CLOZAPINA CHIESI 28CPR 25MG Produttore: CHIESI ITALIA SPA

DENOMINAZIONE

CLOZAPINA CHIESI COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antipsicotico: diazepine, ossazepine e tiazepine.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 25 mg di clozapina. Eccipiente con effetto noto: ogni compressa contiene 48 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 50 mg di clozapina. Eccipiente con effetto noto: ogni compressa contiene 96 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 100 mg di clozapina. Eccipiente con effetto noto: ogni compressa contiene 192 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Magnesio stearato Silice colloidale anidra Povidone Talco Amido di mais Lattosio monoidrato Amido pregelatinizzato

INDICAZIONI

Clozapina puo' causare agranulocitosi. Pertanto e' indicato esclusivamente per i pazienti: affetti da schizofrenia che non rispondono o nontollerano il trattamento con farmaci antipsicotici, o che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1); con quadro leucocitario inizialmente normale (conta leucocitaria >= 3500/mm^3(>=3,5x10^9 /L), e la conta assoluta dei neutrofili >= 2000/mm^3 (>=2,0x10^9 /L)); nei quali la conta dei leucociti e la conta assoluta dei neutrofili puo' essere eseguita regolarmente come indicato di seguito: settimanalmente durante le prime 18 settimane di trattamento e in seguitoalmeno ogni 4 settimane durante tutto il trattamento. Il monitoraggiodeve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l'interruzione definitiva del trattamento con clozapina (vedere paragrafo 4.4). I medici che prescrivono il farmaco devono rispettare completamente le misure di sicurezza previste. A ogni visita, si deve ricordare al paziente trattato con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomisimil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonche' ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia (vedere paragrafo 4.4). Clozapina deve essere somministrato sotto stretto controllo medico in base alle raccomandazioni ufficiali (vedere paragrafo 4.4). Miocardite: la clozapina e' associata a un aumentato rischio di insorgenza di miocardite che, in rari casi, e' risultata fatale. L'aumento del rischio che si verifichi miocardite e' piu' frequente nei primi 2 mesi di trattamento. Sono stati inoltre segnalati rari casi fatali di cardiomiopatia (vedere paragrafo 4.4). Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione nei pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi 2 mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4). In caso di sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con clozapina dovra' essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che presentano miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non dovranno essere riesposti al trattamento con clozapina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Schizofrenia resistenteal trattamento: il trattamento con clozapina e' indicato per i pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano reazioni avverse di tipo neurologico gravi e non trattabili agli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l'uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Psicosi incorso di malattia di Parkinson: il trattamento con clozapina e' indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Pazienti che non possono essere sottoposti a regolari esami ematologici. Storia clinica di granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi per precedente chemioterapia). Storia clinica di agranulocitosi indotta da trattamento con clozapina. Clozapina non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri farmaci noti per la capacita' potenziale di causare agranulocitosi; l'uso concomitante di antipsicotici depot deve essere evitato. Alterazione della funzionalita'midollare. Epilessia non controllata. Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose. Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi causa. Gravi malattierenali o cardiache (es. miocardite). Malattie epatiche in corso associate a nausea, anoressia o ittero; malattie epatiche progressive; insufficienza epatica. Ileo paralitico.

POSOLOGIA

Posologia: il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace. Sono disponibili altre concentrazioni di questo medicinale per dosi non realizzabili/fattibili con questa concentrazione. Una cauta titolazione e un frazionamento della dose sono necessari per minimizzare i rischi di ipotensione, crisi convulsiva e sedazione. L'inizio del trattamento con clozapina deve essere limitato ai pazienti con conta leucocitaria >= 3500/mm^3 (3,5x10^9 /L) e conta assoluta di neutrofili >= 2000/mm^3 (2,0x10^9 /L) entro il range di normalita'. Il dosaggio deve essere modificatonei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono da un punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con clozapina, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Passaggio da una precedente terapiapsicotica a clozapina: si raccomanda generalmente di non usare clozapina in combinazione con altri antipsicotici. Quando si deve iniziare la terapia con clozapina in un paziente che e' sottoposto a terapia antipsicotica, si raccomanda di interrompere prima l'altro farmaco antipsicotico riducendone gradualmente la dose. Si raccomandano i seguenti dosaggi. Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento. Dose iniziale: il primo giorno una dose da 12,5 mg una o due volte, il secondo giorno 25 mg una o due volte. Se ben tollerato, il dosaggio giornaliero puo' essere aumentato gradualmente di 25-50 mg fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera potra' essere ulteriormente incrementata di 50-100 mg ogni 3-4 giorni o preferibilmente, a intervalli settimanali. Range terapeutico: nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipsicotico dovrebbe essere ottenuto con 200-450 mg/die in dosi frazionate. La dose giornaliera complessiva puo' essere suddivisa irregolarmente, con la dose maggiore somministrata alla sera. Dose massima: per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (cioe' non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di 900 mg/die. E' necessario tuttavia tenere in considerazione che il rischio di effetti indesiderati (in particolare di convulsioni) aumenta a dosi superiori a 450 mg/die. Dose di mantenimento: dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosaggi inferiori. Si raccomanda pertanto una cauta riduzione delladose. Il trattamento deve continuare per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si puo' fare ricorso ad una singola somministrazione serale. Interruzione della terapia: in caso di sospensione programmata della terapia con clozapina, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell'arco di 1-2 settimane. Qualora sia necessariointerrompere bruscamente il trattamento, il paziente dovra' essere seguito con attenzione per la possibile comparsa di reazioni dovute all'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Ripresa della terapia: in caso di interruzione della terapia per piu' di 2 giorni, il trattamento dovra' essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg una o due volte al giorno. Se questa dose e' ben tollerata, e' possibile raggiungere la posologia ottimale in tempi piu' brevi rispettoal primo trattamento. Tuttavia, in quei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con la dose iniziale(vedere paragrafo 4.4) ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela. Disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Terapia iniziale: la dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die, somministrati alla sera. Il dosaggio puo' essere poi aumentato conincrementi di 12,5 mg, con al massimo 2 incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non puo' essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento. E' preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose serale. Range terapeutico Il dosaggio medio efficace e' generalmente compreso tra 25 e 37,5 mg/die. Se la dose di 50 mg somministrata per almeno una settimana non fornisce un risultato terapeutico soddisfacente, si puo' tentareun cauto aumento della dose con incrementi settimanali di 12,5 mg. Dose massima: la dose di 50 mg/die potra' essere superata solo in casi eccezionali, senza tuttavia mai superare i 100 mg/die. L'aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, effetto sedativo eccessivo o confusione mentale. La pressione sanguigna deve essere controllata durante le prime settimanedi trattamento. Dose di mantenimento Dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici e' stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono e' possibile aumentare la somministrazione dei farmaci anti-Parkinson. Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, si puo' ancora aumentare la dose di clozapina con incrementi di 12,5 mg a settimana fino ad un massimo di 100 mg/die, somministrati in una o due dosi giornaliere (vedere sopra).Interruzione della terapia: si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg per volta nell'arco di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere immediatamente interrotto incaso di neutropenia o agranulocitosi, come (vedere paragrafo 4.4). Inquesto caso, e' essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente per il rischio di ricomparsa improvvisa dei sintomi psicotici.Popolazioni particolari. Insufficienza epatica: i pazienti con insufficienza epatica devono assumere clozapina con cautela insieme ad un regolare monitoraggio dei test della funzione epatica (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: non e' stato condotto alcun studio pediatrico. La sicurezza di impiego e l'efficacia di clozapina in bambini ed adolescenti al di sotto dei 16 anni non e' ancora stata stabilita. Non dovrebbe essere utilizzata in questa popolazione finche' non saranno disponibili ulteriori dati. Anziani: si raccomanda di iniziare il trattamento a una dose particolarmente bassa (12,5mg data una volta il primo giorno), con successivi aumenti della dose limitati a 25 mg al giorno. Modo di somministrazione: Clozapina Chiesi e' somministrata per via orale.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C.

AVVERTENZE

Agranulocitosi. Clozapina puo' causare agranulocitosi. L'incidenza diagranulocitosi e il tasso di mortalita' tra i pazienti che sviluppanoagranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l'introduzione del monitoraggio della conta leucocitaria e della conta assoluta dei neutrofili. Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie e dovranno essere eseguite in base alle raccomandazioni ufficiali. A causa dei rischi associati al trattamento con clozapina, l'uso deve essere limitato ai pazienti in cui la terapia e' indicata come riportato al paragrafo 4.1 ("Indicazioni terapeutiche") e ai pazienti: conquadro leucocitario inizialmente normale (conta leucocitaria >= 3500/mm^3 (3,5x10^9 /L) e valore assoluto di neutrofili >= 2000/mm^3 (2,0x10^9 /L), in cui la conta leucocitaria e la conta assoluta dei neutrofili puo' essere effettuata regolarmente ogni settimana durante le prime18 settimane di trattamento e ad intervalli di almeno 4 settimane nelperiodo successivo. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l'interruzione della somministrazione di clozapina. Prima di iniziare la terapia con clozapina, i pazienti devono essere sottoposti a un esame ematologico (vedere "agranulocitosi") e a una visita medica con anamnesi. I pazienti che hanno avuto precedenti disturbi cardiaci o nei quali si riscontrano anomalie cardiache durante la visita devono essere indirizzati a uno specialista per ulteriori indagini che possono comprendere l'esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG). Questi pazienti dovranno essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano i rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico che ha in cura il paziente deve prendere in considerazione l'eventualita' di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento. I medici che prescrivono il farmaco devono rispettare in pieno le misure di sicurezza previste Prima dell'inizio del trattamento, il medico deve assicurarsi, per quanto a lui noto, che il paziente non abbiasviluppato in precedenza reazioni avverse di tipo ematologico alla clozapina tali da richiedere l'interruzione del trattamento. Le prescrizioni non devono coprire periodi superiori all'intervallo che intercorre tra due conte ematiche. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3000/mm^3 (3,0x10^9 /L) o di conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1500/mm^3 (1,5x10^9 /L) riscontrati in qualunque momento durante la terapia con clozapina, e' obbligatoria l'immediata interruzione del trattamento. I pazienti nei quali il trattamento con clozapina sia stato interrotto per una riduzione della conta leucocitaria o della conta assoluta dei neutrofili non devono essere riesposti al trattamento. Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonche' ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia. I pazienti e chi li assiste abitualmente devono essere al corrente che, in caso di insorgenza di uno qualunque ditali sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta delle cellule ematiche. Si consiglia al medico di tenere la registrazione degliesami ematologici eseguiti dai propri pazienti e di adottare le misure necessarie per evitare che questi pazienti in futuro siano accidentalmente esposti nuovamente al farmaco. I pazienti con disfunzioni midollari primarie in anamnesi possono essere sottoposti al trattamento solo se il beneficio e' superiore al rischio. Prima di iniziare la terapia con clozapina devono sottoporsi a una accurata visita presso un ematologo. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con conta leucocitaria bassa a causa di neutropenia etnica benigna, i quali potranno essere sottoposti a trattamento con clozapina solo con il consensodell'ematologo. Monitoraggio della conta leucocitaria e della conta assoluta dei neutrofili: la conta leucocitaria e la conta ematica differenziale devono essere eseguite nei 10 giorni antecedenti l'inizio deltrattamento con clozapina, per assicurarsi che solo i pazienti con conta leucocitaria e conta assoluta dei neutrofili normale (conta leucocitaria >= 3500/mm^3 (3,5x10^9 /L) e valore assoluto dei granulociti neutrofili >= 2000/mm^3 (2,0x10^9 /L)) ricevano il farmaco. Dopo l'inizio del trattamento con clozapina la conta leucocitaria e la conta assoluta dei neutrofili devono essere effettuate settimanalmente durante leprime 18 settimane e successivamente ad intervalli di almeno 4 settimane. I controlli devono continuare per tutta la durata del trattamentocon clozapina e per 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento osino a completo recupero ematologico (vedere sotto "Bassa conta leucocitaria e conta assoluta dei neutrofili"). A ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil-influenzali. In caso di insorgenza di uno qualunque di tali segni o sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria e la conta ematica differenziale. Bassa conta leucocitaria/conta assoluta dei neutrofili: qualora, durante il trattamento con clozapina, la conta leucocitaria dovesse scendere a valori compresi tra 3500/mm^3 (3,5x10^9 /L) e 3000/mm^3 (3,0x10^9 /L) o la conta assoluta dei neutrofili tra 2000/mm^3 (2,0x10^9 /L) e 1500/mm^3 (1,5x10^9 /L), i controlli ematologici dovranno essere eseguiti almeno due volte a settimana fino a quando la conta leucocitaria e la conta assoluta dei neutrofili non si stabilizzino rispettivamente tra 3000-3500/mm^3 (3,0-3,5x10^9 /L) e 1500-2000/mm^3 (1,5-2,0x10^9 /L) o non raggiungano valori piu' alti. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3000/mm^3 (3,0x10^9/L) o conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1500/mm^3 (1,5x10^9 /L), il trattamento con clozapina dovra' essere immediatamente sospeso.La conta leucocitaria e la conta ematica differenziale dovranno quindi essere eseguiti giornalmente e si dovra' controllare attentamente l'insorgenza di sintomi simil-influenzali o di altri sintomi che possanosuggerire un'infezione. Si raccomanda di confermare i risultati ematologici mediante due conte in due giorni consecutivi; il trattamento con clozapina dovra' essere comunque interrotto dopo il primo controllo.Dopo la sospensione della terapia con clozapina, e' necessaria una valutazione ematologica. Conta ematologica. Conta dei leucociti: >= 3500mm^3 (>=3,5x10^9 l). Conta assoluta dei neutrofili: >= 2000 mm^3 (>=2,0x10^9). Azioni necessarie: prosecuzione trattamento con clozapina.

INTERAZIONI

Controindicazioni per l'uso concomitante di clozapina con altri farmaci: Clozapina non deve essere usato in concomitanza con sostanze che abbiano la capacita' potenziale di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.3). Clozapina non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci antipsicotici depot a lunga durata d'azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo), poiche' non possono essere rimossi rapidamente dall'organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). Non si deve assumerealcool in concomitanza con clozapina perche' potrebbe potenziarne l'effetto sedativo. Precauzioni incluso l'aggiustamento delle dosi: Clozapina puo' aumentare gli effetti centrali dei farmaci con azione depressiva del SNC, quali narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Si deveprestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con clozapina in pazienti gia' in trattamento con benzodiazepine o altri agentipsicotropi, poiche' possono andare incontro a un maggior rischio di collasso circolatorio che, in rari casi, puo' essere grave e portare adarresto cardiaco e/o respiratorio. Non e' chiaro se il collasso circolatorio o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento delle dosi. A causa della possibilita' di effetti additivi, e' necessariousare cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi o che deprimono il sistema respiratorio. A causa delle sue proprieta' anti-alfa-adrenergiche, clozapina puo' ridurre l'effetto di aumento della pressione sanguigna caratteristico della norepinefrina o di altri agenti con attivita' predominante alfa-adrenergica e invertire l'effetto ipertensivo dell'epinefrina. La somministrazione concomitante di sostanze note come inibitori dell'attivita' di alcuni isoenzimi del citocromo P450 puo' aumentare i livelli di clozapina; per evitare eventuali effetti indesiderati potrebbe essere necessario ridurre le dosi di clozapina. Questo e' piu' importante per gli inibitori di CYP-1A2 come la caffeina (vedere sotto), perazina e gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina, quali la fluvoxamina. Altri inibitori del reuptake della serotonina, come la fluoxetina, la paroxetina e, in misura minore, la sertralina, inibiscono il CYP-2D6 e di conseguenza e' meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con la clozapina. Analogamente, le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori di CYP 3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l'eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. I contraccettivi ormonali (limitatamente al progesterone da solo ealle combinazioni di estrogeni e progesterone) sono inibitori di CYP-1A2, CYP-3A4 e CYP-2C19. Percio' l'inizio o la sospensione di un trattamento con contraccettivi ormonali, puo' richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in accordo con le necessita' mediche individuali. Poiche' le concentrazioni plasmatiche della clozapina sono aumentate dall'assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini di assunzione di tale sostanza e' necessario modificare il dosaggio di clozapina. In caso di improvvisa interruzione dell'assunzione di nicotina, le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono subire un incremento, portando a un maggior rischio di effetti indesiderati. Sono stati riportati casi di un'interazione tra citalopram e clozapina, che possono aumentare il rischio di eventi avversi associati a clozapina. La natura di tale interazione non e' stata completamente chiarita. La somministrazione concomitante di sostanze note come induttori degli enzimi del citocromo P450 puo' portare a una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell'efficacia. Le sostanze note come induttori dell'attivita' degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori del CYP-1A2 conosciuti, come per esempio l'omeprazolo, possono portare ad una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tenere conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali sostanze. Altro La somministrazione concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC puo' aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari ma seri, di convulsioni, anche in pazienti non epilettici e casi isolati di delirium, in pazienti trattati contemporaneamente con clozapina e acido valproico. Tali effetti sono probabilmente dovuti ad interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non e' ancora stato determinato. Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altre sostanze note come inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450. Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e i farmaciantiaritmici di tipo I C , noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Come con altri antipsicotici, occorre cautela quando clozapina viene prescritta con medicinali noti per aumentare l'intervallo QTc o che causano uno squilibrio elettrolitico Un elenco delle interazioni ritenute piu' importanti tra clozapina e altri medicinali e' riportato di seguito. (La lista non e' esaustiva). Interazioni piu' frequenti tra clozapina e altri medicinali. Farmaco: farmaci con effetto mielosoppressivo, quali carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi (es.Co-trimoxazolo), analgesici pirazolonici (es. Fenilbutazone), penicillamine, farmaci citotossici e anti- psicotici depot parenterali a lunga durata d'azione; interazioni: interagiscono e aumentano il rischio e/o la gravità di depressione del midollo osseo. Commenti: clozapina non deve essere usato in concomitanza con altri farmaci con capacità nota di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.3 "controindicazioni".). Farmaco: benzodiazepine; interazioni: l'uso concomitante può aumentare il rischio di collasso circolatorio, che può portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Commenti: sebbene tali episodi si verifichino raramente, si deve prestare cautela quando si usano questi agenti contemporaneamente. Dalle segnalazioni ricevute risulta che la depressione respiratoria e il collasso occorrono più facilmente all'inizio del trattamento concomitante o quando la somministrazione di clozapina va ad aggiungersi a una terapia consolidata con benzodiazepine.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: il profilo degli effetti indesiderati della clozapina puo' essere dedotto in gran parte dalle sue proprieta' farmacologiche. Un'eccezione importante e' la propensione a causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4"), a causa della quale l'uso del farmaco e' limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e alle psicosi in corso di malattia di parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Sebbene il monitoraggio ematologicosia essenziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico curante dovra' essere cosciente di altre reazioni avverse, rare maserie, che possono essere diagnosticate a uno stadio precoce solo grazie a un'attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali. Le reazioni avverse piu' graviincontrate con clozapina sono agranulocitosi, convulsioni, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti collateralipiu' comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi ed ipersalivazione. Dati provenienti dell'esperienza negli studi clinici hanno mostrato che una porzione variabile di pazienti trattati con clozapina (da 7,1 a 15,6%) hanno interrotto la terapia a causa di un evento avverso, includendo soltanto quelli che potevano essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi piu' comuni considerati come cause dell'interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (escluso vertigini) e disturbi psicotici. Sistema emolinfopoietico: lacomparsa di granulocitopenia e agranulocitosi e' un rischio correlatoal trattamento con clozapina. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del farmaco, l'agranulocitosi puo' in qualche caso portare a sepsi e essere fatale. Poiche' al fine di prevenirelo svilupparsi di un'agranulocitosi fatale e' necessaria la sospensione immediata del trattamento, e' obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria (vedere paragrafo 4.4). Di seguito e' illustrata l'incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamento con clozapina. Incidenza stimata di agranulocitosi ^1. Infezioni ed infestazioni. Non noto: sepsi*. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: leucopenia/diminuzione della conta leucocitaria/ neutropenia, eosinofilia, leucocitosi; non comune: agranulocitosi; raro: anemia; molto raro: trombocitopenia, trombocitemia. Disturbi del sistema immunitario. Non noto: angioedema*, vasculite leucocitoclastica*, rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (dress)*. Patologie endocrine. Non noto: pseudofeocromocitoma*. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: aumento di peso; raro: diabete mellito, alterata tolleranza al glucosio, obesità*; molto raro: coma iperosmolare, chetoacidosi, iperglicemia severa, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia. Disturbi psichiatrici. Comune: disartria; non comune: disfemia; raro: agitazione, irrequietezza. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: sonnolenza/sedazione, capogiri; comune: crisi convulsiva/convulsioni/ spasmi mioclonici, sintomi extrapiramidali, acatisia, tremore, rigidità, cefalea; non comune: sindrome neurolettica maligna; raro: confusione, delirio; molto raro: discinesia tardiva, sintomi ossessivo-compulsivi; non noto: sindrome colinergica (a seguito di interruzione brusca)*, variazioni dell'eeg*, pleurototono*, sindrome delle gambe senza riposo*. Patologie dell'occhio. Comune: visione offuscata. Patologie cardiache. Molto comune: tachicardia; comune: alterazioni ecg; raro: collasso circolatorio, aritmie, miocardite, pericardite/ versamento pericardico; molto raro: cardiomiopatia, arresto cardiaco; non noto: infartomiocardico*, **, miocardite*,**, dolore toracico/ angina pectoris*, fibrillazione atriale*, palpitazioni*, incompetenza della valvola mitrale associata a cardiomiopatia dovuta a clozapina*. Patologie vascolari. Comune: sincope, ipotensione posturale, ipertensione; raro: tromboembolia; non noto: ipotensione*, tromboembolia venosa. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Raro: aspirazione del cibo ingerito,polmonite e infezione del tratto respiratorio inferiore che può essere fatale, sindrome dell'apnea notturna*; molto raro: depressione respiratoria/arresto respiratorio; non noto: versamento pleurico*, congestione nasale*. Patologie gastrointestinali. Molto comune: stipsi, ipersalivazione; comune: nausea, vomito, anoressia, secchezza delle fauci; raro: disfagia; molto raro: occlusione intestinale/ileo paralitico/fecaloma, ingrossa mento della ghiandola parotide; non noto: megacolon*,**, infarto intestinale/ischemia*,**, necrosi intestinale*,**, ulcera intestinale*,** e perforazione intestinale*,**, diarrea*, dolore addominale/bruciore gastrico/dispepsia*, colite*. Patologie epatobiliari. Comune: enzimi epatici elevati; raro: pancreatite, epatite, ittero colestatico; molto raro: necrosi epatica fulminante; non noto: steatosi epatica*, necrosi epatica*, epatotossicità*, fibrosi epatica*, cirrosi epatica*, disordini epatici inclusi eventi epatici con conseguenze rischiose per la vita come lesione del fegato (epatica, colestatica e mista), insufficienza epatica che può essere fatale e trapianto di fegato*. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto raro: reazione cutanea; non noto: disturbo della pigmentazione*; patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non noto: rabdomiolisi*, debolezza muscolare*, spasmi muscolari*, dolori muscolari*, lupus eritematoso sistemico*. Disturbi renali ed urinari. Comune: ritenzione urinaria, incontinenza urinaria; molto raro: nefrite tubulointerstiziale; non noto: insufficienza renale*, enuresi notturna*. Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali. Non noto: sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: priapismo; non noto: eiaculazione retrograda*. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: ipertermia benigna, alterazioni della sudorazione/regolazione della temperatura, stanchezza, febbre; molto raro: morte improvvisa inspiegabile; non noto: polisierosite*. Esami. Raro: cpk aumentata. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Non comune: cadute (associate a convulsioni, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale indotte da clozapina) *. ^1 dati ricavati dai registri del clozaril patient monitoring service nel regno unito, periodo dal 1989 al 2001. ^2 il valore persona-tempo e' la somma delle unita' individuali di tempo durante le quali i pazienti registrati sono stati esposti a clozapina prima di sviluppare agranulocitosi.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: ci sono solo limitati dati clinici riferiti a donne in gravidanza esposte al trattamento con clozapina. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sul decorsodella gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullosviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Si raccomanda cautela nel somministrare il farmaco in gravidanza. I neonati esposti agli antipsicotici (compreso Clozapina Chiesi) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare per gravita' e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio o disturbi dell'assunzione di cibo. Pertanto i neonati dovrebbero essere attentamente monitorati. Allattamento: gli studi sugli animali indicano che clozapina e'escreto nel latte materno e ha un effetto sui lattanti; le madri sottoposte a trattamento con clozapina non devono quindi allattare al seno. Fertilita': i dati disponibili sugli effetti della clozapina sulla fertilita' umana sono limitati e non conclusivi. In ratti maschi e femmina, la clozapina non ha dato effetti sulla fertilita' quando somministrata fino a 40 mg/kg, corrispondente ad una dose umana equivalente di6.4 mg/kg o approssimativamente un terzo della dose massima consentita nell'uomo in eta' adulta. Donne in eta' fertile: il passaggio da altri antipsicotici a clozapina puo' determinare il ritorno a mestruazioni normali. Si raccomanda pertanto l'uso di adeguate misure contraccettive per tutte le donne in eta' fertile.