' essere verificata con un arteriogramma. Gravidanza e allattamento.

POSOLOGIA

Questo trattamento deve essere eseguito in centri specialistici, ad opera di gruppi di chirurghi specializzati nel trattamento dei sarcomi degli arti e nella procedura di perfusione locoregionale dell'arto, con un'unita' di terapia intensiva sempre a disposizione e dotati di attrezzature idonee a monitorare in modo continuo l'immissione del medicinale a livello sistemico. Arto superiore: dose totale 3 mg per ILP. Arto inferiore: dose totale 4 mg per ILP. Melfalan: la dose di melfalan deve essere calcolata in accordo al metodo litro-volume di Wieberdink,fino ad una dose massima di 150 mg. 13 mg/L per volume perfuso nell'arto superiore 10 mg/L per volume perfuso nell'arto inferiore. La sicurezza e l'efficacia nei bambini di eta' inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale: si raccomanda l'uso dei guanti durante la preparazione e la somministrazione. Se la polvere secca o la soluzione ricostituita dovessero venire a contatto con la pelle o le mucose, esse devono essere lavate a fondo con acqua. Deve essere somministrato per ILP ipertermica moderata. Il circuito di perfusione (pompa a cilindro, ossigenatore conserbatoio, scambiatore termico, tubi di collegamento) deve essere preparato prima dell'intervento chirurgico e caricato con da 700 a 800 mLdi perfusato, con ematocrito da 0,25 a 0,30. Occorre scegliere un adeguato livello di perfusione per avvolgere completamente il tessuto affetto (le possibili vie sono le seguenti: iliaca esterna, femorale comune, poplitea-femorale, poplitea, ascellare e brachiale) e introdurre icateteri. La dispersione di calore a livello dell'arto deve essere prevenuta applicando coperte termiche e si deve monitorare continuamentela temperatura dell'arto con sonde termistore inserite nel tessuto sottocutaneo e nel muscolo. Mano e piede, se non interessati, devono essere protetti da bendaggi Esmarch (espulsione). Deve essere applicato un tourniquet all'arto prossimale. Dopo la connessione dell'arto al circuito di perfusione locoregionale, si deve regolare la velocita' di flusso a 35-40 mL/L di volume dell'arto / minuto e controllare la perdita di liquidi dall'arto alla circolazione sistemica utilizzando la tecnica tracciante radioattiva. Possono essere necessari aggiustamenti della velocita' del flusso e un tourniquet per garantire che la perdita di liquidi dal circuito di perfusione alla circolazione sistemica sia stabile (il livello sistemico di radioattivita' ha raggiunto il plateau) e non sia superiore al 10%. Deve essere somministrato solo se la perdita e' inferiore al 10%. Una volta che la temperatura nel tessuto distale sottocutaneo dell'arto ha raggiunto un valore >38 gradi C (ma nondeve superare i 39 gradi C) e il pH del perfusato e' compreso tra 7,2e 7,35, deve essere somministrato come bolo nella linea arteriosa delcircuito. Dopo 30 minuti di perfusione del solo medicinale, si deve aggiungere melfalan come bolo nel serbatoio del circuito, o aggiungerlolentamente nella linea arteriosa del circuito. La temperatura deve quindi essere aumentata a >39 gradi C (ma non deve superare i 40 gradi C) in due diversi punti di misura nell'area tumorale. La durata della perfusione per la somministrazione di melfalan deve essere di 60 minuti. In questo modo, la durata totale della perfusione sara' di 90 minuti. Al termine della perfusione, il perfusato deve essere raccolto nel serbatoio mentre il fluido di lavaggio e' aggiunto contemporaneamente al circuito e deve circolare alla stessa velocita' di flusso di 35-40 mL/L di volume dell'arto/minuto. Il lavaggio deve continuare fino a quando il colore del perfusato e' rosa chiaro, trasparente. Ogni qualvolta possibile si deve procedere alla rimozione chirurgica del tumore residuo. Se necessario, puo' essere effettuata una seconda perfusione locoregionale dell'arto 6-8 settimane dopo il primo trattamento.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C).

AVVERTENZE

La ILP deve essere effettuata in centri specialistici. Non somministrare per via sistemica. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di melfalan prima di iniziare la procedura di perfusione locoregionale. Indurre l'anestesia generale e conseguentemente instaurare una ventilazione meccanica in accordo ai metodi standard. Mantenere un livello costante di anestesia in modo da prevenire grandi fluttuazioni nella pressione sanguigna sistemica, che possono influenzare la perdita tra la circolazione sistemica e il circuito di perfusione. Durante la procedura ILP, monitorare la pressione venosa e arteriosacentrale. Inoltre, e' opportuno monitorare costantemente nelle prime 24-48 ore, ed anche piu' a lungo se necessario, la pressione sanguigna, la diuresi giornaliera e la funzionalita' cardiaca attraverso l'elettrocardiogramma. Per il monitoraggio della pressione arteriosa polmonare e per la pressione occludente, durante la procedura ILP e nel periodo post-operatorio, puo' essere usato un catetere di Swan-Ganz. Per laprevenzione ed il trattamento di febbre, brividi ed altri sintomi di tipo influenzale associati alla somministrazione del farmaco, si puo' utilizzare del paracetamolo o un altro farmaco analgesico/antipiretico, da somministrare prima della procedura di perfusione locoregionale dell'arto. Per la profilassi dello shock, i pazienti devono sempre ricevere una adeguata idratazione immediatamente prima, durante e dopo la procedura di perfusione. In tal modo sono assicurate condizioni emodinamiche ottimali ed una elevata diuresi giornaliera per permettere una eliminazione rapida da qualsiasi residuo di tasonermina. Ulteriori liquidi di rianimazione devono essere disponibili per determinare un'espansione di volume in caso di grave caduta della pressione sanguigna. Fluidi a base di colloidi e etilidrossiamido sono preferibili, poiche' e' meno probabile che possano infiltrarsi nel sistema vascolare. Inoltre, se ritenuto clinicamente necessario, sia durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto sia nel periodo post-operatorio, si puo' somministrare un agente vasopressore, ad esempio dopamina. Nel caso in cui si verifichi uno shock grave prima che sia terminato il trattamento, si deve interrompere la perfusione locoregionale dell'arto e si deve ricorrere ad una appropriata terapia. Per ridurre al minimo il rischio di un passaggio del perfusato nella circolazione sistemica, lavelocita' del flusso di perfusione non deve superare i 40 mL/L di volume dell'arto/minuto. Il potenziale passaggio deve essere misurato conalbumina o eritrociti marcati iniettati nel circuito di perfusione, con appropriate misure per il monitoraggio continuo del passaggio del marcato nella circolazione sistemica. Possono essere necessari aggiustamenti della velocita' di flusso e un tourniquet per assicurare che la perdita di liquidi dal circuito di perfusione alla circolazione sistemica sia stabile e non sia superiore al 10%. La perfusione deve essere interrotta se la perdita cumulativa del circolo e' superiore al 10%. In questo caso, deve essere eseguita una procedura standard di lavaggio, usando almeno 2 litri di dextran 70 infusione endovenosa o di un fluido simile. Dopo la procedura ILP, eseguire una procedura standard di lavaggio, usando dextran 70 infusione endovenosa o un fluido simile. Dopo una perfusione dell'arto inferiore, usare 3-6 litri e dopo una perfusione dell'arto superiore 1-2 litri. In casi di perfusione poplitea o brachiale, puo' essere necessario non piu' di un litro. Il lavaggio deve continuare fino ad ottenere un flusso venoso pulito. Controllare che i periodi di mancanza di ossigenazione all'arto siano i piu' brevipossibili (20 minuti al massimo). Quando possibile si deve procedere alla rimozione chirurgica del tumore residuo. Se necessario, puo' essere effettuata una seconda perfusione locoregionale dell'arto 6-8 settimane dopo il primo trattamento. Se e' necessaria una seconda proceduraILP, il medico deve tenere in considerazione il tasso di leakage della precedente procedura di perfusione. La dose massima tollerata di tasonermina per ILP e' 4 mg, che e' 10 volte la dose massima sistemica tollerata. Quindi, ogni volta che c'e' una perdita sistemica significativa di tasonermina, ci si deve attendere degli eventi indesiderati gravi. Dosi fino a 6 mg di altre preparazioni di TNF alfa sono state somministrate con procedura di perfusione, ma questa dose e' risultata inaccettabile in termini di tossicita' locoregionale. Le associazioni con sostanze cardiotossiche (es. antracicline) devono essere evitate perche' e' possibile che la tasonermina possa aumentarne la cardiotossicita', come osservato in uno studio preclinico tossicologico di 13 settimane. Non e' raccomandata la somministrazione di agenti che possano indurre una significativa ipotensione. Durante la procedura ILP e nell'immediato periodo postoperatorio sono comunemente usate diverse misure terapeutiche. Queste includono agenti anestetici standard, analgesici, antipiretici, fluidi per somministrazione endovenosa, anticoagulanti e vasopressori. Non c'e' evidenza che alcuno di questi medicinali antagonizzi gli effetti farmacodinamici della tasonermina. Sebbene sino ad oggi non siano state osservate interazioni significative, si raccomandacomunque la massima cautela. Se appaiono segni di tossicita' sistemica, per esempio febbre, aritmie cardiache, shock/ipotensione, sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS), si devono utilizzare misure di supporto generali e si deve trasferire immediatamente il paziente in un'unita' di terapia intensiva per il controllo. Si consigliano espansori di volume e vasopressori. Nel caso si sviluppi sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS) puo' essere richiesto il supporto di respirazione artificiale. Si devono controllare attentamente la funzione epatica e renale. Si potrebbero verificare alterazioni ematologiche, in particolare leucopenia, trombocitopenia e disfunzioni dellacoagulazione. Casi di sindrome compartimentale caratterizzata da dolore, edema e sintomi neurologici, come pure danno muscolare che colpisce l'arto perfuso sono stati osservati come evento isolato. Pertanto i pazienti devono essere monitorati durante i primi tre giorni dopo ILP.Nel caso sia diagnosticata la sindrome compartimentale si devono considerare i seguenti trattamenti: fasciotomia di tutti i componenti muscolari dell'arto coinvolto; diuresi forzata e alcalinizzazione dell'urina, nel caso si verifichi un danno muscolare con aumentati livelli di mioglobina nel plasma e nell'urina. Il medicinale ricostituito contiene fino a 151,27 mg (6,58 mmoli) di sodio per dose raccomandata. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Il contenitore di questo medicinale e' costituito di gomma latex. Puo' causare gravi reazioni allergiche.

INTERAZIONI

Non sono stati effettuati studi d'interazione. E' stato somministratocon interferone gamma nella procedura di perfusione locoregionale dell'arto, ma non e' stato dimostrato valore aggiunto. L'aggiunta di interferone gamma al perfusato di tasonermina sembra non essere associata ad un significativo aumento nella produzione endogena di tasonermina odi altre citochine infiammatorie, come dimostrato in pazienti con trauma grave. Comunque dati clinici indicano che l'incidenza degli eventiavversi aumenta globalmente se i pazienti sono esposti contemporaneamente a tasonermina e interferone gamma. Le associazioni con sostanze cardiotossiche (es. antracicline) devono essere evitate perche' e' possibile che la tasonermina possa aumentarne la cardiotossicita', come osservato in uno studio preclinico tossicologico di 13 settimane. Durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto e nell'immediato periodo postoperatorio sono comunemente usate diverse misure terapeutiche. Queste includono farmaci anestetici standard, analgesici, antipiretici, fluidi per somministrazione endovenosa, agenti anticoagulanti evasopressori. Nessuno di questi farmaci antagonizza gli effetti farmacodinamici della tasonermina. Sebbene sino ad oggi non siano state osservate interazioni significative, si raccomanda comunque la massima cautela. Non e' raccomandata la somministrazione di farmaci che possano indurre una significativa ipotensione. Si rimanda alla consultazione del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di melfalan per conoscere le interazioni di melfalan con altri farmaci.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati possono essere collegati a Beromun, a melfalan o alla procedura ILP e alle misure ad essa associate od ad una combinazione di questi fattori. Le reazioni avverse piu' frequenti riportate negli studi clinici sono state febbre, nausea, vomito, stanchezza, aritmia, brividi, dolore, infezionedella ferita e reazione cutanea. Le reazioni avverse sono state sia locali, a livello dell'arto trattato con ILP, che sistemiche. Le reazioni avverse sistemiche comprendevano reazioni costituzionali moderate ed effetti tossici su differenti organi. Tabella delle reazioni avverseLe reazioni avverse sono state classificate per frequenza utilizzandola seguente convenzione: Molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000). Infezioni ed infestazioni Comune: Infezione, infezione della ferita Non comune: Sepsi Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Leucocitopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Comune: Reazioni di ipersensibilita' Patologie del sistema nervoso Comune: Lesioni neurologiche, neurotossicita' periferica, stato alterato di coscienza, cefalea Patologie cardiache Molto comune: Aritmia Comune: Insufficienza cardiaca Patologie vascolari Comune: Trombosi venosa, trombosi arteriosa, shock, ipotensione Non comune: Arteriopatia occlusiva periferica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Sindrome da distress respiratorio nell'adulto Non comune: Edema polmonare Patologie gastrointestinali Molto comune: Nausea, vomito Comune: Diarrea, stipsiNon comune: Dolore addominale del tratto superiore, gastrite erosiva Patologie epatobiliari Molto comune: Epatotossicita' Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: Reazioni cutanee Comune: Necrosi cutanea, edema periferico Non comune: Onicomadesi (perdita delle unghie) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: Sindrome compartimentale, mialgia Patologie renali e urinarie Comune: Proteinuria Non comune: Insufficienza renale acuta Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Febbre, brividi, dolore, stanchezza Comune: Sudorazione notturna Esami diagnostici Non comune: Aumento della creatinina ematicaProcedure mediche e chirurgiche Comune: Necrosi delle estremita' abbastanza grave da comportare l'amputazione Descrizione di reazioni avverse selezionate La necrosi delle estremita' e la sindrome compartimentale possono essere abbastanza gravi da comportare l'amputazione. L'insorgenza tardiva dell'arteriopatia occlusiva periferica (peripheral arterial occlusive disease, PAOD) degli arti inferiori e' stata riportata nei pazienti alcuni anni dopo la perfusione locoregionale dell'arto, prevalentemente in pazienti che si presentavano con fattori di rischio cardiovascolare consolidati o che erano stati sottoposti ad una radioterapia aggiuntiva dell'arto interessato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che siverificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell' allegato V .

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di tasonermina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza e sullo sviluppo embrionale e sullo sviluppo post-natale. Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Controindicato in gravidanza. Non e' noto se la tasonermina sia escreta nel latte materno. Non avendo dati sui potenziali rischi per il neonato, l'allattamento e' controindicato nei 7 giorni successivi altrattamento. Non sono disponibili dati sui possibili effetti di questo medicinale sulla fertilita' maschile e femminile.