CLOZAPINA ACC 100CPR 25MG Produttore: ACCORD HEALTHCARE ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

CLOZAPINA ACCORD COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antipsicotici; diazepine, oxazepine, tiazepine e oxepine.

PRINCIPI ATTIVI

25 mg: ogni compressa contiene 25 mg di clozapina. 50 mg: ogni compressa contiene 50 mg di clozapina. 100 mg: ogni compressa contiene 100 mg di clozapina. 200 mg: Ogni compressa contiene 200 mg di clozapina. Eccipiente con effetto noto. Lattosio, 25 mg: ciascuna compressa contiene 46 mg di lattosio. 50 mg: ciascuna compressa contiene 91 mg di lattosio. 100 mg: ciascuna compressa contiene 182 mg di lattosio. 200 mg: ciascuna compressa contiene 365 mg di lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, amido di mais, povidone K30, silice colloidale anidra, magnesio stearato, talco.

INDICAZIONI

Schizofrenia resistente al trattamento: Clozapina Accord e' indicata per i pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano gravi e non trattabili reazioni avversedi tipo neurologico agli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l'uso di dosi appropriate di almeno due differenti antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Solo per le compresse da 25, 50 e 100 mg, psicosi in corso di malattia di Parkinson: Clozapina Accord e' indicata inoltre nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti che non possono sottoporsi a regolari esami ematologici. Storia di granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi dovuta a precedente chemioterapia). Storia di agranulocitosi indotta da clozapina. Il trattamento con clozapina non deve essere iniziato contemporaneamente a sostanze note per la capacita' potenziale di causare agranulocitosi; l'uso concomitante di antipsicotici a rilascio prolungato deve essere scoraggiato. Compromissione della funzionalita' del midollo osseo; epilessia non controllata; psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose; collasso circolatorio e/o depressione del SNC da qualsiasi causa; gravi disturbi renali o cardiaci (es. miocardite); malattia epatica in corso associata a nausea, anoressia o ittero; malattia epatica progressiva, insufficienza epatica; ileo paralitico.

POSOLOGIA

Posologia: il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace. Per dosi non ottenibili/praticabili con questo dosaggio, sono disponibili altri dosaggi di questo medicinale. Una cauta titolazione e un frazionamento della dose sono necessari per minimizzare i rischi di ipotensione, crisi convulsive e sedazione. L'inizio del trattamento con clozapina deve essere limitato a quei pazienti con conta leucocitaria (WBC) >= 3.500/mm^3 (3,5x10^9 /L) e conta dei neutrofili (ANC) >= 2.000/mm^3 (2,0x10^9 /L) entro i limiti normali standardizzati. L'aggiustamento della dose e' indicato nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono da un punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con clozapina, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Passaggio da una precedente terapia con antipsicotici a clozapina: in generale si raccomanda di non somministrare clozapina in associazione con altri antipsicotici. Qualora sia necessario iniziare la terapia con clozapina in un paziente gia' in trattamento con un antipsicotico orale, si raccomandadi sospendere prima quest'ultimo riducendone gradualmente il dosaggio. Si raccomandano i seguenti dosaggi. Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento, terapia iniziale: il primo giorno una dose da 12,5 mg una o due volte al giorno, il secondo giorno 25 mg una o due volte al giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera puo' essere aumentata gradualmente di 25-50 mg fino a raggiungere un livello di dose di 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera potra' essere ulteriormente incrementata di 50-100 mg ogni 3-4 giorni o preferibilmente a intervalli settimanali. Intervallo terapeutico: nella maggior parte dei pazienti, l'efficacia antipsicotica puo' essere ottenuta con la somministrazione di 200-450 mg/die in dosi frazionate. La dose totale giornaliera puo' essere suddivisa in modo non uniforme somministrando la maggior parte della dose prima di andare a dormire. Dose massima: per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti possono richiedere dosi maggiori; in tal caso sono ammessi cauti incrementi (non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di 900 mg/die. Tuttavia bisogna tenere in considerazione che la possibilita' di reazioni avverse (in particolare convulsioni) aumenta a dosi superiori a 450 mg/die. Dose di mantenimento: dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosi inferiori. Si raccomanda pertanto una cauta riduzione della dose. Il trattamento deve essere mantenuto per almeno 6mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si puo' fare ricorso a una singola somministrazione serale. Interruzione della terapia: nel caso di sospensione programmata della terapia con clozapina, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell'arco di 1-2 settimane. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente dovra' essere seguito con attenzione per il rischio che si verifichino reazioni da sospensione (vedere paragrafo 4.4). Ripresa della terapia: in caso di interruzione della terapia con clozapina per piu' di 2 giorni, il trattamento dovra' essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg una o due volte al giorno. Se questa dose e' ben tollerata, e' possibile titolare la dose fino al livello terapeutico in tempi piu' brevi rispetto al primo trattamento. Tuttavia, in quei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4), ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela. Solo per le compresse da 25, 50 e 100 mg. Disturbi psicotici nel corso della malattia di Parkinson, in caso di fallimento della terapia standard. Terapia iniziale: la dose iniziale non deve superare 12,5 mg/die, somministrati alla sera. La dose puo' essere poi successivamente aumentata con incrementi di 12,5 mg, con al massimo due incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non puo' essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento. E' preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose alla sera. Intervallo terapeutico: la dose media efficace generalmente compresa tra i 25 e 37,5 mg/die. Nel caso in cui la dose di 50 mg somministrata per almeno una settimana non fornisca una risposta terapeutica soddisfacente, il dosaggio puo' essere aumentato con cautela con incrementi settimanali di 12,5 mg. Dose massima: la dose di 50 mg/die deve essere superata solo in casi eccezionali, senza mai superare i 100 mg/die. L'aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, eccessiva sedazione o confusione. La pressione sanguigna deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento. Dose di mantenimento: dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici e' stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono e' possibile aumentare lasomministrazione dei farmaci anti Parkinson. Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, il dosaggio di clozapina puo' essere ancora aumentato con incrementi di 12,5 mg a settimana fino ad un massimo di 100 mg/die, somministrati in una o due dosi separate (vedi sopra). Interruzione della terapia: si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg alla volta nell'arco di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere immediatamente interrottoin caso di neutropenia o agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). In questo caso e' essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di ricomparsa improvvisa dei sintomi psicotici. Popolazioni speciali. Compromissione epatica: i pazienti con compromissione epatica devono assumere clozapina con cautela e l'assunzione deve essere accompagnata dal controllo regolare dei valori di funzionalita'epatica (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: non sono stati condotti studi pediatrici. La sicurezza e l'efficacia di clozapina nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni non sono state ancora stabilite. Il farmaco non deve pertanto essere usato in questa popolazione di pazienti sino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Pazienti di eta' uguale o superiore a 60 anni: si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (il primo giorno 12,5 mg una volta al giorno) e di limitare i successivi incrementi a25 mg/die. Modo di somministrazione: clozapina e' somministrata oralmente.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

AVVERTENZE

Agranulocitosi: clozapina puo' causare agranulocitosi. L'incidenza diagranulocitosi e il tasso di mortalita' tra i pazienti che sviluppanoagranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l'introduzione del monitoraggio della conta leucocitaria (WBC) e dei granulociti neutrofili(ANC). Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie e dovranno essere eseguite in accordo alle raccomandazioni ufficiali. A causa dei rischi associati alla clozapina, il suo uso deve essere limitato a pazienti in cui la terapia e' indicata come riportato al paragrafo 4.1 e: che hanno inizialmente un quadro leucocitario normale (conta leucocitaria >= 3.500/mm^3 (3,5x1^9/L) e valore assoluto di granulociti neutrofili >= 2.000/mm^3 (2,0x10^9/L)), e nei quali la conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili puo' essere effettuataregolarmente ogni settimana durante le prime 18 settimane di trattamento e a intervalli di almeno 4 settimane nel periodo successivo. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo la completa sospensione della clozapina. Prima di iniziare laterapia con clozapina i pazienti devono essere sottoposti ad un esameematologico (vedere "agranulocitosi") e ad una visita medica con anamnesi. I pazienti che hanno avuto precedenti disturbi cardiaci o nei quali si riscontrano anomalie cardiache o durante la visita, devono essere indirizzati verso uno specialista per ulteriori indagini che possono comprendere l'esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG). Questi pazienti devono essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano chiaramente i rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico che ha in cura il paziente deve prendere in considerazione l'eventualita' di effettuare un ECG prima dell'inizio del trattamento. Ai medici che prescrivono il farmaco e' richiesto il pieno rispetto delle misure di sicurezza previste. Prima dell'inizio del trattamento i medici devono assicurarsi, per quanto a loro noto, che il paziente non abbia sviluppato in precedenza reazioni avverse di tipo ematologico alla clozapina tali da richiedere l'interruzione del trattamento. Le prescrizioni nondevono coprire periodi superiori all'intervallo che intercorre tra due conte leucocitarie. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3.000/mm^3 (3,0x109/L) o di valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1.500/mm^3 (1,5x109/L) riscontrati in qualunque momento durantela terapia con clozapina, e' obbligatoria l'immediata interruzione del trattamento. I pazienti nei quali il trattamento con Clozapina Accord sia stato interrotto per una riduzione della conta leucocitaria o dei granulociti neutrofili non devono essere nuovamente riesposti al trattamento con clozapina. Ad ogni visita medica si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezionidi qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali come febbre o mal di gola nonche' ad altri sintomi di infezione, che possono essere indicativi di neutropenia. I pazienti e i loro "caregivers" (coloro che assistono abitualmente il paziente),devono essere informati che in caso di insorgenza di uno qualunque ditali sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria. Si consiglia ai medici prescrittori di tenere un registro dei risultati degli esami ematologici eseguiti dai propri pazienti e di adottare tutte le misure necessarie a impedire che questi pazienti in futuro siano accidentalmente esposti nuovamente al farmaco. Pazienti con un'anamnesi di patologie primarie del midollo osseo possono essere sottoposti al trattamento solo se il beneficio e' superiore ai rischi. Prima di iniziare il trattamento con clozapina devono sottoporsi ad un'accurata visita presso un ematologo. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con conta leucocitaria bassa a causa di neutropenia etnica benigna, i quali potranno essere sottoposti a trattamento con clozapina solo con il consenso dell'ematologo. Monitoraggio della conta leucocitaria (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC): la conta leucocitaria e l'emocromo differenziale devono essere eseguiti nei 10 giorni antecedenti l'inizio del trattamento con clozapina, per assicurarsi che solo i pazienti con conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili normale (conta leucocitaria >= 3.500/mm^3 (3,5x10^9/L) e conta dei granulociti neutrofili >= 2.000/mm^3 (2,0x10^9/L)) ricevano clozapina. Dopo l'inizio del trattamento con clozapina, una regolare conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili dovranno essere effettuate e monitorate settimanalmente durante le prime 18 settimane e successivamente a intervalli di almeno quattro settimane. I controlli devono continuare per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo l'interruzione della clozapina o sino a completo recupero ematologico (vedere sotto "Bassa conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili"). Ad ogni visita si deve ricordare al paziente di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil influenzali. In caso di insorgenza di uno qualunque di tali segni o sintomi, devono essere eseguiti immediatamente una conta leucocitaria e un emocromo differenziale. Bassa conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili: qualora, durante il trattamento con clozapina, la conta leucocitaria dovesse scendere a valori compresi tra 3.500/mm^3 (3,5x10^9/L) e 3.000/mm^3 (3,0x10^9/L) o il valore assoluto dei granulociti neutrofili dovesse scendere a valori compresi tra 2.000/mm^3 (2,0x10^9/L) e 1.500/mm^3 (1,5x10^9/L), i controlli ematologici dovranno essere eseguiti almeno duevolte a settimana fino a quando la conta leucocitaria e il valore assoluto dei granulociti neutrofili non si stabilizzino rispettivamente tra 3.000-3.500/mm^3 (3,0-3,5x10^9/L) e 1.500-2.000/mm^3 (1,5-2,0x10^9/L) o non raggiungano valori piu' alti. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3.000/mm^3 (3,0x10^9/L) o valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1.500/mm^3 (1,5x10^9/L) il trattamento con Clozapina Accord dovra' essere sospeso immediatamente. La conta leucocitaria e l'emocromo differenziale dovranno quindi essere eseguiti giornalmente e si dovra' controllare attentamente l'insorgenza di sintomi similinfluenzali o di altri sintomi che possono suggerire un'infezione. Siraccomanda di confermare i risultati ematologici mediante due conte consecutive nei due giorni successivi; il trattamento con Clozapina Accord dovra' essere comunque interrotto dopo il primo controllo. Dopo l'interruzione della terapia con clozapina e' necessaria una valutazioneematologica sino a completo recupero ematologico.

INTERAZIONI

Controindicazione all'uso concomitante di altri medicinali: sostanze note perche' potenzialmente in grado di deprimere la funzionalita' delmidollo osseo non devono essere utilizzate contemporaneamente a Clozapina Accord (vedere paragrafo 4.3). Antipsicotici depot a lunga duratad'azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo) non devono essere usati contemporaneamente a Clozapina Accord, in quanto questinon possono essere rimossi rapidamente dall'organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). L'alcool non deve essere assunto contemporaneamente a clozapina a causa del possibile potenziamento dell'effetto sedativo. Precauzioni compreso l'aggiustamento della dose: clozapina puo' aumentare gli effetti centrali deifarmaci deprimenti il SNC come i narcotici, gli antistaminici e le benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si iniziala terapia con clozapina in pazienti gia' in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poiche' questi pazienti possono andare incontro ad un maggior rischio di collasso circolatorio che in rari casi puo' essere profondo e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non e' chiaro se il collasso cardiaco o respiratorio possa essere prevenuto con l'aggiustamento della dose. A causa della possibilita' di effetti additivi, e' essenziale porre cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi, o che deprimono il respiro. A causa delle sue proprieta' anti-alfa-adrenergiche, clozapina puo' ridurre l'effetto di aumento della pressionesanguigna della norepinefrina, o di altri agenti con attivita' predominante alfa-adrenergica e invertire l'effetto pressorio dell'epinefrina. La somministrazione concomitante di sostanze note per inibire l'attivita' di alcuni isoenzimi del citocromo P450 puo' aumentare i livellidi clozapina e, per prevenire effetti indesiderati, puo' essere necessario ridurre le dosi di clozapina. Questo e' piu' importante per gli inibitori della CYP1A2 come la caffeina (vedere sotto), la perazina e per l'inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina fluvoxamina. Altri inibitori della ricaptazione della serotonina come la fluoxetina, la paroxetina e, in grado minore, la sertralina inibiscono il CYP2D6 e, di conseguenza e' meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con clozapina. Similmente, le interazionifarmacocinetiche con gli inibitori del CYP3A4, quali gli antimicoticiazolici, la cimetidina, l'eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. I contraccettivi ormonali (incluse le combinazioni di estrogeno e progesterone o il progesterone da solo) sono inibitori di CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C19. Pertanto l'inizio o l'interruzione dei contraccettivi ormonalipuo' richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in base alleesigenze cliniche individuali. Poiche' le concentrazioni plasmatiche di clozapina sono aumentate dall'assunzione di caffeina e diminuisconodi quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini dell'assunzione di bevande contenenti caffeina e' necessario modificare la dose di clozapina. Nel caso si smetta di fumare improvvisamente le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono aumentare, portando ad un aumento del rischio degli effetti avversi. Sono stati segnalati casi di interazionetra citalopram e clozapina che possono determinare un aumento del rischio di eventi avversi associati a clozapina. La natura di questa interazione non e' stata completamente chiarita. La somministrazione concomitante di sostanze note per indurre gli enzimi del citocromo P450 puo' portare ad una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell'efficacia. Le sostanze note per indurre l'attivita' degli enzimi del citocromo P450 e per le quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo) la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori noti di CYP1A2, come per esempio l'omeprazolo, possono portare a una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con queste sostanze. Altre interazioni: l'uso concomitante di litio o altre sostanze attive sul SNC puo' aumentare il rischio di sviluppo della sindrome neurolettica maligna (SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari ma gravi di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, quando la clozapina e' stata somministrata contemporaneamente all'acido valproico. Questi effetti sono probabilmente dovuti a interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non e' stato ancora determinato. Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altre sostanze capaci di inibire o indurre gli isoenzimi del citocromo P450. Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine egli antiaritmici di tipo 1c, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Come con altri antipsicotici si deve prestare particolare attenzione quando clozapina e' prescritta con medicinali noti peraumentare l'intervallo QTc o che causano uno squilibrio elettrolitico. Un elenco delle interazioni ritenute piu' importanti tra clozapina ealtri medicinali e' riportato di seguito. La lista non e' esaustiva. Interazioni piu' comuni tra clozapina e altri medicinali. Farmaco: farmaci con effetto mielosoppressivo (es. Carbamazapina, cloramfenicolo),sulfonamidi (es. Cotrimossazolo), analgesici pirazolonici (es. Fenilbutazone), penicillamina, agenti citotossici e antipsicotici depot parenterali a lunga durata; interazioni: interagiscono e aumentano il rischio e/o la gravita' di depressione del midollo osseo; commenti: clozapina non deve essere usata in concomitanza con altri farmaci con capacita' nota di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.3). Farmaco: benzodiazepine; interazioni: l'uso concomitante puo' aumentare il rischio di collasso circolatorio, che puo' portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio; commenti: sebbene tali episodi si verifichino raramente, si deve prestare cautela quando si usano questi farmaci contemporaneamente.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: il profilo degli eventi avversi di clozapina puo' essere dedotto in gran parte dalle sue proprieta' farmacologiche. Un'eccezione importante e' la sua propensione a causare agranulocitosi (vedere il paragrafo 4.4). A causa di questo rischio, ilsuo uso e' limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e, solo per le compresse da 25, 50 e 100 mg, alle psicosi in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale nella cura deipazienti trattati con clozapina, il medico dovra' essere consapevole di altre reazioni avverse, rare ma gravi, che possono essere diagnosticate a uno stadio precoce solo grazie a un'attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali. Le piu' gravi reazioni avverse riscontrate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedereparagrafo 4.4). Gli effetti indesiderati piu' comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione. Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina, (da 7,1 a 15,6%) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, includendo solo quelli che possono essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi piu' comuni considerati responsabili dell'interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici. Patologie delsistema emolinfopoietico: lo sviluppo di granulocitopenia e agranulocitosi e' un rischio intrinseco al trattamento con clozapina. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del trattamento, l'agranulocitosi puo' portare a sepsi e risultare fatale. Poiche'al fine di prevenire lo svilupparsi di un'agranulocitosi potenzialmente fatale e' richiesta la sospensione immediata del trattamento, e' obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria (vedere paragrafo 4.4). Di seguito viene riassunta l'incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamento con clozapina. Stima dell'incidenza dell'agranulocitosi^1. Periodo di trattamento: settimane 0-18; incidenza di agranulocitosi per 100.000 settimane-persona^2 di osservazione: 32,0. Periodo di trattamento: settimane 19-52; incidenza di agranulocitosi per 100.000 settimane- persona^2 di osservazione: 2,3. Periodo di trattamento: settimane 53 e oltre; incidenza di agranulocitosi per 100.000 settimane-persona^2 di osservazione: 1,8. ^1 Dati ricavati dai registri del Clozapine Patient Monitoring Service lifetime registry, Regno Unito, dal 1989 al 2001. ^2 il valore tempo-persona e' la somma delle unita' di individuali tempo durante le quali i pazienti inseriti nel registro sono stati esposti a clozapina prima di sviluppare agranulocitosi. Per esempio 100.000 settimane-persona possono essere osservate in 1.000 pazienti che sono stati nel registro per 100 settimane(100*1.000= 100.000), o in 200 pazienti nel registro per 500 settimane (200*500= 100.000) prima di sviluppare agranulocitosi. L'incidenza cumulativa di agranulocitosi ricavata dall'esperienza riportata nei registri del Clozapine Patient Monitoring Service, Regno Unito (0-11,6 anni tra il 1989 e il 2001) e' pari allo 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si verifica entro le prime 18 settimane di trattamento. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione del diabete mellito. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente di iperglicemia, trattati con clozapina, sono stati osservati casi di iperglicemia grave, che talvolta hanno portato a chetoacidosi/coma iperosmolare. Dopo la sospensione della clozapina, i livelli di glucosio si sono normalizzatinella maggior parte dei pazienti e, in alcuni casi l'iperglicemia e' ricomparsa una volta ripristinato il trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse fattori di rischio per il diabete mellito non insulino-dipendente, l'iperglicemia e' stata documentata anche in pazienti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso: le reazioni avverse molto comuni osservate includono sonnolenza/sedazione, e capogiri. Clozapina puo' causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta-onda; abbassa la soglia convulsiva in maniera dose-dipendente e puo'indurre spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. Questi sintomihanno piu' probabilita' di verificarsi quando la dose viene aumentatarapidamente e in pazienti con epilessia preesistente. In tali casi ladose deve essere ridotta e se necessario, si deve iniziare un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l'impiego di carbamazepina peril suo potenziale effetto mielosoppressivo, mentre per gli altri anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilita' di un'interazione farmacocinetica. Raramente, in pazienti trattati con clozapina puo' verificarsi delirium. Molto raramente e' stata segnalata discinesia tardiva in pazienti in trattamento con clozapina e a cui erano stati somministrati altri antipsicotici. In pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici, si e' osservato un miglioramento con clozapina. Patologie cardiache: possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale con o senza sincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. La prevalenza e la gravita' dell'ipotensione sono influenzate dalla velocita' e dall'entita' della titolazione della dose. Con clozapina e' stato segnalato collasso circolatorio in seguito a profonda ipotensione, in particolare associato a una titolazione aggressiva, con possibili conseguenze gravi di arresto cardiaco o polmonare. In una minoranza di pazienti trattati con clozapina sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche simili a quelle segnalate con altri antipsicotici, compresi la depressione del segmento S-T e lo schiacciamento o inversione delle onde T, che si sono normalizzate dopo la sospensione della clozapina. Il significato clinico diqueste alterazioni non e' chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti affetti da miocardite, che deve pertanto essere tenuta in considerazione. Sono stati segnalati casi isolati di aritmiacardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni deiquali con esiti fatali. La maggior parte dei casi di miocardite si e'verificata entro i primi 2 mesi dall'inizio della terapia con clozapina.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: sono disponibili solo limitati dati clinici riferiti a donne gravide esposte al trattamento con clozapina. Gli studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sul decorsodella gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullosviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Si deve esercitare cautela nel prescrivere il farmaco in gravidanza. I neonati esposti agli antipsicotici (incluso clozapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare per gravita' e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, sofferenza respiratoria, disturbi della nutrizione. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati. Allattamento: studi su animali suggeriscono che clozapina e' escreta nel latte materno e ha un effetto sui lattanti; pertanto le madri sottoposte atrattamento con clozapina non devono allattare al seno. Fertilita': ipochi dati disponibili sugli effetti di clozapina sulla fertilita' umana non sono conclusivi. Nei maschi e nelle femmine di ratto, clozapina non ha influenzato la fertilita' quando somministrata a dosi fino a 40 mg/Kg, che corrisponde a una dose equivalente nell'uomo di 6,4 mg/Kg o circa un terzo della dose umana consentita per l'uomo adulto. Donne in eta' fertile: il passaggio da altri antipsicotici a clozapina puo' determinare la ripresa di un ciclo mestruale normale. Le donne in eta' fertile devono assumere adeguate misure contraccettive.