FRAGOR 28CPR DIV 30MG+10MG FL Produttore: CHIESI FARMACEUTICI SPA

DENOMINAZIONE

FRAGOR 30 MG + 10 MG COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

ACE- inibitore e calcio-antagonista.

PRINCIPI ATTIVI

Una compressa contiene: 30 mg di delapril cloridrato e 10 mg di manidipina cloridrato. Eccipienti: 67.60 mg lattosio monoidrato/compressa; 0.08 mg giallo tramonto (E110) lacca di alluminio/compressa. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa basso sostituita, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, riboflavina, giallo tramonto (E110) lacca di alluminio.

INDICAZIONI

Trattamento dell'ipertensione essenziale. FRAGOR associazione a dosi fisse (30 mg/10 mg) e' indicato nei pazienti la cui pressione arteriosa non e' adeguatamente controllata con solo delapril o manidipina.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi "delapril" e "manidipina", agli ACE-inibitori, ai diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Precedenti di edema angioneurotico associato a terapia con ACE inibitori. Edema angioneurotico ereditario/idiopatico. Disfunzione renale severa (clearance della creatinina < 10 ml/min). Dialisi. Trapianto renale. Disfunzione epatica severa. Stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi unilaterale in caso di rene solitario. Stenosi della valvola aortica e della valvola mitrale emodinamicamente rilevanti; cardiomiopatia ipertrofica. Shock cardiogeno. Insufficienza cardiaca congestizia non trattata. Angina pectoris instabile oinfarto miocardico (nelle precedenti 4 settimane). Iperaldosteronismoprimario. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Uso nei bambini e adolescenti (< 18 anni). L'uso concomitante di FRAGOR con medicinali contenenti aliskiren e' controindicato neipazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocita' di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m^2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Cilazipril non deve essere iniziato prima che siano trascorsealmeno 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Dosaggio raccomandato per adulti: la posologia abituale e'di una compressa di FRAGOR una volta al giorno. Si raccomanda di aggiustare la posologia dei singoli componenti (delapril 30 mg e manidipina 10 mg) individualmente in ciascun paziente. Se clinicamente opportuno, si puo' valutare il passaggio diretto dalla monoterapia con delapril o manidipina alla associazione fissa. Va prestata particolare attenzione quando FRAGOR e' somministrato a pazienti anziani ed a pazienti con insufficienza renale o epatica; l'aggiustamento posologico dei singoli componenti delapril e manidipina va eseguito secondo il seguente schema. Pazienti anziani: in considerazione della possibile compromissione della funzionalita' renale e del rallentamento dei processi metabolici nei pazienti anziani, l'adeguamento della posologia deve essere eseguito con cautela. Dopo aver aggiustato la dose dei singoli componenti si puo' valutare l'opportunita' di passare direttamente a meta' compressa della associazione fissa. Disfunzione renale: poiche' in presenza di insufficienza renale si verifica ridotta escrezione del componente delapril, sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti con livelli serici di creatinina >3 mg/dl. Disfunzione epatica: data l'ampia metabolizzazione a livello epatico del componente manidipina, nei pazienti con insufficienza epatica occorre prevedere una riduzione posologica sulla base della gravita' della patologia concomitante. Uso in pediatria: FRAGOR e' controindicato nei bambini e negli adolescenti (vedere sezione 4.3 e 4.4). Modo di somministrazione: per uso orale La compressa va assunta al mattino dopo colazione e va deglutita intera con una sufficiente quantita' di acqua.

CONSERVAZIONE

Tenere il flacone ben chiuso.

AVVERTENZE

Ipotensione sintomatica: nei pazienti a rischio di ipotensione sintomatica la terapia con FRAGOR va iniziata sotto stretto controllo medicodurante le prime due settimane di trattamento. Il rischio di una marcata risposta ipotensiva e' piu' alto in alcune categorie di pazienti, come quelli con severa insufficienza cardiaca congestizia con o senza insufficienza renale concomitante, ipertensione renovascolare, dialisirenale, intensa deplezione salina e/o idrica di qualsiasi eziologia (ad es. intensa terapia con diuretici dell'ansa). La deplezione sodica e l'ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamentocon FRAGOR. Considerazioni simili si applicano ai pazienti con malattia ischemica cardiaca o cerebrovascolare nei quali un'eccessiva cadutapressoria potrebbe determinare infarto miocardico o ictus. La pressione arteriosa e i parametri di laboratorio devono essere attentamente controllati specialmente nei pazienti con: deplezione sodica o ipovolemia; scompenso cardiaco severo; disfunzione renale; ipertensione severa; eta' superiore ai 65 anni. In questi pazienti la terapia dovrebbe essere iniziata di preferenza in ambito ospedaliero. In caso di ipotensione e' opportuno porre il paziente in posizione supina e, se necessario, somministrare soluzione fisiologica normale per infusione endovenosa. Popolazione pediatrica: il prodotto non va usato nei bambini e adolescenti poiche' non esiste una adeguata esperienza in questi pazienti.Gravidanza: la terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACEinibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). In generale: FRAGOR contiene lattosio monoidrato. I pazientiaffetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio,non devono assumere questo medicinale. FRAGOR contiene il colorante giallo tramonto (E110) lacca di alluminio che puo' causare reazioni allergiche. Pazienti con ipertensione renovascolare: il rischio di ipotensione severa e insufficienza renale e' maggiore nei pazienti con ipertensione renovascolare e preesistente stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria con rene solitario trattati con FRAGOR. La terapia concomitante con diuretici puo' essere un fattore favorente.La diminuzione della funzionalita' renale puo' manifestarsi anche conlievi alterazioni della creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale. In questi pazienti la terapia vainiziata in ospedale sotto stretto controllo medico, con dosi ridottedei singoli componenti che vanno gradualmente aggiustate. Il trattamento con diuretici dovrebbe essere sospeso e la funzione renale seguitaattentamente durante le prime settimane di terapia. Angioedema: con l'impiego di ACE-inibitori sono stati riportati casi di angioedema, specie dopo le prime somministrazioni. L'angioedema puo' manifestarsi durante le prime settimane di trattamento. In rari casi, comunque, l'angioedema puo' comparire dopo l'uso a lungo termine. In tali casi la terapia deve essere immediatamente sospesa e, se necessario, la terapia antiipertensiva va proseguita con un farmaco appartenente ad un'altra classe terapeutica. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo fino alla scomparsa dell'edema. Quando l'edema e' limitato al viso ed alle labbra la condizione si risolve generalmente senza trattamento, sebbene gli antiistaminici siano utili come trattamento sintomatico.L'angioedema con interessamento della lingua, glottidie o laringe puo' essere fatale e richiede pertanto la pronta adozione di idonee terapie come l'iniezione sottocutanea di una soluzione 1:1000 di adrenalina(0.3-0.5 ml). I pazienti devono pertanto essere informati della necessita' di riferire immediatamente qualsiasi segno o sintomo riconducibile all'angioedema (gonfiore del viso, degli occhi, delle labbra, dellalingua, difficolta' a respirare) e di consultare il medico prima di ogni ulteriore assunzione del farmaco. Reazioni anafilattiche in corso di trattamento di desensibilizzazione da imenotteri: in rare occasionisi sono manifestate reazioni anafilattoidi con pericolo di morte in pazienti in trattamento con ACE inibitori. Tali reazioni si possono evitare mediante la sospensione temporanea della terapia con ACE inibitori prima di ciascuna desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi in corso di trattamento di aferesi delle LDL: in rare occasioni si sono manifestate reazioni anafilattoidi con pericolo di morte in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine abassa densita' (LDL) con destrano solfato. Tali reazioni si possono evitare mediante la sospensione temporanea della terapia con ACE inibitori prima di ciascun trattamento di aferesi. Differenze etniche: l'angioedema da ACE inibitori si manifesta piu' frequentemente nei pazientidi razza nera che in pazienti di altre razze. Come per altri ACE inibitori, FRAGOR potrebbe essere meno efficace nel diminuire la pressionearteriosa nei pazienti di razza nera, possibilmente perche' in questapopolazione c'e' una piu' alta prevalenza di stati a bassa renina. Proteinuria: e' possibile il riscontro di proteinuria in particolare neipazienti con una preesistente disfunzione renale. Alterata funzionalita' renale: in presenza di insufficienza renale sono necessari aggiustamenti posologici e deve essere attentamente controllata la funzione renale, anche se generalmente non subisce un ulteriore deterioramento. Nel trattamento con ACE-inibitori, pazienti con preesistente scompensocardiaco congestizio, stenosi mono- o bilaterale dell'arteria renale,ipertensione renovascolare e intensa deplezione idrica o salina, hanno un rischio aumentato di sviluppare segni di disfunzione renale (aumento di creatinina, azoto ureico e potassio sierici; proteinuria; alterazioni del volume urinario) e, raramente, insufficienza renale acuta. Anche se non sono riportati con FRAGOR lievi aumenti dell'azoto ureicoe della creatininemia sono possibili occasionalmente anche in pazienti con funzionalita' renale integra, in particolare se in trattamento contemporaneo con diuretici.

INTERAZIONI

Agenti antiipertensivi e diuretici: l'effetto antiipertensivo di FRAGOR puo' essere potenziato dall'associazione con diuretici, b-bloccantie in genere con altri farmaci antiipertensivi. L'effetto antiipertensivo e' di solito additivo e si puo' manifestare ipotensione sintomatica eccessiva. I pazienti in terapia con diuretici possono manifestare una eccessiva riduzione della pressione arteriosa all'inizio della terapia con ACE inibitori. L'eccessivo effetto ipotensivo si puo' ridurre con la sospensione del diuretico, con l'aumento dell'assunzione di liquidi o sale prima di iniziare la terapia e con l'utilizzo di dosi basse degli ACE inibitori all'inizio della terapia. Successivi aumenti della dose devono essere fatti con cautela. L'uso concomitante del trinitrato di glicerolo e di altri nitrati, o altri vasodilatatori puo' ulteriormente ridurre la pressione arteriosa. Alcol: come per tutti i farmaci antiipertensivi vasodilatatori, va usata cautela nell'assunzione concomitante di alcol con FRAGOR poiche' l'effetto antiipertensivo puo'esserne potenziato. Cloruro di sodio: l'effetto antiipertensivo di FRAGOR puo' diminuire con l'assunzione concomitante di cloruro di sodio.Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: il delapril puo' ridurre la perdita di potassio causata dai diuretici tiazidici. Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazientitrattati con ACE inibitori si puo' sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare ACE inibitori in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto e' noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore delpotassio come l'amiloride. L'associazione di ACE inibitori con i farmaci sopra citati non e' pertanto raccomandata. Se e' indicato l'uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico. Eparina: durante l'uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si puo' manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Litio: nei pazienti in trattamento contemporaneo con ACE-inibitori e litio sono stati descritti aumenti dei livelli ematici di litio e sintomi di intossicazione da litio. Pertanto, la contemporanea somministrazione dei due farmaci dovrebbe essere fatta con cautela ed i livelli ematici di litio controllati frequentemente. La contemporanea somministrazione di un diuretico puo' accrescere la tossicita' del litio. Co-somministrazione con FANS: quando ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si puo' verificare un'attenuazione dell'effetto anti-ipertensivo. L'uso concomitante di ACE inibitori e FANS puo' portare ad un aumentato rischiodi peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve esserepreso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all'inizio della terapia concomitante. Antidepressivi triciclici, antipsicotici, anestetici: l'uso concomitante con ACE inibitori puo' risultare inun'ulteriore riduzione della pressione arteriosa. Simpaticomimetici: i farmaci simpaticomimetici possono ridurre l'effetto antiipertensivo degli ACE inibitori. Allopurinolo, procainamide, citostatici, agenti immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici e altri prodotti medicinali che alterano il quadro ematico: il trattamento concomitante con questi farmaci e ACE inibitori aumenta il rischio di reazioni ematologiche, in particolare leucocitosi e leucopenia. Ipoglicemizzanti: la somministrazione contemporanea di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) puo' potenzialmente causare un aumentodell'effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalita' renale compromessa. Antiacidi: la somministrazione contemporanea di antiacidi puo' ridurre leggermente l'assorbimento intestinale del componente delapril. Inibitori del CYP3A4, induttori e substrati: studi in vitro hanno evidenziato che il potenziale inibente del citocromo P450 da parte della manidipina non e' clinicamente significativo. In analogia con altri bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici, e' probabile che il metabolismo della manidipina sia catalizzato dal citocromo P4503A4. Non essendo disponibili studi di interazione in vivo sull'effetto dei farmaci che inibiscono o inducono il CYP3A4 sulla farmacocinetica della manidipina, FRAGOR non va somministrato congiuntamente agli inibitori del CYP3A4 comele antiproteasi, la cimetidina, il ketoconazolo, l'itraconazolo, l'eritromicina e la claritromicina, cosi' come con gli induttori del CYP3A4, come la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbital e la rifampicina. Va usata cautela quando FRAGOR e' somministrato contemporaneamentead altri substrati del CYP3A4, come la terfenadina, l'astemizolo, i farmaci antiaritmici di classe III come amiodarone e chinidina.

EFFETTI INDESIDERATI

Le reazioni avverse riportate con FRAGOR sono della stessa natura di quelle note per i suoi componenti o delle rispettive classi di medicinali. Circa il 10% dei pazienti trattati con FRAGOR negli studi clinicihanno riportato reazioni avverse. Le reazioni avverse piu' comuni (> 1%) sono state tosse, edema e cefalea. I seguenti effetti indesideratisono stati osservati e riportati durante la terapia con FRAGOR nel corso degli studi clinici, secondo le seguenti frequenze: molto comuni: >= 1/10; comuni: >= 1/100 e < 1/10; non comuni: >= 1/1.000 e < 1/100; rari: >= 1/10.000 e < 1/1.000; molto rari: >= 1/10.000 incluso casi isolati; non nota: (la frequenza non puo' essere definita sulla base deidati disponibili). Alterazioni del sangue e del sistema linfatico. Comuni: diminuzione dei leucociti; non comuni: anemia aplastica, agranulocitosi, trombocitopenia, neutropenia, anemia, riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito; molto rari: anemia emolitica. Alterazioni del sistema immunitario. Rari: ipersensibilita'; non nota: angioedema. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione. Non comuni: anoressia. Disturbi psichiatrici. Comuni: apatia; non comuni: stato confusionale, insonnia, alterazioni dell'umore, nervosismo, ansieta'; rari: diminuzionedella libido. Alterazioni del sistema nervoso. Comuni: cefalea, alterazione dell'equilibrio, vertigini, capogiri; non comuni: parestesia, disgeusia; rari: sonnolenza. Disturbi oculari. Non comuni: visione offuscata. Alterazioni cardiache. Comuni: palpitazioni; non comuni: tachicardia; rari: infarto miocardico, aritmia, angina pectoris, dolore toracico; molto raramente i pazienti con preesistente angina pectoris possono sperimentare un aumento della frequenza, della durata o della severita' degli attacchi. Possono verificarsi casi isolati di infarto miocardico. Alterazioni del sistema vascolare. Comuni: ipotensione severa con effetti ortostatici, vampate di calore; non comuni: sincope; rari:accidenti cerebrovascolari; molto rari: fenomeno di Raynaud. Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino. Comuni: tosse, bronchite; non comuni: dispnea, sinusite, rinite, faringite; molto rari: broncospasmo. Alterazioni dell'apparato gastrointestinale. Comuni: nausea, dolore addominale, dispepsia; non comuni: vomito, diarrea, stipsi, secchezza delle fauci; rari: gastralgia; molto rari: pancreatite, ostruzione intestinale, glossite. Alterazioni dell'apparato epatobiliare. Non comuni: colelitiasi, specialmente in presenza di colecistite. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comuni: rash, prurito, eczema, iperidrosi; rari: orticaria, eritema, eritema con febbre, edema angioneurotico della faccia, estremita', labbra, lingua, glottide e/o laringe; molto rari: sindrome di Stevens-Johnson, alopecia, psoriasi. Alterazioni dell'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo. Non comuni: rigidita' muscoloscheletrica, dolore alle estremita'; rari: crampi muscolari. Alterazioni renali e delle vie urinarie. Non comuni: disfunzione renale, proteinuria; rari: insufficienza renale acuta, uremia; non nota: danno renale acuto. Disordini del sistema riproduttivo e della mammella. Non comuni: impotenza. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione. Comuni: edema, affaticamento; non comuni: astenia, malessere, inappetenza; rari: irritabilita'. Esami diagnostici. Comuni: aumento di SGOT, SGPT, gamma-GT, LDH, fosfatasi alcalina e potassio; non comuni: aumento dell'azotemia; rari: aumento della bilirubina e del CPK; non nota: iperkaliemia. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati in corso ditrattamento con delapril e altri ACE inibitori. Infezioni ed infestazioni: infezione. Alterazioni del sangue e sistema linfatico: diminuzione dei leucociti, diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito, depressione midollare, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia emolitica, neutropenia, anemia, linfoadenopatia. Alterazioni del sistema immunitario: ipersensibilita', disordini autoimmunitari. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: anoressia, gotta, ipoglicemia. Disturbi psichiatrici: depressione, insonnia, disorientamento. Alterazioni del sistema nervoso: vertigini, capogiri, cefalea, sonnolenza, parestesia, disturbi dell'attenzione, disgeusia. Disturbi oculari: visione offuscata.Alterazioni dell'apparato uditivo e vestibolare: tinnito. Alterazionicardiache: extrasistoli, tachicardia, palpitazioni, dolore toracico, infarto miocardico, aritmia, angina pectoris, bradicardia. Alterazionidel sistema vascolare: ipotensione ortostatica, vampate di calore, fenomeno di Raynaud, freddo alle estremita', sincope. Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: tosse, dispnea, dolore faringolaringeo, starnuti, rinite, broncospasmo, sinusite. Alterazioni dell'apparato gastrointestinale: nausea, vomito, epigastralgia, diarrea, dispepsia, stipsi, dolore addominale, secchezza delle fauci, pancreatite. Alterazioni del sistema epatobiliare: insufficienza epatica, epatite sia tossica che colestatica, ittero. Alterazioni della cutee del tessuto sottocutaneo: rash, iperidrosi, prurito, eritema, edemaangioneurotico, orticaria, psoriasi, alopecia, necrolisi tossica epidermica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. Alterazioni dell'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: mialgia, crampi muscolari, dolore lombare, rigidita' muscoloscheletrica, gonfiori articolari, dolore alle estremita'. Alterazioni renali e delle vie urinarie: disfunzione renale, enuresi, pollachiuria, disuria, insufficienza renale acuta, oliguria. Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile, menorragia, ginecomastia. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: affaticamento, astenia,irritabilita'. Indagini diagnostiche: aumento delle SGOT, SGPT, azotemia, uricemia e potassiemia, aumento della creatininemia, aumento della bilirubinemia. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati in corso di trattamento con manidipina e altri diidropiridinici.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: l'uso degli ACE inibitori non e' raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso degli ACE inibitori e' controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicita' a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non puo' essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. E' noto che nella donna l'esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicita' fetale (ridotta funzionalita' renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicita' neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalita' renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non ci sono dati sufficienti relativiall'uso di FRAGOR in donne gravide. Studi nell'animale in cui e' stata somministrata l'associazione delapril/manidipina (nel rapporto 3:1) hanno evidenziato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: poiche' non sono disponibili dati riguardanti l'uso di FRAGOR durante l'allattamento, FRAGOR non e' raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.