DEPAKIN OS FL 40ML 200MG/ML Produttore: SANOFI SRL

DENOMINAZIONE

DEPAKIN. Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazioneavversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita' di segnalazione delle reazioni avverse.

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiepilettici derivati degli acidi grassi.

PRINCIPI ATTIVI

Depakin 200 mg compresse gastroresistenti: una compressa gastroresistente contiene 200 mg di sodio valproato. Depakin 500 mg compresse gastroresistenti: una compressa gastroresistente contiene 500 mg di sodio valproato. Depakin 200 mg/ml soluzione orale: 100 ml di soluzione contengono 20 g di sodio valproato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Compresse gastroresistenti. Eccipienti per la compressa: povidone K90, calcio silicato, talco, magnesio stearato. Eccipienti per il rivestimento: povidone K30, macrogol 400, amido di mais, talco, titanio diossido, cellulosa acetoftalato, dietile ftalato. Inoltre solo per le compresse da 500 mg: ferro ossido giallo. Soluzione orale: urea, sodio idrossido, acqua depurata.

INDICAZIONI

Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo: assenza, mioclonico, tonico-clonico, atonico, misto; e nell'epilessia parziale: semplice o complessa, secondariamente generalizzata. Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Depakin e' controindicato nelle seguenti situazioni: ipersensibilita'al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; epatite acuta; epatite cronica; anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci; porfiria epatica; disordini di coagulazione; valproato e' controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l'enzima mitocondriale polimerasi gamma (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di eta' inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (cfr. il paragrafo 4.4); pazienti con disturbi noti del ciclo dell'urea (vedere paragrafo 4.4); in gravidanza, eccetto il caso in cuinon vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.4 e4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

POSOLOGIA

Posologia. Prima di iniziare la terapia con DEPAKIN tenere presente che: in pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni,per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa. In pazienti gia' in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con valproato deve essere graduale, raggiungendo la posologia ottimale in circa due settimane. I trattamenti concomitanti saranno progressivamente ridotti fino a essere interrotti. L'aggiunta di un altro agente antiepilettico, ove sia necessario, va fatta gradualmente (vedere paragrafo 4.5). La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all'eta' ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilita' individuale al valproato. La posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico puo' essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico,quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchio quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300-700 mcmol/litro) di acido valproico. Solitamente la posologia giornaliera iniziale e' di 10-15 mg/Kg, quindi le dosi vanno progressivamente aumentate fino a raggiungere la posologia ottimale che generalmente va dai 20 ai 30 mg/Kg. Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, le dosi possonoessere aumentate ancora; i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/Kg (vedere paragrafo 4.4) in particolare: nei bambini, la posologia usuale e' di circa 30 mg/Kg/die. Negli adulti, la posologia usuale va dai 20 ai 30 mg/Kg/die. Negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici del valproato siano modificati, tali modifiche sono di significato clinico limitato e la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche). Depakin deve essere somministrato preferibilmente durante i pasti: la soluzione deve essere assunta con acqua non gassata. Popolazione pediatrica: trale forme farmaceutiche orali, quelle piu' appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono la soluzione orale e il granulato. Bambine e donne in eta' fertile: il trattamento con valproatodeve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in eta' fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4). Il beneficio e il rischio dovrebbero essere riconsiderati attentamente in occasione delle regolari revisioni del trattamento. Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6). Pazienti con insufficienza renale/ipoproteinemia: puo' essere necessario ridurre la dose nei pazienti con insufficienza renale o aumentare il dosaggio nei pazienti in emodialisi. Valproato e' dializzabile (vedere paragrafo 4.9). La dose deve essere modificata in base al monitoraggio clinico del paziente. Nei pazienti con ipoproteinemia si deve considerare l'aumento dell'acido valproico in forma libera e, se necessario, la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.4).

CONSERVAZIONE

Compresse gastroresistenti: non conservare a temperatura superiore ai30 gradi C. Soluzione orale: non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C. Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno.

AVVERTENZE

Avvertenze speciali. Programma di prevenzione delle gravidanze: il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6). Depakin e' controindicato nelle seguenti situazioni: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi4.3 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze: il medico prescrittore deve accertarsi che vengano valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, per garantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie per minimizzare i rischi; la potenziale fertilita' sia valutata in tutte le pazienti di sesso femminile; la paziente abbia compresoe preso atto dei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neuro sviluppo inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato; la paziente comprenda la necessita'di sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento, se necessario; la paziente riceva una consulenza sulla contraccezione e sia in grado di rispettare la necessita' di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultare il sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadro sulle precauzioni); la paziente comprenda la necessita' di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l'anno) da parte di uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia; la paziente comprenda la necessita' di consultare il proprio medico non appena stia programmando una gravidanza, in modo da garantire un colloquio per tempo e passare ad opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione; la paziente comprenda la necessita' di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza; la paziente abbia ricevuto la guida per la paziente; la paziente abbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarie precauzioni associate all'utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazionedel Rischio). Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza. Bambine: il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine comprendano la necessita' di contattare lo specialista non appena la bambina che utilizza valproato abbia il menarca. Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbiano avuto il menarca ricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato. Nelle pazienti che abbiano avuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessita' della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative. Se il valproato e' l'unico trattamento adeguato, e' necessario discutere della necessita' di una contraccezione efficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve compiere ogni sforzo pergarantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambina raggiunga l'eta' adulta. Test di gravidanza: prima di iniziare iltrattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in eta' fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza. Contraccezione: le donne ineta' fertile cui e' stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l'intera duratadel trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonche' una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivoefficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace. Prodotti contenenti estrogeni: l'uso concomitantecon prodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, puo' potenzialmente ridurre l'efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.5). Il medico prescrittore deve monitorarela risposta clinica (controllo delle crisi) quando si inizia o si interrompe l'utilizzo di prodotti contenenti estrogeni. Al contrario, il valproato non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista: lo specialista deve rivalutare almeno una volta l'anno se il valproato sia il trattamento piu' adeguato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all'inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto. Pianificazione di una gravidanza: se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento eprima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se ilpassaggio non e' possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. In caso di gravidanza: se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproato e prendere in considerazione opzioni alternative.

INTERAZIONI

Effetti del valproato su altri farmaci: neurolettici, anti-MAO e antidepressivi e benzodiazepine. Il valproato puo' potenziare l'effetto dialtri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO, gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento della dose. Fenobarbital: poiche' il valproato aumenta le concentrazioni plasmatichedi fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) puo' verificarsi sedazione soprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital. Primidone: il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessacon il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. Fenitoina: inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone pero' la frazione libera, con possibili sintomidi sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi sitidi legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato. Carbamazepina: e' stata segnalata tossicita' a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poiche' il valproato puo' potenziare la tossicita' della carbamazepina. E' quindi raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all'inizio del trattamento con l'associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario. Lamotrigina: Depakin riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l'emivita media di quasi 2 volte. Questa interazione puo' portare ad un aumento della tossicita' della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, e' opportuno diminuire la dose di lamotrigina. Etosuccimide: il valproato puo' causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. Zidovudina: il valproato puo' aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con il conseguente aumento di rischi di tossicita' di quest'ultima. Felbamato:l'acido valproico puo' diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%. Olanzapina: l'acido valproico puo' diminuire la concentrazione plasmatica dell'olanzapina. Rufinamide: l'acido valproico puo' indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide. Questo aumentoe' correlato alla concentrazione dell'acido valproico. Prestare attenzione in particolare nei bambini, poiche' in questa popolazione l'effetto e' maggiore. Propofol: l'acido valproico puo' indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato. Nimodipina: nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l'esposizione a nimodipina puo' aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta. Effetti di altri farmaci sul valproato: gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina,fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sierichedi acido valproico. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici. D'altra parte l'associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell'acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. E' necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato. I livelli dei metaboliti dell'acido valproico possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. Quindi segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due farmaci. La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di acido valproico possono aumentare. I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza conl'acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini. Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti. I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina e fluoxetina. Ci sono pero' anche state segnalazioni di casi in cui la concentrazione sierica di acido valproico e' stato abbassato a seguito di assunzione concomitante di fluoxetina. In caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi e' stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si e' evidenziata con una riduzione del 60-100% di tali livelli ematici in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). La rifampicina puo' diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all'interruzione dell'effetto terapeutico. Quindi puo' essere necessario, in casodi co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento della dose del valproato. Inibitori della proteasi: in caso di co- somministrazione gli inibitori della proteasi, come il lopinavir e il ritonavir, diminuiscono il livello plasmatico del valproato. Colestiramina: in caso di co-somministrazione la colestiramina puo' portare ad una diminuzionedel livello plasmatico del valproato. Metamizolo: il metamizolo puo' ridurre i livelli sierici di valproato quando somministrato in concomitanza, questo puo' comportare una potenziale diminuzione dell'efficacia clinica del valproato. I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle convulsioni) e prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli sierici di valproato, come appropriato.

EFFETTI INDESIDERATI

Molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1000, < 1/100); raro (>= 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000). Patologie congenite, familiari e genetiche: malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6). Patologie epatobiliari. Comune: puo' verificarsi disfunzione epatica grave (talvolta fatale), e' dose-indipendente. Nei bambini, in particolare in terapia di combinazione con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico e' notevolmente aumentata (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea; comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolori alla partesuperiore dell'addome, diarrea si verificano frequentemente in alcunipazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento; non comuni: ipersalivazione, pancreatite, talvolta letale (vedere paragrafo 4.4). Patologie endocrine. Non comune: sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli ormoni androgeni); raro: ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.6). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iponatriemia, aumento di peso dose-dipendente o perdita di peso, aumento dell'appetito e perdita di appetito. L'aumento di peso deve essere attentamente monitorato poiche' e' un fattore di rischio per la sindrome dell'ovaio policistico (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico con 75 bambini, una ridotta attivita' biotinidasi e' stata osservata durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico. Ci sonostate anche segnalazioni di carenza di biotina. Raro: iperammoniemia,obesita'. Puo' presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senzaalterazione dei test di funzionalita' epatica e cio' non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si puo' avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed e' caratterizzata da perdita della coscienza, stupore, debolezza muscolare (ipotensione muscolare), disturbi motori (discinesia choreoid), gravi mutamenti generalizzati nel EEG e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Puo' comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall'inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L'encefalopatia non e' dose-correlata, e i cambiamenti dell'EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Raro: sindrome mielodisplastica. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore; comune: parestesie dose-dipendente, disturbi extrapiramidali (incapacita' di stare fermi, rigidita', tremori, movimenti lenti, movimenti involontari, contrazioni muscolari), stupore, sonnolenza, tremore posturale, convulsioni, memoria insufficiente, mal di testa, nistagmo, capogiri (dopo iniezione endovenosa, entro pochi minuti possono presentarsi capogiri che generalmente si risolvono in modo spontaneo entro pochi minuti); non comune: spasticita', atassia, in particolare all'inizio del trattamento, coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversibile, peggioramento delle convulsioni (vedere paragrafo 4.4); raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, stati confusionali. Stato stuporoso e letargia, che qualche volta hanno portato a coma transitorio (encefalopatia); erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione della dose. Questi casi sono stati segnalati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. E' stata segnalata sedazione. Diplopia. Disturbi psichiatrici. Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressivita'*, agitazione*, disturbi dell'attenzione*; non comune: irritabilita', iperattivita' e confusione, in particolare all'inizio del trattamento (occasionalmente aggressivita', disturbi comportamentali); raro: comportamento anomalo*, iperattivita' psicomotoria*, disturbi nell'apprendimento*. * Questi effetti indesiderati sono stati osservati principalmente nei bambini. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, trombocitopenia; non comune: neutropenia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Edema periferico, sanguinamento; raro: insufficienza midollare inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi. Agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi. Esami diagnostici.Raro: diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), carenza del fattore VIII (fattore von Willebrand), test della coagulazione anomali (come prolungamento del tempo di protrombina), prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di trombina, INR prolungato) (vedere anche paragrafi 4.4 4.6). Sono stati segnalati casi isolati di riduzione del fibrinogeno. Carenza di biotina/biotinidasi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: ipersensibilita' , alopecia transitoria e (o) dose-correlata, disturbi alle unghie e al letto ungueale; non comune: angioedema, eruzione cutanea, alterazioni dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambi nel colore dei capelli, crescita anomala dei capelli); raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. Eruzione cutanea da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), reazioni allergiche. Patologie dell'apparato riproduttivo edella mammella: elevati livelli di testosterone. Sono stati segnalaticasi di frequenza dell'ovaio policistico in pazienti che hanno avuto un significativo aumento di peso. Comune: dismenorrea; non comune: amenorrea; raro: infertilita' maschile (vedere paragrafo 4.6). Patologie vascolari. Comune: emorragia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); non comune:vasculiti. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: ipotermia. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: sordita', tinnito. Patologie respiratorie, toracichee mediastiniche. Non comune: versamento pleurico. Patologie renali e urinarie. Comune: Incontinenza urinaria; non comune: insufficienza renale; raro: enuresi, nefrite tubulointerstiziale, sindrome di Fanconi reversibile, il meccanismo di azione non e' ancora chiaro. Disturbi delsistema immunitario. Raro: Lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un'alternativa adeguata per trattare l'epilessia. Il valproato e' controindicato nelle donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programmadi prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gravidanza. Teratogenicita' ed effetti sullo sviluppo Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato: sia il valproato in monoterapia cheil valproato in politerapia con altri antiepilettici sono frequentemente associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili mostrano un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori e disturbi dello sviluppo neurologico sia in monoterapia che in politerapiacon valproato rispetto alla popolazione non esposta al valproato. E' stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana (vedere paragrafo 5.2). Negli animali sono stati dimostrati effetti teratogeni su topi, ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3). Malformazioni congenite: una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) ha dimostrato che circa l'11% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza ha avuto malformazioni congenite maggiori. Questo e' maggiore del rischio di malformazioni maggiori nella popolazione generale (circa il 2-3%). Il rischio di malformazioni congenite maggiori neibambini dopo esposizione in utero alla politerapia con farmaci antiepilettici, valproato incluso, e' superiore a quello della politerapia con farmaci antiepilettici che non include il valproato. Questo rischioe' dose-dipendente nella monoterapia con valproato, e i dati disponibili suggeriscono che e' dose-dipendente nella politerapia con valproato. Tuttavia non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un'accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni piu' comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l'aplasia bilateraledel radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell'organismo. L'esposizione in utero al valproato puo' anche portare a compromissione dell'udito o a sordita' dovute a malformazioni dell'orecchio e/odel naso (effetto secondario) e/o a tossicita' diretta sulla funzionalita' uditiva. I casi descrivono sia la sordita' unilaterale e bilaterale che la compromissione uditiva. Non sono stati segnalati gli esiti per tutti i casi. Quando gli esiti sono stati riportati, la maggior parte dei casi non si era risolta. L'esposizione in utero al valproato puo' provocare malformazioni oculari (inclusi colobomi e microftalmo) che sono state segnalate insieme ad altre malformazioni congenite. Queste malformazioni oculari possono influenzare la vista. Disturbi dello sviluppo neurologico: i dati hanno dimostrato che l'esposizione a valproato in utero puo' avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio dei disturbi dello sviluppo neurologico (incluso quello dell'autismo) sembra dipendere dalla dose quandoil valproato e' usato in monoterapia, ma in base ai dati disponibili,non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale nonesiste alcun rischio. Quando il valproato viene somministrato in politerapia con altri farmaci antiepilettici durante la gravidanza, i rischi di disturbi dello sviluppo neurologico nella prole sono anche significativamente aumentati rispetto a quelli nei bambini della popolazione generale o nati da madri epilettiche non trattate. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non e' certo e la possibilita' di rischio nell'intero corso della gravidanza non puo' essere esclusa. Quando il valproato viene somministrato in monoterapia, gli studisu bambini in eta' prescolare esposti in utero a valproato dimostranoche fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacita' intellettive, scarse capacita' di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini ineta' scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili provenienti da uno studio basato sulla popolazione dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono amaggior rischio di sviluppare disturbi dello spettro autistico (3 volte circa) e di autismo infantile (5 volte circa) rispetto alla popolazione non esposta dello studio. I dati disponibili provenienti da un altro studio basato sulla popolazione dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggiore rischio di sviluppare il disturboda deficit di attenzione e iperattivita' (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD) (circa 1,5 volte) rispetto alla popolazione non esposta dello studio. Se una donna pianifica una gravidanza: se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non e' possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Donne in gravidanza: il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzionidi trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare unparticolare rischio di decesso per la madre e per il feto.