GEMCITABINA TEVA INF FL 1G Produttore: TEVA ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

GEMCITABINA TEVA POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Analoghi della Pirimidina.

PRINCIPI ATTIVI

Gemcitabina Teva 200 mg. Ogni flaconcino contiene 200 mg di gemcitabina (come cloridrato). Gemcitabina Teva 1 g. Ogni flaconcino contiene 1g di gemcitabina (come cloridrato). Un ml di soluzione per infusione ricostituita contiene 38 mg di gemcitabina (come cloridrato).

ECCIPIENTI

Mannitolo (E421). Sodio acetato tridrato. Sodio idrossido 1 N (per l'aggiustamento del pH).

INDICAZIONI

La gemcitabina, in combinazione con cisplatino, e' indicata nel trattamento di pazienti con carcinoma della vescica localmente avanzato o metastatico. La gemcitabina e' indicata nel trattamento di pazienti conadenocarcinoma del pancreas localmente avanzato o metastatico. La gemcitabina, in combinazione con cisplatino e' indicata nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico. La gemcitabina in monoterapia puo' essere considerata in pazienti anziani o con performance status uguale a 2. La gemcitabina in combinazione con carboplatino e' indicata nel trattamento di pazienti con carcinoma dell'epitelio dell'ovaio localmente avanzato o metastatico che hanno recidivato almeno 6 mesi dopo terapia di prima linea con platino. La gemcitabina, in combinazione con paclitaxel, e' indicata nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella non resecabile localmente ricorrente o metastaticoche hanno recidivato dopo chemioterapia adiuvante e/o neoadiuvante. La precedente chemioterapia deve aver incluso una antraciclina a meno che questa non fosse controindicata.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Allattamento.

POSOLOGIA

La gemcitabina deve essere somministrata solamente sotto la supervisione di un medico qualificato per l'uso della chemioterapia antitumorale. Posologia raccomandata. Carcinoma della vescica. Gemcitabina in combinazione In combinazione con cisplatino la dose di gemcitabina generalmente consigliata e' di 1000 mg/m^2, da somministrare per via endovenosa in 30 minuti nei giorni 1-8-15 di ciascun ciclo di 28 giorni. La dose di cisplatino generalmente consigliata e' di 70 mg/m^2, da somministrare il giorno seguente la somministrazione di gemcitabina oppure ilgiorno 2 di ciascun ciclo di 28 giorni. Questo ciclo di 4 settimane puo' essere ripetuto. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un cicloo durante cicli successivi di terapia puo' essere effettuata in base al grado di tossicita' causata dal farmaco nel paziente. Carcinoma delpancreas La dose di gemcitabina generalmente consigliata e' di 1000 mg/m^2, da somministrare per via endovenosa in 30 minuti, una volta a settimana per 7 settimane consecutive facendo poi seguire una settimanadi riposo. I cicli successivi dovranno consistere di somministrazioniuna volta a settimana per 3 settimane consecutive, facendo poi seguire una settimana di riposo. La riduzione del dosaggio nell'ambito di unciclo o durante cicli successivi di terapia puo' essere effettuata inbase al grado di tossicita' causata dal farmaco nel paziente. Carcinoma del polmone non a piccole cellule Gemcitabina in monoterapia La dose di gemcitabina generalmente consigliata e' di 1000 mg/m^2, da somministrare per via endovenosa in 30 minuti, una volta a settimana per 3 settimane consecutive (giorni 1-8-15), facendo poi seguire una settimana di riposo. Questo ciclo di 4 settimane puo' essere ripetuto. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia puo' essere effettuata in base al grado di tossicita' causata dal farmaco nel paziente. Gemcitabina in combinazione. La dose di gemcitabina generalmente consigliata e' di 1.250 mg/m^2, da somministrare per via endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. Questo ciclo di 4 settimane puo' essere ripetuto. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successividi terapia puo' essere effettuata in base al grado di tossicita' causata dal farmaco nel paziente. La dose di cisplatino generalmente consigliata e' di 75-100 mg/m^2, da somministrare una volta ogni 3 settimane. Carcinoma della mammella. Gemcitabina in combinazione Gemcitabina, in combinazione con paclitaxel, e' raccomandata somministrando paclitaxel (175 mg/m^2) per infusione endovenosa della durata di circa 3 ore il giorno 1, seguita da gemcitabina (1.250 mg/m^2) per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia puo' essere effettuata in base al grado ditossicita' causata dal farmaco nel paziente. I pazienti devono avere una conta assoluta dei granulociti di almeno 1.500/mm^3 prima di iniziare la somministrazione di gemcitabina associata a paclitaxel. Carcinoma dell'ovaio Gemcitabina in combinazione La dose di gemcitabina consigliata in combinazione con carboplatino e' di 1000 mg/m^2, da somministrare per infusione endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. Il carboplatino verra' somministrato dopo la gemcitabina il giorno 1 in modo tale da raggiungere una AUC di 4,0 mg/mlper minuto. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia puo' essere effettuata in base al gradodi tossicita' causata dal farmaco sul paziente. Monitoraggio per motivi di tossicita' e variazione del dosaggio dovuta alla tossicita'. Variazione del dosaggio dovuta a tossicita' non ematologica. Una visita medica periodica e controlli della funzionalita' renale ed epatica devono essere effettuati per accertare una tossicita' non ematologica. In base al grado di tossicita' presentato dal paziente puo' essere attuata una riduzione del dosaggio ogni ciclo o nell'ambito di un solo ciclo. In generale, per una tossicita' non ematologica grave (Grado 3 o 4),con eccezione per la nausea/vomito, la terapia con gemcitabina deve essere sospesa o ridotta a seconda del giudizio del medico curante. Le dosi devono essere sospese fino a quando, secondo il parere del medico, la tossicita' non sia risolta. Per un aggiustamento del dosaggio di cisplatino, carboplatino e paclitaxel somministrati in associazione terapeutica, si consiglia di fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Variazione del dosaggio dovuta atossicita' ematologica Inizio di un ciclo In tutte le indicazioni, prima della somministrazione di ogni dose il paziente deve essere monitorato per quanto riguarda la conta dei granulociti e delle piastrine. Ipazienti devono avere una conta dei granulociti in valore assoluto dialmeno 1.500 (x10^6 /l) e una conta delle piastrine di 100.000 (x10^6/l) prima dell'inizio di un ciclo. Nell'ambito di un ciclo. Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell'ambito di un ciclo devono essere effettuate secondo i dati seguenti. Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell'ambito di un ciclo per il carcinoma della vescica, NSCLC e il carcinoma del pancreas, somministrata in monoterapia o in associazionecon cisplatino. Valore assoluto della conta dei granulociti > 1.000 (x 10^6/l) e conta delle piastrine > 100.000: 100 (% ) di percentuale del dosaggio standard di gemcitabina. Valore assoluto della conta dei granulociti uguale a 500-1.000 (x 10^6/l) o conta delle piastrine uguale a 50.000-100.000: 75 (%) di percentuale del dosaggio standard di gemcitabina. Valore assoluto della conta dei granulociti < 500(x 10^6/l) o variazioni del dosaggio di gemcitabina nell'ambito di un ciclo per il carcinoma della mammella, somministrata in associazione con paclitaxel. Valore assoluto della conta dei granulociti >= 1.200(x 10^6/l) e Conta delle piastrine > 75.000: 100 (%) di percentuale del dosaggio standard di gemcitabina.

CONSERVAZIONE

Non refrigerare o congelare.

AVVERTENZE

Il prolungamento del tempo di infusione ed un'aumentata frequenza di somministrazioni possono determinare un aumento della tossicita' del farmaco. Tossicita' ematologica. La gemcitabina puo' determinare riduzione della funzionalita' midollare, come evidenziato dalla comparsa di leucopenia, piastrinopenia ed anemia. Nei pazienti in terapia con gemcitabina prima di ogni somministrazione devono essere effettuate la conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti. In caso di riduzione della funzionalita' midollare secondaria alla somministrazione delfarmaco, dovrebbe essere valutata la possibilita' di modificare o interrompere la terapia. Comunque la riduzione della funzionalita' midollare e' di breve durata e generalmente non richiede riduzioni di dosaggio e solo raramente puo' comportare interruzione del trattamento. Gli elementi cellulari ematologici periferici possono continuare ad abbassarsi anche dopo interruzione della terapia. La terapia deve essere iniziata con cautela nei pazienti con funzionalita' midollare compromessa. Come per altri antitumorali, quando la gemcitabina viene usata in combinazione o in sequenza con altri chemioterapici deve essere tenuta in considerazione la possibilita' di una riduzione della funzionalita' midollare cumulativa. Compromissione epatica e renale. La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica o renale, in quanto le informazioni insufficienti provenienti da studi clinici non consentono di raccomandare una dose precisa per questa popolazione di pazienti. La somministrazione di gemcitabina a pazienti con presenza di metastasi epatiche o con precedenti anamnestici di epatite, alcolismo, o cirrosi epatica puo' condurre ad una esacerbazione della compromissione epatica di base. Controlli della funzionalita' epatica e renale (comprendenti test virologici) devono essere effettuati periodicamente. Radioterapia concomitante. Radioterapiaconcomitante (effettuata contemporaneamente o separatamente entro un intervallo di tempo <= a 7 giorni): e' stata riportata tossicita'. Vaccini vivi. Nei pazienti in trattamento con gemcitabina non sono consigliati il vaccino per la febbre gialla e altri vaccini vivi attenuati. Manifestazioni cardiovascolari. A causa del rischio di patologie cardiache e/o vascolari con gemcitabina, si deve fare particolare attenzione nei pazienti che presentano una storia di eventi cardiovascolari. Sindrome da aumentata permeabilita' capillare. In pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia o in combin.azione con altri agenti chemioterapici e' stata riportata la sindrome da aumentata permeabilita' capillare. Questa condizione e' abitualmente curabile se riconosciuta precocemente e gestita in maniera appropriata, ma sono stati riportati casi fatali. La condizione determina una iperpermeabilita' capillare sistemica durante la quale liquidi e proteine passano dallo spazio intravascolare in quello interstiziale. Le caratteristiche cliniche includonoedema generalizzato, aumento di peso, ipoalbuminemia, grave ipotensione, compromissione renale acuta ed edema polmonare. Se durante la terapia si sviluppa la sindrome da aumentata permeabilita' capillare la somministrazione di gemcitabina deve essere interrotta e devono essere attuate misure di sostegno. La sindrome da aumentata permeabilita' capillare puo' verificarsi in cicli successivi ed in letteratura e' stata associata con la sindrome da distress respiratorio dell'adulto. Manifestazioni polmonari. Manifestazioni polmonari, talvolta gravi (come l'edema polmonare, la polmonite interstiziale, o la sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS)), sono state riscontrate durante terapia con gemcitabina. Se si verificano tali manifestazioni, considerare la possibilita' di interrompere il trattamento con gemcitabina. L'impiego tempestivo di misure di supporto adeguate puo' contribuire a migliorare il quadro clinico. Manifestazioni renali Sindrome emolitico uremica. Nei pazienti in trattamento con gemcitabina sono state raramente riportate segnalazioni cliniche compatibili con una sindrome uremica emolitica (HUS). La HUS e' un disturbo potenzialmente letale. Il trattamento con gemcitabina deve essere interrotto ai primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell'emoglobina associata a trombocitopenia, innalzamento della bilirubinemia, dellacreatininemia, dell'uremia, o della LDH. Il danno renale potrebbe nonessere reversibile anche dopo l'interruzione del trattamento ed in tali casi dovra' essere preso in considerazione il ricorso alla dialisi.Fertilita'. Studi preclinici sulla fertilita' hanno dimostrato che lagemcitabina causa una ipospermatogenesi nel topo maschio. Per questo motivo gli uomini in trattamento con gemcitabina sono consigliati di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. A seguitodella possibilita' che il trattamento con gemcitabina causi un'infertilita' irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalita' di crioconservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile In pazienti trattati con gemcitabina, in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici, e' stata riportata la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Nella maggior parte di pazienti trattati con gemcitabina che hanno manifestato la PRES sono stati riportati ipertensione acuta e attivita' convulsive, ma potrebbero essere presenti anche altri sintomi quali cefalea, letargia, confusione e cecita'. La diagnosi e' confermata in modo ottimale dalla Risonanza Magnetica per Immagini (MRI). La PRES e' generalmente reversibile se trattata con misure di supporto appropriate. Se la PRES si sviluppa durante la terapia, il trattamento con gemcitabina deve essere interrotto inmodo permanente e devono essere implementate le misure di supporto, compresi controllo della pressione sanguigna e terapia anticonvulsivante. Sodio Gemcitabina Teva 200 mg contiene 3,56 mg (<1 mmol) di sodio per flaconcino cioe' e' praticamente 'senza sodio'. Gemcitabina Teva 1 g contiene 17,81 mg (<1 mmol) di sodio per flaconcino cioe' e' praticamente 'senza sodio'.

INTERAZIONI

Non sono stati effettuati specifici studi di interazione. Radioterapia. Radioterapia concomitante (effettuata contemporaneamente o separatamente entro un intervallo di tempo <= a 7 giorni). La tossicita' associata con questa terapia multimodale dipende da diversi fattori, inclusi dose e frequenza di somministrazione della gemcitabina, dose della radiazione, piano di trattamento radioterapico e tecnica applicata, tipo e volume di tessuto irradiato. Studi clinici e preclinici hanno dimostrato un'attivita' radiosensibilizzante della gemcitabina. Durante una singola sperimentazione clinica in cui la gemcitabina e' stata somministrata alla dose di 1.000 mg/m^2 per 6 settimane consecutive in concomitanza con una radioterapia toracica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, e' stata osservata una tossicita' significativa manifestatasi con gravi mucositi, in particolare esofagiti e polmoniti, potenzialmente a rischio di vita per i pazienti, particolarmente quelli trattati con radioterapia su campi estesi [volumi medi di trattamento 4.795 cm^3]. I risultati di studi effettuati successivamentehanno suggerito che e' realizzabile una somministrazione di gemcitabina a dosi inferiori in concomitanza con radioterapia in quanto presenta una tossicita' prevedibile, come e' risultato da uno studio di fase II su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule. Radioterapia al torace a dosi di 66Gy e' stata somministrata in concomitanza con gemcitabina (600 mg/m^2, quattro volte) e cisplatino (80 mg/m^2, due volte) nel corso di 6 settimane. Il regime ottimale per una somministrazione sicura della gemcitabina in concomitanza con dosi radianti terapeutiche, non e' stato ancora determinato in tutti i tipi tumorali. Radioterapia non concomitante (effettuata separatamente in un periodo di tempo superiore ai 7 giorni): l'analisi dei dati non suggerisce alcun aggravamento della tossicita' nel caso in cui la gemcitabina sia somministrata fino a 7 giorni prima o dopo l'effettuazione della radioterapia, ad eccezione del fenomeno di "recall" da radiazione. I dati indicano che la terapia con gemcitabina puo' essere iniziata dopo che glieffetti acuti della radioterapia si sono risolti o almeno dopo una settimana dalla sua effettuazione. Lesioni da radiazione sono state osservate su tessuti bersaglio (es. esofagiti, coliti e polmoniti) in associazione con l'uso, sia concomitante che non, di gemcitabina. Altre L'uso contemporaneo del vaccino per la febbre gialla e di vaccini vivi attenuati non e' consigliato a causa del rischio di malattia sistemica,eventualmente con esito fatale, particolarmente nei pazienti che sonogia' immunodepressi.

EFFETTI INDESIDERATI

Gli effetti indesiderati associati alla terapia con gemcitabina osservati più comunemente comprendono nausea con o senza vomito, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (AST/ALT) e della fosfatasi alcalina, osservati in circa il 60% dei pazienti; proteinuria e ematuria osservati in circa il 50% dei pazienti; dispnea osservata nel 10-40% dei pazienti (l'incidenza più alta è stata osservata nei pazienti affetti da carcinoma polmonare); reazioni allergiche cutanee sono state osservate in circa il 25% dei pazienti e sono state associate a prurito nel 10% dei pazienti. La frequenza e gravità delle reazioni avverse sonoinfluenzate dalla dose, velocità di infusione e intervalli tra le dosi Una riduzione della conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti sono reazioni avverse dose-limitanti. Risultati di studi clinici. Definizione della frequenza: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (<1/10.000). Di seguito fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati che sono stati riportati da studi clinici. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Infezioni e infestazioni. Comune: infezioni; non noto: sepsi. Patologie del sistemaemolinfopoietico. Molto comune: leucopenia (neutropenia di grado 3 = 19.3%; di grado 4 = 6%). La riduzione della funzionalità midollare varia da lieve a moderata ed è più pronunciata per la conta dei granulociti; trombocitopenia, anemia; comune: neutropenia febbrile; molto raro:trombocitosi, microangiopatia trombotica. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni anafilattoidi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: anoressia. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea, insonnia, sonnolenza; non comune: accidente cerebrovascolare; molto raro: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. Patologie cardiache. Non comuni: aritmie, prevalentemente di natura sopraventricolare, insufficienza cardiaca; raro: infarto del miocardio. Patologie vascolari. Raro: segni clinici di vasculite periferica e gangrena, ipotensione; molto raro: sindrome da aumentata permeabilità capillare. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: dispnea - di solito lieve e di rapida risoluzione senza trattamento;comune: tosse, rinite; non comune: polmonite interstiziale, broncospasmo - di solito lieve e transitorio, può richiedere trattamento parenterale. Raro: edema polmonare, sindrome da distress respiratorio dell'adulto. Patologie gastrointestinali. Molto comune: vomito, nausea; comune: diarrea, stomatite e ulcerazioni della bocca, stipsi; molto raro: colite ischemica. Patologie epatobiliari. Molto comune: aumento delle transaminasi (AST e ALT) e della fosfatasi alcalina; comune: aumento della bilirubina; non comune: grave tossicità epatica, comprendente insufficienza epatica e morte; raro: aumento della gamma-glutamil trasferasi (GGT). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: eruzione cutanea allergica frequentemente associata a prurito, alopecia; comune: prurito, sudorazione; raro: reazioni cutanee gravi, comprendenti desquamazione ed eruzioni cutanee bollose, ulcerazione, formazione di vescicole ed ulcere, desquamazione; molto raro: necrolisi tossica epidermica, sindrome di stevens-johnson; non noto: pseudocellulite. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mal di schiena, mialgia. Patologie renali e urinarie. Molto comune: ematuria, lieve proteinuria; non comune: insufficienza renale,sindrome emolitico uremica; patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: sintomi simil-influenzali - i sintomi più comuni sono febbre, cefalea, tremori, mialgia, astenia ed anoressia. Sono stati riportati anche tosse, rinite, malessere,perspirazione e difficoltà ad addormentarsi; edema/edema periferico -incluso edema facciale. L'edema è di solito reversibile dopo interruzione del trattamento; comune: febbre, astenia, brividi. Raro: reazioninel sito di iniezione - di natura tendenzialmente lieve. Traumatismo,avvelenamento e complicazioni da procedura. Raro: tossicità da radiazioni, recall da radiazioni. Impiego in associazione nel carcinoma della mammella La frequenza di tossicità ematologiche di grado 3 e 4, soprattutto neutropenia, aumenta quando la gemcitabina è usata in associazione con paclitaxel. Tuttavia, l'aumento di queste reazioni avverse non si associa con un aumento dell'incidenza di infezioni o di eventi emorragici. L'affaticamento e la neutropenia febbrile si verificano con maggior frequenza quando la gemcitabina viene usata in associazione con paclitaxel. L'affaticamento, che non si associa ad anemia, si risolve abitualmente dopo il primo ciclo di terapia. Eventi avversi di grado3 e 4 Paclitaxel versus Gemcitabina in associazione a paclitaxel. Relativi ad analisi di laboratorio: Anemia, Trombocitopenia, Neutropenia;Non relativi ad analisi di laboratorio: Neutropenia febbrile, Affaticamento, Diarrea, Neuropatia motoria, Neuropatia sensoriale. La neutropenia di grado 4 che persiste per più di 7 giorni si verificava nel 12,6% dei pazienti nel braccio di trattamento di associazione e nel 5% dei pazienti nel braccio di trattamento con paclitaxel. Impiego in associazione nel carcinoma della vescica. Eventi avversi di grado 3 e 4 MVAC versus gemcitabina in associazione a cisplatino. Relativi ad analisidi laboratorio: Anemia. Trombocitopenia; Non relativi ad analisi di laboratorio: Nausea e vomito, Diarrea, Infezione, Stomatite. Impiego inassociazione nel carcinoma dell'ovaio. Eventi avversi di grado 3 e 4 Carboplatino versus gemcitabina in associazione a carboplatino. Relativi ad analisi di laboratorio: Anemia, Neutropenia, Trombocitopenia, Leucopenia; Non relativi ad analisi di laboratorio: Emorragia, Febbre neutropenica, Infezioni senza neutropenia.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza. Non esistono dati sufficienti sull'uso della gemcitabina in donne in gravidanza. Studi sperimentali condotti negli animali hanno evidenziato una tossicita' sull'attivita' riproduttiva. Sulla base dei risultati degli studi su animali e sul meccanismo di azione della gemcitabina, questa non deve essere usata durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessita'. Donne in eta' fertile dovrebbero essere sconsigliate di iniziare una gravidanza durante la terapia con gemcitabina. Nel caso in cui la paziente rimanga incinta deve informare immediatamente il medico. Allattamento. Non e' noto se la gemcitabina viene eliminata nel latte materno e non possono essere escluse reazioni avverse nei lattanti. L'allattamento deve essere interrotto durante la terapia con gemcitabina. Fertilita'. La gemcitabina causa nel topo maschio una ipospermatogenesi. Per questo motivo, gli uomini sessualmentematuri sono consigliati di non procreare durante il trattamento e nei6 mesi successivi. A seguito della possibilita' che il trattamento con gemcitabina causi un'infertilita' irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalita' di crioconservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.