CEFTRIAXONE BIES EV 1FL 2G Produttore: BIESSE PHARMA SRL

DENOMINAZIONE

CEFTRIAXONE TEVA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antibatterici per uso sistemico.

PRINCIPI ATTIVI

Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare da 250 mg/2 ml: un flacone di polvere contiene 298,2 mg di ceftriaxone bisodico 3,5 H2O, pari a 250 mg di ceftriaxone. Polvere e solvente persoluzione iniettabile per uso intramuscolare da 500 mg/2 ml: un flacone di polvere contiene 596,5 mg di ceftriaxone bisodico 3,5 H2O, pari a 500 mg di ceftriaxone. Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare da 1 g/3,5 ml: un flacone di polvere contiene 1,193 g di ceftriaxone bisodico 3,5 H2O, pari a 1 g di ceftriaxone. Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso da 1 g/10ml: un flacone di polvere contiene 1,193 g di ceftriaxone bisodico 3,5 H2O, pari a 1 g di ceftriaxone. Polvere per soluzione per infusione da 2 g: un flacone contiene 2,386 g di ceftriaxone bisodico 3,5 H2O, pari a 2 g di ceftriaxone.

ECCIPIENTI

Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: la fiala solvente contiene lidocaina cloridrato. Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso: la fiala solvente contieneacqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Di uso elettivo e specifico in infezioni batteriche gravi di accertata o presunta origine da Gram-negativi "difficili" o da flora mista conpresenza di Gram-negativi resistenti ai piu' comuni antibiotici. In particolare il prodotto trova indicazione, nelle suddette infezioni, inpazienti defedati e/o immunodepressi. Profilassi delle infezioni chirurgiche.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Il prodotto e' controindicato nei pazienti con ipersensibilita' nota agli antibiotici betalattamici. Ipersensibilita' alle cefalosporine o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Nei pazienti ipersensibili alla penicillina deve essere presa in considerazione la possibilita' di reazioni allergiche crociate. Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima infanzia il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessita' e sotto il diretto controllo del medico. I neonati iperbilirubinemici e i prematuri non devono essere trattati con ceftriaxone. Studi in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone puo' spostare la bilirubina dai suoi siti di legame all'albumina plasmatica ed e' possibile chein questi pazienti si sviluppi un'encefalopatia da bilirubina. Trattamento con calcio, a causa del rischio di formazione di precipitazione di sali di calcio-ceftriaxone nei nati a termine. Il ceftriaxone e' controindicato nei neonati prematuri fino ad una eta' corretta di 41 settimane (settimane di gestazione + settimane di vita). E' inoltre controindicato nei neonati a termine (fino a 28 giorni di eta') con ittero o presenza di ipoalbuminemia o acidosi (dato che queste sono condizioni nelle quali la bilirubina potrebbe essere alterata) o che dovessero richiedere (o si pensa che possano richiedere) un trattamento eendovenodo con calcio o con infusioni che contengono calcio a causa del rischio di precipitazione del ceftriaxone con il calcio. Quando si utilizzala lidocaina come solvente, se ne devono escludere le controindicazioni prima di somministrare l'iniezione intramuscolare di ceftriaxone.

POSOLOGIA

Non devono essere utilizzati diluenti contenenti calcio (ad es. soluzione di Ringer o di Hartmann) per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente i flaconcini ricostituiti per la somministrazione endovenosa, dato che puo' formarsi un precipitato. La precipitazione del ceftriaxone con il calcio puo' anche avvenire quando il ceftriaxone e' mescolato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Pertanto, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio non devono essere mescolate insieme o somministrate contemporaneamente. >>Schema posologico generale. Negli adulti e nei bambini oltre 12 anni la dose consigliata e' di 1g una volta al giorno (ogni 24 ore). Nei casi piu' gravi o in infezioni causate damicrorganismi moderatamente sensibili, la dose puo' raggiungere i 4 gsomministrati in un'unica soluzione. Nei neonati (fino a 2 settimane)la dose giornaliera e' di 20-50 mg/kg di peso corporeo in monosomministrazione; a causa della immaturita' dei loro sistemi enzimatici non bisognerebbe superare i 50 mg/Kg. Nei bambini (da 3 settimane a 12 anni) la dose giornaliera puo' variare tra 20 e 80 mg/Kg. Per dosi endovenose pari o superiori a 50 mg/Kg si consiglia di utilizzare una perfusione della durata di almeno 30 minuti. Per i bambini di peso superiore a 50 Kg andra' usato il dosaggio proprio degli adulti. Lo schema posologico degli adulti non richiede modificazioni nel caso di pazienti anziani. La durata della terapia e' in funzione del decorso dell'infezione. Come tutte le terapie a base di antibiotici, in generale la somministrazione va protratta per un minimo di 48-72 ore dopo lo sfebbramentoo dopo la dimostrazione di completa eradicazione batterica. >>Profilassi delle infezioni chirurgiche. Per la prevenzione delle infezioni post-operatorie verranno somministrati, in relazione a tipo e rischio dicontaminazione dell'intervento, 1 g per via intramuscolare o 1-2 g per via endovenosa in dose singola, un'ora prima dell'intervento. >>Posologia in particolari condizioni. In caso di insufficienza renale, in soggetti con clearance della creatinina maggiore di 10 ml/min,la posologia resta inalterata. In caso di clearance della creatinina uguale o minore di 10 ml/min si puo' somministrare fino ad un massimo di 2 g unavolta al giorno. In pazienti affetti da insufficienza epatica la posologia resta quella normale. In caso di insufficienza renale ed epaticaassociate, controllare le concentrazioni plasmatiche del ceftriaxone.Per i prematuri la dose massima e' di 50 mg/kg una volta al giorno. >>Modo di somministrazione. Da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell'uso sono responsabilita' dell'utilizzatore. La stabilita' chimica e fisica del medicinale dopo ricostituzione e' stata dimostrata per 24 ore tra +2 gradi C e +8 gradi C e per 6 ore per il prodotto conservato a temperatura inferiore a 25 gradi C. Possono variare nella colorazione da giallo pallido ad ambra in funzione della concentrazione e del periodo di conservazione; tale caratteristica non ha influenza sull'efficacia o sulla tollerabilita' del farmaco. Per praticare l'iniezione intramuscolare, sciogliere l'opportuna formulazione con l'apposito solvente (soluzione di lidocaina 1%) che e' di 2 ml per il dosaggio da 250 mg e 500 mg, e di 3,5 ml per il dosaggio da 1 g. Iniettare profondamente la soluzione estemporanea cosi' ottenuta nel gluteo, alternando i glutei nelle successive iniezioni. La soluzione di lidocaina non deve essere somministrata endovena. Per praticare l'iniezione endovenosa, sciogliere l'opportuna formulazione con l'apposito solvente(acqua per preparazioni iniettabili) che e' di 10 ml, e iniettare direttamente in vena nel tempo di 2-4 minuti. Per praticare la perfusioneendovenosa sciogliere l'opportuna formulazione in ragione di 2 g in 40 ml di liquido di perfusione privo di ioni di calcio (soluzione fisiologica, soluzione glucosata al 5% o al 10%, soluzione di levulosio al 5%, soluzione glucosata di destrano al 6%, soluzioni di NaCl 0,45% + glucosio 2,5%). La perfusione avra' una durata di almeno 30 minuti. Le soluzioni non dovrebbero essere mescolate in soluzioni contenenti altri farmaci antimicrobici o con soluzioni diluenti diverse da quelle indicate per possibile incompatibilita'.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Non puo' essere escluso shock anafilattico anche in presenza di un'accurata anamnesi del paziente. Ogni grammo contiene 3,6x mmol di sodio.E' stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravita' varia da una lieve diarrea a una colite fatale. Il trattamento altera la normale flora del colon provocando la crescita eccessiva di CDAD. CDAD produce tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. I ceppi di CDAD, produttori di ipertossina, provocano un aumento di morbilita' e mortalita', poiche' queste infezioni possonoessere refrattarie alla terapia antimicrobica e potrebbero richiedereuna colectomia. E' necessaria un'accurata anamnesi medica, poiche' sono stati riportati casi di CDAD oltre due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici. Se la CDAD e' sospetta o confermata, potrebbe essere necessario interrompere l'uso di antibiotici non direttamente in opposizione a CDAD. Istituire una gestione adeguata dei liquidi edegli elettroliti, l'integrazione di proteine, il trattamento antibiotico di CDAD e la valutazione chirurgica. Potrebbero verificarsi superinfezioni con microrganismi non-sensibili. Nelle ecografie della cistifellea sono state individuate ombre che sono state scambiate per calcoli biliari, in genere in seguito alla somministrazione di dosi superiori a quelle standard raccomandate. Queste ombre sono precipitati di calcio-ceftriaxone, che scompaiono al termine o con la sospensione. Raramente questi risultati sono associati a sintomi. Nei casi sintomatici si raccomanda una gestione conservativa non chirurgica e l'interruzione del trattamento deve essere a discrezione del medica. Viene eliminato per il 56% circa attraverso le urine e per il 44% attraverso la bilein forma microbiologicamente attiva. Nelle feci e' presente prevalentemente in forma inattiva. In caso di ridotta funzionalita' renale e' eliminato in quota piu' elevata per via biliare, con le feci. Poiche' anche in tale circostanza il tempo di emivita risulta solo leggermente aumentato, nella maggior parte dei casi non e' necessario ridurre la posologia , a condizione che la funzionalita' epatica sia normale. Soloin presenza di una gravissima insufficienza renale (clcr <= 10 ml/min) dimezzare la dose di mantenimento ogni 24 ore. Puo' parzialmente interferire con i siti di legame della bilirubina con l'albumina plasmatica. Le cefalosporine di terza generazione possono indurre resistenza microbica e tale evenienza e' maggiore verso organismi opportunisti, specialmente Enterobacteriaceae e Pseudomonas, in soggetti immunodepressi e probabilmente, associando tra loro piu' betalattamine. In caso di trattamenti prolungati effettuare regolari controlli della crasi ematica. In casi estremamente rari, a dosi elevate, l'ultrasuonografia della cistifellea ha evidenziato reperti interpretabili come ispessimento della bile. Tale condizione e' prontamente regredita all'interruzione o al termine della terapia. Si raccomanda un trattamento puramente conservativo. Sono state segnalate in corso di trattamento, positivita' dei test di Coombs (talora false). Prima di iniziare la terapia indagare per stabilire se il paziente ha manifestato in passato fenomeni di ipersensibilita' alle cefalosporine, penicilline ed altri farmaci. Somministrare con cautela in pazienti allergici alla penicillina poiche' sono descritti casi di ipersensibilita' crociata fra penicilline e cefalosporine. A causa dell'immaturita' delle funzioni organiche, i prematuri non dovrebbero essere trattati con dosi > 50 mg/Kg/die. L'impiego protratto puo' favorire lo sviluppo di batteri resistenti ed in caso di superinfezione occorre adottare le misure piu' appropriate. Reazioniacute di ipersensibilita' possono richiedere l'uso di adrenalina ed altre misure di emergenza. Non somministrare le preparazioni contenentilidocaina per via endovenosa o a pazienti allergici ad essa. In caso di segni d'infezione, isolare il microrganismo responsabile e adottareun'opportuna terapia basata sui test di sensibilita'. Analisi su campioni raccolti prima dell'inizio della terapia dovrebbero venire effettuate per determinare la sensibilita' a ceftriaxone del microrganismo responsabile. Si puo' comunque iniziare la terapia in attesa delle analisi modificando il trattamento secondo i risultati. La funzionalita' renale dovrebbe essere controllata attentamente. Sono state riportate coliti pseudomembranose con l'uso di cefalosporine o altri antibiotici a largo spettro. Sono stati descritti casi di reazioni fatali con precipitati di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni nei nati prematuri e neonei nati a termine di eta' inferiore a 1 mese. Almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone e calcio in tempi diversi e attraverso differenti linee di somministrazione endovenosa. I neonati hanno un rischio aumentato di precipitazione di calcio- ceftriaxone rispetto ad altri gruppi di eta'. Nei pazienti di qualsiasi eta' non miscelare o somministrare contemporaneamente con qualsiasi soluzione endovenosa contenente calcio, anche attraverso diverse linee di infusione o in differenti siti di infusione. Tuttavia, nei pazienti di eta' > 28 giorni, ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministratiuno dopo l'altro purche' vengano utilizzate linee di infusione in siti diversi oppure se, tra un'infusione e l'altra, le linee di infusionevengono sostituite o lavate a fondo con una soluzione fisiologica salina, per evitare precipitazioni. Nei pazienti che richiedono l'infusione continua con soluzioni per TPN contenenti calcio, gli operatori sanitari possono considerare l'uso di trattamenti antibatterici alternativi, che non comportano un simile rischio di precipitazione. Se l'uso di ceftriaxone e' considerato necessario nei pazienti che necessitano di alimentazione continua, le soluzioni per TPN e ceftriaxone possono essere somministrati contemporaneamente, purche' attraverso linee di infusione diverse e in siti differenti. In alternativa interrompere l'infusione di soluzione per TPN per il periodo di infusione di ceftriaxone, lavando le linee di infusione tra una somministrazione e l'altra. Nei pazienti trattati sono stati raramente osservati casi di pancreatite, forse dovuti a ostruzione biliare. La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare e fango biliare. Non puo' essere escluso il ruolo scatenante o concomitante della precipitazione biliare correlata al prodotto. Nei casi d'insufficienza renale ed epatica grave, ridurre la dose. Puo' rimuovere la bilirubina dall'albumina sierica. Non usare nei neonati (in particolare quelli prematuri) arischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina. Durante il trattamento prolungato eseguire a intervalli regolari la conta ematica completa. Se lidocaina e' usata come diluente, somministrare le soluzioni diceftriaxone solo per iniezione intramuscolare.

INTERAZIONI

La contemporanea somministrazione di alte dosi del prodotto con diuretici ad elevata attivita' (es. furosemide) a forti dosaggi non ha sinora evidenziato disturbi della funzionalita' renale. Non c'e' alcuna evidenza che il farmaco aumenti la tossicita' renale degli aminoglicosidi. L'ingestione di alcool successiva alla somministrazione del farmaconon da' effetti simili a quelli del disulfiram; il ceftriaxone, infatti, non contiene il gruppo N-metiltiotetrazolico ritenuto responsabilesia della possibile intolleranza all'alcool sia delle manifestazioni emorragiche verificatesi con altre cefalosporine. L'eliminazione non e' modificata dal probenecid. In uno studio in vitro con la combinazione di cloramfenicolo e ceftriaxone sono stati osservati effetti antagonisti. E' stato dimostrato in condizioni sperimentali sinergismo d'azione tra il medicinale e aminoglicosidi nei confronti di molti germi Gram-negativi. Il potenziamento di attivita' di tali associazioni, sebbene non sempre predicibile, dovra' essere tenuto in considerazione in tutte quelle infezioni gravi, resistenti ad altri trattamenti, dovute adorganismi quali Pseudomonas aeruginosa. A causa di incompatibilita' fisiche i due farmaci vanno somministrati separatamente alle dosi raccomandate. Non deve essere aggiunto a soluzioni che contengono calcio, quali le soluzioni Hartmann e Ringer. Non utilizzare diluenti contenenti calcio, come la soluzione Ringer o la soluzione Hartmann, per ricostituire le fiale o per diluire ulteriormente una fiala ricostituita persomministrazione endovenosa, poiche' puo' formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone puo' verificarsi anche quando il medicinale viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Il prodotto non deve essere somministrato contemporaneamente con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le infusioni continue contenenti calcio, come quelle usate per la nutrizione parenterale attraverso una linea a Y. Tuttavia,nei pazienti che non siano neonati, il medicinale e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrate in sequenza, una dopo l'altro, purche' tra un'infusione e l'altra le linee vengono lavate a fondocon un liquido compatibile. Studi in vitro effettuati con plasma di adulti e plasma di neonati proveniente dal cordone ombelicale hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di precipitazione di calcio-ceftriaxone. Sulla base dei rapporti presenti in letteratura, ceftriaxone e' incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e gli aminoglicosidi. In rari casi nei pazienti trattati il test diCoombs puo' produrre falsi positivi. Puo' causare falsi positivi nei test per la galattosemia. Parimenti, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono produrre risultati falsipositivi. Per questo motivo la determinazione dei livelli di glucosionelle urine durante la terapia deve essere effettuata in modo enzimatico. Ceftriaxone puo' compromettere l'efficacia dei contraccettivi ormonali orali. Durante il trattamento e nel mese successivo al trattamento e' pertanto consigliabile adottare misure contraccettive supplementari (non ormonali).

EFFETTI INDESIDERATI

Gli effetti indesiderati sono generalmente lievi e di breve durata. >>Effetti indesiderati sistemici. Disturbi gastrointestinali (circa il 2% dei casi): feci molli o diarrea, nausea, vomito, stomatite e glossite, raramente inspessimento della bile. Alterazioni ematologiche (circa 2%): eosinofilia, leucopenia, granulocitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia. Con frequenza non nota sono stati segnalati casi di agranulocitosi (<500/mm^3), la maggior parte dei quali dopo 10 giorni di trattamento e dopo dosi totali di 20 g o piu'. Reazioni cutanee (circa1%): esantema, dermatite allergica, prurito, orticaria ed edema. Con frequenza non nota sono stati segnalati casi di gravi reazioni avversecutanee (eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica). Altri effetti indesideati rari sono cefalea, vertigini e capogiri, precipitazione sintomatica di saledi calcio-ceftriaxone nella cistifellea, aumento degli enzimi epatici, glicosuria, ematuria, oliguria, aumento della creatinina sierica, micosi genitale, febbre, brividi e reazioni anafilattiche o anafilattoidi, per esempio broncospasmo. Ceftriaxone non deve essere miscelato o somministrato in concomitanza con soluzioni o prodotti contenenti calcio, anche attraverso le linee di infusione diverse. Raramente, sono state riportate reazioni avverse gravi, e in alcuni casi a esito fatale, nei nati prematuri e nei neonati a termine (eta' <28 giorni) che eranostati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. Nei polmoni e nei reni sono state osservate post mortem precipitazioni di sale di calcio-ceftriaxone. L'elevato rischio di precipitazione nei neonatie' dovuto al loro ridotto volume plasmatico e alla piu' lunga emivitadi ceftriaxone rispetto agli adulti. Puo' svilupparsi superinfezione causata da microrganismi non sensibili a ceftriaxone (candida, funghi o altri microrganismi resistenti). Un raro effetto indesiderato causato dall'infezione da Clostridium difficile in corso di trattamento con il medicinale e' la colite pseudomembranosa. Pertanto nei pazienti chepresentano diarrea in seguito all'uso di un agente antibatterico e' necessario considerare la possibilita' di sviluppo di questa patologia.Sono stati segnalati casi molto rari di precipitazione renale, in particolare nei bambini di eta' superiore a 3 anni e che erano stati trattati con elevate dosi giornaliere (per esempio >=80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori a 10 grammi e che presentavano elevati fattori dirischio (per esempio restrizioni di liquidi, relegazione a letto, ecc.). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti disidratati o immobilizzati. Questo evento puo' essere sintomatico o asintomatico, puo' provocare insufficienza renale e anuria ed e' reversibilecon l'interruzione del medicinale. E' stata osservata precipitazione di sali di calcio-ceftriaxone nella cistifellea, in prevalenza nei pazienti trattati con dosi superiori a quella standard raccomandata. Nei bambini gli studi prospettici hanno mostrato un'incidenza variabile diprecipitazione con la somministrazione per via endovenosa, che in alcuni studi e' risultata superiore al 30%. L'incidenza sembra essere inferiore con l'infusione lenta (20-30 minuti). Questo effetto e' in genere asintomatico ma, in rari casi le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In questi casi si raccomanda il trattamento sintomatico. Le precipitazioni sono generalmente reversibili dopo la sospensione di ceftriaxone. Sono state riportati casi isolati di pancreatite. Sono stati segnalati disturbi dellacoagulazione come effetti indesiderati molto rari. >>Effetti indesiderati locali. In rari casi dopo la somministrazione endovenosa si sono verificate reazioni flebitiche. Queste possono essere ridotte al minimo praticando un'iniezione lenta (2-4 minuti). L'iniezione intramuscolare senza soluzione di lidocaina e' dolorosa. In soggetti predisposti possono manifestarsi reazioni di ipersensibilita'. >>Influenza sui testdiagnostici. Nei pazienti trattati il test di Coombs puo' raramente produrre risultati falsi positivi. Come altri antibiotici, puo' produrre risultati falsi positivi nei test per la galattosemia. Parimenti, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono produrre risultati falsi positivi. Per questo motivo la determinazione dei livelli di glucosio nelle urine durante la terapia deve essere effettuata in modo enzimatico.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. La sua sicurezza durante la gravidanza umana non e' stata stabilita. Gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno mostrato alcuna prova di embriotossicita', fetotossicita' o teratogenicita', ne' effetti negativi sulla fertilita' maschile o femminile, sul parto o sullo sviluppo perinatale e postnatale. Nei primati non e' stata osservata embriotossicita' o teratogenicita'. Basse concentrazioni di ceftriaxone vengono escrete nel latte materno umano. Si deve pertanto procedere con cautela quando si somministra il medicinale a donne che allattano al seno. Nelle donne in stato di gravidanza, durante l'allattamento e nella primissima infanzia,il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessita' e sottoil diretto controllo del medico.