FLUDARA EV 5FL 50MG Produttore: SANOFI SRL

DENOMINAZIONE

FLUDARA 50 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci antineoplastici, analoghi della purina.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni flaconcino contiene 50 mg fludarabina fosfato. Un ml di soluzione ricostituita contiene 25 mg di fludarabina fosfato.

ECCIPIENTI

Mannitolo Sodio idrossido (per portare il pH a 7,7).

INDICAZIONI

Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) della linea B in pazienti adulti con sufficiente riserva midollare. Il trattamento di prima linea con questo farmaco deve essere iniziato solo in pazienti adulti con patologia avanzata, stadio Rai III/IV (stadio Binet C), o stadio RAI I/II (stadio Binet A/B), dove il paziente mostra i sintomi relativi alla malattia o e' evidente la progressione della malattia.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Danno renale con una clearance della creatinina < 30 ml/min. Anemia emolitica scompensata. Allattamento.

POSOLOGIA

Posologia. La dose raccomandata di questo farmaco e' di 25 mg di fludarabina fosfato per m^2 di superficie corporea somministrata quotidianamente per via endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Ogni flaconcino deve essere ricostituito con 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Ogni ml della soluzione preparata conterra' 25 mg di fludarabina fosfato. La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) di soluzione ricostituita viene raccolta conuna siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo, la suddetta dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di soluzione a base di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). In alternativa, la dose richiesta, raccolta nella siringa, puo' essere diluita in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e infusa in circa 30 minuti. La durata del trattamento dipende dal suo successo e dalla tollerabilita' del farmaco.Nei pazienti con LLC: questo medicinale deve essere somministrato sino al raggiungimento della risposta migliore (remissione completa o parziale, generalmente 6 cicli) e poi il trattamento deve essere sospeso.Pazienti con danno renale: il dosaggio deve essere adattato per pazienti con riduzione della funzionalita' renale. Qualora la clearance della creatinina sia compresa tra 30 e 70 ml/min., la dose deve essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico deve essere accuratamente monitorato per valutare la tossicita'. Il trattamento con questo medicinale e' controindicato se la clearance della creatinina e' < 30 ml/min.Pazienti con compromissione epatica. Non ci sono dati disponibili sull'uso di questo farmaco in pazienti con compromissione epatica. In tale gruppo di pazienti questo farmaco deve essere usato con cautela. Popolazione pediatrica. L'efficacia e la sicurezza di questo farmaco nei bambini al di sotto dei 18 anni di eta' non sono state stabilite. Percio' l'uso di questo medicinale non e' raccomandato nei bambini. Anziani: poiche' i dati sull'uso di questo medicinale negli anziani (> 75 anni) sono limitati, si deve usare cautela nella somministrazione di questo farmaco a questi pazienti. In pazienti con eta' superiore ai 65 anni, la clearance della creatinina deve essere misurata. Metodo di somministrazione: questo farmaco deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell'uso di terapie antineoplastiche. E' fortemente raccomandato che questo medicinale sia somministrato esclusivamente per via endovenosa. Non sono stati riportati casi in cui la somministrazione paravenosa di questo farmaco ha determinato reazioni avverse locali gravi. Tuttavia la somministrazione paravenosa accidentale deve essere evitata. Precauzioni da adottare prima della manipolazione del medicinale.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Mielosoppressione. Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, sono state riscontrate in pazienti trattati con questo farmaco. In uno studio di fase. I con somministrazione intravenosa condotto su pazienti adulti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir e' stato di 13 giorni (intervallo 3-25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2-32) perle piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissionedel quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive. Puo' essere osservata soppressione midollare cumulativa. Anche se la soppressione midollare indotta dalla chemioterapia e' spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un accurato monitoraggio ematologico. La fludarabina fosfato e' un potente farmaco antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare segni di tossicita' ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l'insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia. Sono stati osservati in pazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente rilevante ha avuto un intervallo che andava da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente. Come per altri citotossici, deve essere esercitata cautela con fludarabina fosfato quando si prende in considerazione una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche. Disturbi autoimmuni. Indipendentemente dalla presenza nell'anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, si sono verificati nel corso o successivamente al trattamento con questo farmaco fenomeni di autoimmunita' che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti in cui si e' verificata anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con questo farmaco. Pertanto, i pazienti in trattamento con questo farmaco devono essere attentamente monitorati per i segni di emolisi. In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con questo medicinale. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi sotto) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti piu' comuni per l'anemia emolitica autoimmune. Neurotossicita'. Non e' conosciuto l'effetto della somministrazione cronica di questo medicinale sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell'ambito di alcuni studi clinici condotti perperiodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia. I pazienti devono essere attentamente sorvegliati in relazione all'eventuale comparsa di sintomi da effetti secondari neurologici. Nel corso di studi clinici di determinazione della dose neiquali questo farmaco e' stato somministrato ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecita', coma e morte. Tali sintomi sono apparsi tra il 21.ed il 60. giorno dopo l'ultima somministrazione. Questa grave tossicita' a livello del sistema nervoso centrale e' stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m^2/die per 5-7 giorni) a quella consigliata. In pazienti trattati alle dosi raccomandate per il trattamento della LLC si e' verificata grave tossicita' a livello del sistema nervoso centrale raramente (coma, convulsioni e agitazione) o non comunemente (confusione). Nell'esperienza successiva alla commercializzazione casi di neurotossicita' si sono riscontrati sia piu' precocemente che piu' tardivamente rispetto agli studi clinici. La somministrazione di questo medicinale puo' essere associata a leucoencefalopatia (LE), leucoencefalopatia tossica acuta (ATL), o a sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). Queste possono verificarsi: alla dose raccomandata oquando questo farmaco viene somministrato in seguito, o in associazione, a medicinali noti per essere correlati con LE, ATL, RPLS o quando questo medicinale e' somministrato in pazienti con altri fattori di rischio come irradiazione cranica o totale, trapianto di cellule ematopoietiche, malattia del trapianto contro l'ospite, danno renale o encefalopatia epatica. A dosi superiori rispetto alla dose raccomandata. I sintomi di LE, ATL o RPLS possono includere mal di testa, nausea e vomito, convulsioni, disturbi della vista come perdita della vista, alterazioni sensoriali, e deficit neurologici focali. Ulteriori effetti possono includere neurite ottica, e papillite, confusione, sonnolenza, agitazione, paraparesi/quadriparesi, spasticita' muscolare e incontinenza. LE/ATL/RPLS possono essere irreversibili, pericolose per la vita, o fatali. In caso di LE, ATL o RPLS sospette, il trattamento con fludarabina deve essere interrotto. I pazienti devono essere monitorati e devono essere sottoposti a brain imaging, preferibilmente utilizzando la risonanza magnetica (MRI). Se la diagnosi e' confermata la terapia confludarabina deve essere interrotta definitivamente. Sindrome da lisi tumorale. La sindrome da lisi tumorale si e' manifestata in pazienti con LLC con grossa massa tumorale. Poiche' questo farmaco puo' indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di sviluppare questa complicazione, e puo' essere raccomandato il ricovero ospedaliero per questi pazienti durante il primo ciclo di trattamento. Malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione. Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con questo farmaco e' stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione (reazione verso l'ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L'esito di tale malattia e' stato fatale in molti casi. Pertanto, per minimizzare il rischio di malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione, i pazienti che richiedono trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con questomedicinale dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato. Tumore della cute. In alcuni pazienti e' stato osservato un peggioramento o riacutizzazione di preesistenti lesioni tumorali della cute nonche' nuova insorgenza di tumore cutaneo durante o successivamente alla terapiacon Fludara.

INTERAZIONI

In uno studio clinico condotto con questo farmaco per somministrazione intravenosa, associato a pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento di leucemie linfatiche croniche refrattarie (LLC) si e' evidenziata un'inaccettabile alta incidenza di tossicita' polmonare con esito mortale. Si sconsiglia quindi l'uso di questo farmaco associato a pentostatina. L'efficacia terapeutica di questo farmaco puo' essere ridotta dall'uso di dipiridamolo e altri inibitori dell'uptake dell'adenosina. Studi clinici ed esperimenti in vitro hanno dimostrato che, durante l'uso di questo medicinale in combinazione con citarabina, il picco di concentrazione intracellulare di Ara-CTP (metabolita attivo dellacitarabina), cosi' come la sua esposizione intracellulare (AUC), aumentavano nelle cellule leucemiche. Le concentrazioni plasmatiche dell'Ara-C e la quota di eliminazione dell'Ara-CTP non sono state coinvolte.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Sulla base dell'esperienza nell'uso di questo medicinale, i piu' comuni effetti indesiderati comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezionicompresa la polmonite, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati sono: brividi, edema, malessere generale, neuropatia periferica, disturbi visivi, anoressia, mucositi, stomatiti e eruzioni cutanee. Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con questo farmaco. Sono stati riferiti anche esiti letali di gravi eventi avversi. Di seguito vengono riportate le reazioni avverse in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con questo farmaco. Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall'esperienza successiva all'immissione in commercio. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: infezioni/ infezioni opportunistiche (come riattivazione virale latente, es. Leucoencefalopatia progressiva multifocale, herpes zoster virus, epstein-barr-virus), polmonite; raro: disturbo linfoproliferativo (ebv-associato). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Comune: sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta (principalmente associata a trattamento precedente, concomitante o seguente con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi o irradiazione). Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia, anemia, trombocitopenia; comune: mielosoppressione. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: disturbi autoimmuni (compresi anemia emolitica autoimmune, sindrome di evan, porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, pemfigo). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. comune: anoressia; non comune: sindrome da lisi tumorale (inclusi insufficienza renale, acidosi metabolica, iperkaliemia, ipocalcemia, iperuricemia, ematuria, cristalluria di acido urico, iperfosfatemia). Patologie del sistema nervoso. Comune: neuropatia periferica; non comune: confusione; raro: coma, convulsioni, agitazione. Patologie dell'occhio. Comune: disturbi visivi; raro: cecita', neurite ottica, neuropatia ottica. Patologie cardiache. raro: insufficienza cardiaca, aritmia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: tosse; non comune: tossicita' polmonare (incluse fibrosi polmonare, polmonite, dispnea). Patologie gastrointestinali. Molto comune: vomito, diarrea, nausea; comune: stomatiti; non comune: emorragie gastrointestinali, alterazione degli enzimi pancreatici. Patologie epatobiliari. Non comune: alterazione degli enzimi epatici. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea; raro: tumore della pelle, necrolisi epidermica tossica (tipo di lyell), sindrome di stevens- johnson. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: febbre, fatica, debolezza; comune: edema, mucositi, brividi,malessere generale. E' elencato il termine MedDRA piu' appropriato per descrivere un certo evento avverso. Sinonimi o condizioni correlate non sono elencate, ma devono comunque essere tenute in considerazione.I termini degli eventi avversi sono basati sulla versione 12.0 di MedDRA. All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesideratisono presentati in ordine decrescente di gravita'. Esperienza postmarketing con frequenza non nota. Patologie del sistema nervoso. Emorragia cerebrale. Leucoencefalopatia. Leucoencefalopatia tossica acuta. Sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Emorragia del polmone. Patologie renalied urinarie. Cistite emorragica Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale stesso. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sosp etta-reazione-avversa.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Fertilita': le donne in eta' fertile devono essere avvertite del potenziale rischio per il feto. Sia gli uomini che le donne in eta' fertile sessualmente attivi devono adottare efficaci metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione dellostesso. Gravidanza: dati preclinici nei ratti hanno dimostrato un trasferimento di questo medicinale e/o dei suoi metaboliti attraverso la placenta. I risultati di studi di embriotossicita' con somministrazione intravenosa effettuati su ratti e conigli hanno indicato un potenziale teratogeno e letale per l'embrione a dosi terapeutiche. I dati relativi all'uso di questo farmaco in donne nei primi tre mesi di gravidanza sono molto limitati. Questo farmaco non deve essere somministrato durante una gravidanza se non in caso di effettiva necessita' (es. se il paziente e' in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo piu' sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico o casi incui il trattamento non puo' essere evitato). Questo medicinale puo' causare danni al feto. Il medico puo' considerare l'uso di questo medicinale solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto. Allattamento: non e' noto se questo farmaco o i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano. Vi e' comunque evidenza dai dati preclinici che la fludarabina fosfato e i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte. A causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi a quseto farmaco nei lattanti, questo farmaco e' controindicato per le madri che allattano.