ESTRADERM MX 8CER 25MCG/DIE Produttore: MERUS LABS LUXCO II SARL

DENOMINAZIONE

ESTRADERM MX CEROTTO TRANSDERMICO

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Estrogeni naturali e semisintetici non associati.

PRINCIPI ATTIVI

Estraderm MX 25 mcg/die cerotto transdermico: un cerotto transdermicoche libera 25 mcg di estradiolo nelle 24 ore contiene estradiolo emiidrato 0,75 mg. Estraderm MX 50 mcg/die cerotto transdermico: un cerotto transdermico che libera 50 mcg di estradiolo nelle 24 ore contiene estradiolo emiidrato 1,5 mg. Estraderm MX 100 mcg/die cerotto transdermico: un cerotto transdermico che libera 100 mcg di estradiolo nelle 24ore contiene estradiolo emiidrato 3 mg. Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Acrilato-metacrilato copolimero, isopropilpalmitato, polietilene tereftalato, etilene-vinilacetato. La pellicola di protezione, che viene rimossa prima dell'applicazione del cerotto transdermico, e' siliconatasul lato interno.

INDICAZIONI

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne in postmenopausa (almeno 6 mesi dalle ultime mestruazioni). Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell'osteoporosi in donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi (vedere anche paragrafo 4.4). L'esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di eta' e' limitata.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Estraderm MX non deve essere utilizzato in donne nelle seguenti condizioni: carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato; tumori maligni estrogeno-dipendenti (es. carcinoma endometriale) sospetti o accertati; sanguinamento genitale non diagnosticato; iperplasia endometriale non trattata; tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare); disturbi trombofilici noti (es.: deficit di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere paragrafo 4.4); malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico); insufficienza epatica grave; epatopatia acuta o storia di epatopatia finche' gli esami di funzionalita' epatica non siano tornati nella norma; ipersensibilita' nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; porfiria.

POSOLOGIA

Nelle donne con utero intatto gli estrogeni devono essere sempre associati ad un trattamento sequenziale con progestinici. A meno che non vi sia una diagnosi precedente di endometriosi, non si raccomanda di somministrare un progestinico in donne isterectomizzate. Posologia. Adulti e popolazione anziana: per tutte le indicazioni terapeutiche si deve utilizzare la dose minima efficace. La terapia ormonale sostitutiva (TOS), con il solo estrogeno o con l'estrogeno combinato con il progestinico deve essere continuata solo fino a quando i benefici siano superiori ai rischi. Estraderm MX viene applicato due volte alla settimana, cio' significa che deve essere cambiato ogni 3-4 giorni. Il trattamento deve essere iniziato con la dose piu' bassa possibile. Se la dose selezionata non e' in grado di eliminare i segni ed i sintomi da carenza estrogenica, deve essere somministrata una dose superiore. Tensionemammaria, sanguinamenti vaginali, ritenzione di liquidi o gonfiore (se persistono per piu' di 6 settimane) sono di solito segnali che la dose e' troppo alta e deve essere ridotta. I dati epidemiologici suggeriscono che la terapia estrogena somministrata per almeno 5 anni all'insorgenza della menopausa riduce le fratture dell'anca e di Colles di circa il 50% e le fratture vertebrali fino al 90%. Regime terapeutico: Estraderm MX viene somministrato in modo sequenziale (applicazione ininterrotta 2 volte la settimana) o ciclico. Trattamento ciclico: l'estrogeno e' somministrato ciclicamente, con un periodo di trattamento di 21 giorni seguiti da una sospensione di 7 giorni. In donne con utero intatto Estraderm MX dovrebbe essere impiegato in associazione a progestinici, secondo il seguente schema. Nel caso di somministrazione sequenziale di estradiolo mediante Estraderm MX, si consiglia la prescrizione di un progestinico (ad esempio medrossiprogesterone acetato (MAP) 10mg, noretisterone 5 mg, noretisterone acetato 15 mg o diidrogesterone20 mg, al giorno) per 10,14 giorni (preferibilmente 12) durante ogni ciclo di 28 giorni. In caso di somministrazione ciclica di estradiolo il progestinico verra' somministrato negli ultimi 12 giorni di ogni periodo di 3 settimane di trattamento, di modo che durante la 4^a settimana di ogni ciclo non venga somministrato nessun ormone. In entrambi icasi alla fine di ogni ciclo di 12 giorni di terapia con progestinici, si ha generalmente sanguinamento vaginale da sospensione. A meno chenon vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l'aggiunta di un progestinico non e' raccomandata in donne senza utero. Popolazioni speciali. Pazienti con insufficienza epatica e\o renale: non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con insufficienza renale ed epatica. Tutte le preparazioni contenenti estrogeni sono controindicate in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica: Extraderm MX non e' indicato nell'uso pediatrico. Modo di somministrazione: il cerotto deve essere applicato su una zona della cute pulita asciutta e intatta, immediatamente dopo la rimozione della pellicola di rivestimento. La sede selezionata deve essere una in cui, durante il movimento del corpo, si formano solo piccole pieghe della pelle, per esempio glutei, fianchi o addome e che non e' espostaa luce solare diretta come ad esempio quelle aree normalmente copertedagli abiti. La superficie cutanea selezionata non deve essere unta di olio o di crema, ne' presentare arrossamenti o irritazioni. Estraderm MX non va mai applicato sul seno o in prossimita' dello stesso. Non applicare il cerotto transdermico per due volte consecutive sulla stessa zona della pelle. Se una donna ha dimenticato di applicare un cerotto, deve applicare un nuovo cerotto al piu' presto. Il cerotto successivo deve essere applicato secondo lo schema di trattamento originario.La mancata assunzione di una o piu' dosi puo' aumentare la probabilita' di ricomparsa dei sintomi o che si verifichino sanguinamento da rottura e spotting.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura non superiore ai 25 gradi C. I cerotti di Estraderm MX devono essere conservati confezionati nelle loro bustine. Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

AVVERTENZE

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve iniziare solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualita' della vita. In tutti i casi, dev'essere eseguita almeno annualmente un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici, e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi. L'evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura e limitata. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne piu' giovani, tuttavia, il bilancio rischio- beneficio per queste donne puo' essere piu' favorevole che per le donne di eta' piu' avanzata. Esame medico e controlli successivi: prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un'anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l'esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l'uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno (vedere "Cancro dell'ovaio" di seguito). Indaginicliniche, incluso l'utilizzo di strumenti di imaging appropriati, ad es. la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessita' cliniche del singolo caso. Condizioni che richiedono un particolare controllo: nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con Estraderm MX, in particolare: leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi, fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito), fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredita' di primo grado per carcinoma mammario),ipertensione, epatopatie (es. adenoma epatico), diabete mellito con osenza coinvolgimento vascolare, colelitiasi, emicrania o cefalea (grave), lupus eritematoso sistemico, anamnesi d'iperplasia endometriale (vedere di seguito), epilessia, asma bronchiale, otosclerosi. Ragioni per un'immediata sospensione del trattamento. Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso si manifesti una controindicazione enei seguenti casi: ittero o alterazioni della funzione epatica, aumento significativo della pressione arteriosa, nuovo attacco di cefalea tipo emicrania, gravidanza. Osteoporosi: prima di iniziare una TOS per la prevenzione dell'osteoporosi deve essere dedicata particolare considerazione ai benefici verso i rischi individuali. Se i rischi superanoi benefici devono essere prese in considerazione terapie alternative.Si raccomanda una rivalutazione periodica del proseguimento del trattamento. Iperplasia endometriale e carcinoma endometriale: nelle donne con utero intatto, il rischio d'iperplasia e di carcinoma endometrialeaumenta in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi. L'aumento del rischio per carcinoma endometriale riportato per le utilizzatrici di estrogeno e' variabile tra 2 e 12 volte rispetto alle non utilizzatrici e dipende dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeno (vedere paragrafo 4.8). Dopo aver interrotto iltrattamento, il rischio puo' rimanere elevato per almeno 10 anni. L'aggiunta ciclica di un progestinico al ciclo di estrogeni per almeno 12giorni/mese rispetto ad un ciclo di 28 giorni o l'uso combinato continuo di una terapia estroprogestinica in donne non isterectomizzate previene l'eccessivo rischio associato con la TOS a base di solo estrogeno. In caso di assunzione orale di dosaggi di estradiolo superiori a 2 mg, di estrogeni equini coniugati superiori a 0,625 mg e cerotti con dosaggio superiore a 50 mcg/giorno, non e' stata dimostrata la sicurezza dei progestinici aggiuntivi sull'endometrio. Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se sanguinamenti da rottura o spotting si verifica dopo un certo periodo di tempo dall'inizio del trattamento, oppure continua dopo la sospensione del trattamento, deve essere accertata la causa, anche mediantebiopsia, per escludere un tumore maligno dell'endometrio. Una stimolazione estrogenica non bilanciata puo' portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. Percio', l'aggiunta di progestinici alla TOS con estrogeni e' raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua. Cancro della mammella: i dati in generale dimostranoun aumento del rischio di cancro della mammella in donne che seguono una TOS combinata di estro-progestinici o a base di solo estrogeno, dipendente dalla durata di assunzione della TOS. In una metanalisi di 51studi epidemiologici condotti tra gli anni 70 ed i primi anni 90, l'incidenza totale di tumore alla mammella in non utilizzatrici di TOS tra 50 e 70 anni e' circa 45 su 1000 donne. Il numero totale di casi in eccesso di tumore al seno diagnosticati su 1000 donne che iniziavano ad utilizzare la TOS tra i 50 e i 70 anni e la utilizzavano per 5, 10 o15 anni e' stimato rispettivamente in 2, 6 e 12. Il numero di casi addizionali di tumore al seno e' a grandi linee simile in donne che iniziano la TOS tra i 45 ed i 65 anni, indipendentemente dalla loro eta' al momento dell'inizio del trattamento. Terapia combinata estrogeno-progestinica: la sperimentazione randomizzata controllata con placebo, lostudio Women's Health Initiative (WHI), e una metanalisi di studi epidemiologici prospettici concordano nel riscontrare un aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne che assumono estro-progestinici combinati per la TOS, il quale diventa evidente dopo circa una media di 3 (1-4) anni (vedere paragrafo 4.8). Terapia a base di soli estrogeni: lo studio WHI non ha riscontrato aumento del rischio di tumore al seno in donne isterectomizzate utilizzatrici di TOS con solo estrogeno. Gli studi osservazionali hanno segnalato principalmente un leggeroaumento nel rischio di diagnosi di cancro della mammella, che e' inferiore rispetto a quello riscontrato nelle donne che assumono associazioni di estrogeno-progestinico (vedere paragrafo 4.8). I risultati derivanti da un'ampia metanalisi hanno dimostrato che, dopo l'interruzionedel trattamento, il rischio aggiuntivo diminuira' con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio puo' persistere per 10 anni o piu'a lungo.

INTERAZIONI

Il metabolismo di estrogeni (e progestinici) puo' essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromoP450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). L'estradiolo e' metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4; l'uso concomitante di inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo, eritromicina o ritonavir potrebbe, quindi, portare ad un aumento del 50% all'esposizione dell'estradiolo. Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprieta' inducentiquando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe contenenti l'Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo di estrogeni (e progestinici). Con la somministrazione transdermica di TOS, l'effetto di primo passaggio nel fegatoviene evitato e, quindi, gli estrogeni della TOS somministrati per via transdermica risentono meno dell'azione degli induttori enzimatici rispetto agli ormoni orali. Dal punto di vista clinico, un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici puo' determinare effetti cliniciridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini. Alcuni test di laboratorio, quali quelli sulla tolleranza glicemica o della funzione tiroidea, possono essere influenzati dalla terapia con estrogeni. Interazioni farmacodinamiche: durante le sperimentazioni cliniche con regime di associazione HCV ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli innalzamenti delle ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (ULN) erano notevolmente piu' frequenti nelledonne che facevano uso di medicinali contenenti etinilestradiolo comei contraccettivi ormonali combinati. Le donne che usavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo,avevano un tasso di innalzamento delle ALT simile a quelle che non assumevano estrogeni; tuttavia, dato che il numero di donne che assumevaquesti altri estrogeni e' limitato, si deve prestare cautela nella co-somministrazione della combinazione del regime ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir e anche del regime glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.4). Con la somministrazione transdermica, non vi e' effetto di primo passaggio a livello epatico e pertanto gli estrogeni (e i progestinici) TOS applicati per via transdermica potrebbero essere meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto agli ormoni somministrati per via orale.

EFFETTI INDESIDERATI

Le reazioni avverse da fonti multiple, studi clinici inclusi, e dall'esperienza post-marketing sono listate secondo il sistema di organo/classe MedDRA. All'interno di ciascun organo/classe, gli effetti indesiderati sono ordinati per frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescentedi gravita'. Inoltre, la frequenza di ogni effetto indesiderato vieneanche riportata secondo la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) incluse segnalazioni isolate e non note. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Non comune: cancro al seno. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazione anafilattoide ^5; non nota*: ipersensibilita' (incl. Reazione anafilattica ed angioedema). Disturbi psichiatrici. Non nota*: depressione, nervosismo, labilita' affettiva, disturbi della libido. Patologie del sistema nervoso. Comune: mal di testa; raro: capogiri; non nota*: emicrania. Patologie cardiache. Molto raro: embolismo, ipertensione, vene varicose (inclusa esacerbazione). Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, dolore addominale, distensione addominale; molto raro: test di funzionalita' epatica alterati, ittero colestatico; non nota*: colelitiasi, vomito, diarrea, disturbi della cistifellea. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto raro: dermatite da contatto, alterazioni della pigmentazione, prurito generalizzato, esantema generalizzato; non nota*: alopecia, cloasma, orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Raro: dolore delle estremita' (dolore agli arti) ^4; non nota*: mal di schiena. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto comune: disturbi del seno ^1, sanguinamento irregolare ^2,3; non nota*: iperplasia endometriale, leiomioma uterino, dolore toracico, tensione mammaria, dismenorrea, malattia fibrocistica del seno, ingrossamento del seno, secrezione mammaria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: reazioni al sito di applicazione**; raro: edema, aumento o diminuzione di peso.* Riportati durante l'esperienza post marketing. ** Le reazioni al sito di applicazione includono sanguinamento localizzato, ecchimosi, bruciore, fastidio, secchezza, eczema, edema, eritema, infiammazione, irritazione, dolore, comparsa di papule, parestesia, prurito, rash, alterazioni del colorito cutaneo, pigmentazione della pelle, gonfiore, orticaria e comparsa di vescicole. ^1 Sintomo da effetto dell'estrogeno, sintomo di iperdosaggio. ^2 Solitamente sintomo di iperdosaggio da estrogeno. ^3 Se l'estrogeno viene adeguatamente associato ad un progestinico si manifestano regolari sanguinamenti da interruzione, come avviene nel normale ciclo mestruale. Come tutte le terapie estrogeniche, la terapia con estrogeni per via transdermica puo' indurre iperplasia dell'endometrio, a meno che la terapia estrogenica non sia controbilanciata dalla somministrazione di adeguate dosi di un progestinico. ^4 Non correlato a malattie tromboemboliche e generalmente transitorio, delladurata di 3-6 settimane. Se i sintomi persistono, si dovrebbe ridurrela dose di estrogeno. ^5 Alcune donne avevano una pregressa storia diallergia o disturbi allergici. Rischio di cancro della mammella: un aumento del rischio fino a 2 volte di diagnosi di cancro della mammellaviene riportato nelle donne che assumono la terapia estrogeno-progestinica combinata per oltre 5 anni. L'aumento di rischio in donne sottoposte ad una terapia a base di solo estrogeno e' inferiore a quello osservato in donne che utilizzano combinazioni di estro-progestinici. Il livello di rischio dipende dalla durata dell'uso (vedere paragrafo 4.4). Vengono presentate le stime del rischio assoluto sulla base dei risultati del piu' ampio studio randomizzato controllato vs. placebo (studio WHI) e della piu' ampia metanalisi di studi prospettici epidemiologici. La piu' ampia metanalisi di studi epidemiologici prospettici. Rischio di cancro dell'Endometrio. Donne in postmenopausa con utero: il rischio di cancro endometriale e' di circa 5 casi su ogni 1000 donne con utero che non assumono la TOS. Nelle donne con utero, l'uso della TOS a base di soli estrogeni non e' raccomandato perche' aumenta il rischio di cancro endometriale (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata dell'uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l'aumento del rischio di cancro endometriale negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi aggiuntivi diagnosticati in ogni 1000 donne di eta' tra50 e 65 anni. L'aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo puo' prevenire tale aumento del rischio. Nel Million Women Study, l'uso per cinque anni della TOS combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di cancro endometriale (RR di 1.0 (0.8-1.2)). Cancro dell'ovaio: l'uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro-progestinici e' stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell'ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologiciha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell'ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di eta' compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di eta' compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell'ovaio nell'arco di 5 anni. Rischio di tromboembolismo venoso: la TOS e' associata a un aumento del rischio relativo pari a 1.3-3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La manifestazione di un tale evento e' piu' probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedere paragrafo 4.4). Rischio di malattia coronarica: il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS combinata estrogeno-progestinica in eta' superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico: l'uso della terapia a base di soli estrogeni ed estrogeno-progestinica e' associata ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l'uso della TOS. Questo rischio relativo non dipende ne' dall'eta' ne' dalla durata d'impiego, ma poiche' il rischio nelle condizioni basali e' fortemente dipendente dall'eta', il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumentera' con l'eta', vedere paragrafo 4.4.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: Estraderm MX non e' indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con Estraderm MX, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l'esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici. Allattamento: Estraderm MX non e' indicato durante l'allattamento. Fertilita': non applicabile.