GRANOCYTE 13 F 13MUI/ML+SIR1ML Produttore: ITALFARMACO SPA

DENOMINAZIONE

GRANOCYTE 13 MILIONI UI/ML, POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE/INFUSIONE IN SIRINGA PRERIEMPITA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Citochine.

PRINCIPI ATTIVI

Lenograstim (rHuG-CSF) 13,4 milioni Unita' Internazionali (equivalenti a 105 mcg) per ml dopo ricostituzione.

ECCIPIENTI

Polvere, arginina, fenilalanina, metionina, mannitolo (E421), polisorbato 20, acido cloridrico diluito (per l'aggiustamento del pH). Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

E' indicato negli adulti, adolescenti e nei bambini con eta' superiore ai 2 anni per: la riduzione della durata della neutropenia in pazienti (con neoplasia non mieloide) sottoposti a terapia mieloablativa, seguita da trapianto di midollo osseo (BMT) e considerati ad aumentato rischio di neutropenia grave prolungata; la riduzione della durata della neutropenia grave e delle complicanze associate in pazienti sottoposti a schemi di chemioterapia citotossica associati ad una incidenza significativa di neutropenia febbrile; la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC), nei pazienti e anche nei donatori sani.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Non deve essere usato per aumentare l'intensita' della dose dellachemioterapia citotossica al di la' del dosaggio stabilito e degli schemi posologici consueti, poiche' il farmaco puo' ridurre la mielotossicita' ma non la tossicita' globale dei farmaci citotossici. Non deve essere somministrato contemporaneamente a chemioterapia citotossica. Non deve essere somministrato a pazienti: con neoplasia mieloide diversa dalla leucemia mieloide acuta "de novo"; con leucemia mieloide acuta"de novo" sotto i 55 anni di eta'; e/o con leucemia mieloide acuta "de novo" con citogenetica favorevole, cioe' t(8;21), t(15;17) e inv. (16).

POSOLOGIA

Modo di somministrazione. Il farmaco puo' essere somministrato per iniezione sottocutanea o per infusione endovenosa. La terapia deve essere somministrata solamente presso un centro oncologico e/o ematologico specializzato. La dose raccomandata di e' 19,2 MUI (150 mcg) per m^2 al giorno, terapeuticamente equivalenti a 0,64 MUI (5 mcg) per kg al giorno in caso di: trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo; chemioterapia citotossica convenzionale; mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia. Il farmaco puo' essere utilizzato in pazienti con superficie corporea fino a 0,7 m^2. Per la mobilizzazione dellePBPC con il farmaco da solo, la dose raccomandata e' di 1,28 MUI (10 mcg) per kg al giorno. Adulti. Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo dev'essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 19,2 MUI (150 mcg) per m^2al giorno in infusione endovenosa, della durata di 30 minuti, diluito in soluzione salina isotonica o sottoforma di iniezione sottocutanea. La prima dose non deve essere somministrata nelle 24 ore successive all'impianto di midollo osseo. La somministrazione deve essere continuata fino a che non venga superata l'attesa concentrazione minima di neutrofili (nadir) e la conta degli stessi non sia rientrata in limiti stabili compatibili conl'interruzione del trattamento, fino a un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia. Si prevede che entro 14 giorni dal trapianto di midollo osseo nel 50% dei pazienti si raggiunga un normalelivello di neutrofili. In corso di chemioterapia citotossica convenzionale il farmaco alla dose raccomandata di 19,2 MUI (150 mcg) per m^2 al giorno dev'essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea. La prima dose non deve essere somministrata nelle 24 ore successive alla chemioterapia citotossica. La somministrazione quotidiana deve essere continuata fino a che non venga superato l'atteso nadir e la conta dei neutrofili non abbia raggiunto valori stabili compatibilicon la cessazione del trattamento, fino ad un massimo, se necessario,di 28 giorni consecutivi di terapia. Anche se si puo' verificare un incremento transitorio dei neutrofili entro i primi due giorni di terapia, il trattamento non deve essere interrotto poiche' si osserva generalmente una comparsa piu' precoce del nadir ed un piu' rapido ritorno alla norma con la continuazione del trattamento. Nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC). Dopo chemioterapia, il farmaco deve essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 19,2 MUI (150 mcg) per m^2 al giorno per iniezione sottocutanea entro un periodo di 1 - 5 giorni dopo il completamento dellachemioterapia, in accordo al regime chemioterapico somministrato per la mobilizzazione. Il farmaco deve essere somministrato fino all'ultima leucoaferesi. Le leucoaferesi devono essere effettuate nel periodo successivo al nadir, quando la conta leucocitaria e' in aumento, o dopola determinazione del contenuto di cellule CD34^+ nel sangue con un metodo convalidato. Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso e' sufficiente una singola leucoaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (>= 2,0 x 10^6 CD34^+ cellule per kg). Nella mobilizzazione di PBPC con il farmaco usato da solo, deve essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 1,28 MUI(10 mcg) per kg al giorno come iniezione sottocutanea per 4-6 giorni.La leucoaferesi deve essere effettuata tra il quinto e il settimo giorno. Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso e' sufficiente una singola leucoaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (>= 2,0 x 10^6 CD34^+ cellule per kg). Nei donatori sani una dose giornaliera di 10 mcg/kg somministrata per via sottocutanea per 5-6 giorni permette una raccolta di cellule CD34^+ >= 3 x 10^6 /kg di peso corporeo, con una singola leucoaferesi nell'83% dei soggetti e con due leucoaferesi nel 97% dei soggetti. Anziani. Negli studi clinici e' stato incluso un piccolo numero di pazienti con eta' fino a 70 anni ma non sono stati condotti studi mirati nell'anziano e quindi non si possono raccomandare dosi specifiche. Popolazione pediatrica Nella riduzione della durata della neutropenia dopo terapia mieloablativa seguita da BMT o dopo chemioterapia citotossica, la dose nei bambini con eta' maggiore di 2 anni e negli adolescenti e' la stessa chenegli adulti. Sono disponibili dati molto limitati per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico alle dosi previste per l'adulto. La sicurezza e l'efficacia del farmaco nei bambini al di eta' inferiore ai 2 anni non sono state definite. Il farmaco puo' essere il dosaggio piu' appropriato per la somministrazione nei bambinicon una superficie corporea fino a 0,7 m^2.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C. Non congelare.

AVVERTENZE

I fattori di stimolazione delle colonie granulocitarie possono stimolare la crescita delle cellule mieloidi in vitro. Particolare attenzione deve essere usata nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica dalla leucemia mieloide acuta. Particolare cautela deve essere esercitata nel suo impiego in tutte le condizioni pre- neoplastiche mieloidi. Particolare cautela deve essere posta nel caso di inattese recidive di tumori, osservate in concomitanza con la terapia con rHuG-CSF. Nei bambini affetti da ALL e' stato segnalato un aumento del rischio di leucemia mieloide secondaria o di sindrome mielodisplastica associata a CSFs. Il farmaco deve essere somministrato nei bambini solo dopo attenta valutazione dei benefici a breve termine, in funzione dei rischi a lungo termine. Una conta di globuli bianchi uguale o superiore a 70x10^9/l e' stata osservata in meno del 5% dei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica e trattati con il farmaco alla dose di 5 mcg/kg/die. A causa dei rischi potenziali associati ad una grave leucocitosi, la conta dei globuli bianchi deve essere comunque effettuata ad intervalli regolari durante la terapia. Se il numero dei leucociti supera i 50x10^9/l dopo l'atteso nadir, il farmaco deve essere interrotto immediatamente. Durante la mobilizzazione delle PBPC, il farmaco deve essere interrotto se la conta dei leucociti aumenta a valori > 70 x 10^9/l. I pazienti con una recente storiadi infiltrati polmonari o polmonite possono essere ad alto rischio. Il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere somministrato un trattamento adeguato. Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo. Particolare attenzione deve essere rivolta al recupero delle piastrine. L'uso del farmaco non e' raccomandato nel periodo compreso tra le 24 ore precedenti e le 24 ore successivela fine della chemioterapia. Rischi associati all'incremento della dose di chemioterapia. Non deve essere utilizzato per ridurre al di sotto dei limiti stabiliti gli intervalli fra cicli di chemioterapia e/o per incrementare la dose dei chemioterapici. La tossicita' a carico delle cellule non mieloidi ha rappresentato un fattore limitante negli studi di fase II di intensificazione della chemioterapia con il farmaco.Studi clinici condotti nella stessa popolazione di pazienti hanno mostrato che la mobilizzazione delle PBPC e' stata superiore quando il farmaco veniva usato dopo chemioterapia rispetto a quando veniva usato da solo. Tuttavia la scelta tra i due metodi di mobilizzazione deve essere effettuata in relazione agli obiettivi globali del trattamento perogni singolo paziente. Precedente esposizione a radioterapia e/o ad agenti citotossici I pazienti che sono stati sottoposti a terapia mielosoppressiva intensiva e/o a radioterapia, potrebbero non mostrare una mobilizzazione delle PBPC sufficiente per raggiungere la raccolta minima accettabile e quindi un recupero ematologico adeguato. Il programmadi trapianto di PBPC deve essere definito nelle fasi iniziali del trattamento del paziente e prima della somministrazione di chemioterapia ad alte dosi deve essere posta particolare attenzione al numero di PBPC mobilizzate. Se la raccolta e' bassa, il trapianto di PBPC deve essere sostituito da altre forme di trattamento. Deve essere posta particolare attenzione al metodo di quantificazione delle cellule progenitrici raccolte. La raccomandazione di una raccolta minima di CD34^+ >= 2,0x10^6 cellule /kg si basa su dati di letteratura, al fine di ottenere una adeguata ricostituzione ematologica. Raccolte di CD34^+ >= 2,0 x 10^6 cellule/kg sono associate a recupero piu' rapido mentre raccolte piu' basse determinano un recupero piu' lento. In donatori sani La mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico deve essere presa in considerazione solo nell'ambito delle delimitazioni previste dalla legge, in accordo con le normative locali per le donazioni di midollo osseo. Sulla base di alcuni regolamenti locali e a causa di mancanza di studi specifici, non devono essere presi in considerazione idonatori minorenni. Leucocitosi marcata e' stata osservata nel 24% dei soggetti studiati. E' stata osservata trombocitopenia correlata all'aferesi nel 42% dei soggetti in studio e sono stati occasionalmente rilevati valori < 50 x 10^9/l dopo leucoaferesi, tutti reversibili, senza la comparsa di eventi clinici avversi correlati. Percio' la leucoaferesi non deve essere condotta in donatori trattati con anticoagulanti o con noti difetti dell'emostasi. Se e' necessaria piu' di una leucoaferesi, deve essere posta particolare attenzione ai donatori con piastrine < 100 x 10^9/l prima dell'aferesi; in generale le aferesi non devono essere effettuate se le piastrine sono < 75 x 10^9/l. Se possibile l'inserimento di un catetere venoso centrale deve essere evitato, tenendo in considerazione, nella selezione dei donatori, la facilita' di accesso venoso. Si raccomanda al centro che conduce l'aferesi di effettuare una registrazione ed un controllo sistematico dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni, per assicurare un monitoraggio della sicurezza a lungo termine. Durante l'esperienza post-marketing, eventi avversi di natura polmonare sono stati segnalati nei donatori sani.In caso di eventi avversi polmonari sospetti o confermati deve esserepresa in considerazione la sospensione del trattamento e devono essere fornite adeguate cure mediche. Il trapianto di cellule staminali allogeniche puo' essere associato ad un aumentato rischio di GVH cronico ed i dati a lungo termine sulla funzionalita' del trapianto sono scarsi. Sono stati osservati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza sia nei donatori sani che nei pazienti in seguito a somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie. Le dimensioni della milza devono esseremonitorate attentamente. Nei pazienti che sviluppano la sindrome da perdita capillare la somministrazione del farmaco deve essere interrotta e va istituito un appropriato trattamento sintomatico. Il farmaco deve essere prescritto con cautela in pazienti con anemia falciforme o in soggetti portatori del tratto falciforme. Pazienti e donatori sani che assumevano il farmaco hanno sviluppato glomerulonefrite che si e' risolta dopo riduzione della dose o sospensione del farmaco. Contiene fenilalanina che puo' essere dannosa per le persone affette da fenilchetonuria. Il cappuccio copri ago della siringa preriempita contiene gomma naturale che puo' causare gravi reazioni allergiche in soggetti predisposti. E' stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti cancro oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumentodei marcatori dell'infiammazione.

INTERAZIONI

Data la sensibilita' alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi che si moltiplicano rapidamente, l'uso non e' raccomandato nel periodo compreso fra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive la fine della chemioterapia. Possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine devono essere ancora studiate mediante specifiche ricerche cliniche.

EFFETTI INDESIDERATI

Il profilo di sicurezza e' simile nei bambini, negli adolescenti e negli adulti. Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo In studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo, lamedia della conta delle piastrine e' risultata piu' bassa nei pazienti trattati con il farmacorispetto ai pazienti trattati con placebo, senza un aumento dell'incidenza di reazioni avverse di tipo emorragico eil numero mediano di giorni tra il trapianto di midollo osseo e l'ultima trasfusione di piastrine e' risultato simile nei due gruppi. Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo e nella neutropenia da chemioterapia I piu' frequenti eventi avversi segnalati in studi clinici (15%) sono stati gli stessi nei pazienti trattati siacon il farmaco che con placebo. Gli eventi avversi sono stati quelli generalmente rilevati durante i regimi di condizionamento e durante chemioterapia nei pazienti tumorali. Gli eventi avversi riportati piu' di frequente sono stati infezioni/infiammazione della cavita' orale, sepsi e infezioni, febbre, diarrea, dolore addominale, vomito, nausea, rash, alopecia, e cefalea. Nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in donatori sani Gli effetti indesiderati piu' frequentemente segnalati sono transitori, da lievi a moderati: dolore, dolore alle ossa, dolore alla schiena, astenia, febbre, cefalea e nausea, aumento dei valori di ALAT/ASAT, della fosfatasi alcalina e di LDH. Trombocitopenia e leucocitosi correlate all'aferesi sono state osservate rispettivamente nel 42% e 24% dei soggetti in studio. Sono stati segnalati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza. Sono state segnalate reazioni avverse polmonari rare, come dispnea, ipossia o emottisi, compresa, molto raramente, la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome). Molto raramente sono stateriportate reazioni allergiche, inclusa l'anafilassi, insorte in seguito alla prima somministrazione sottocutanea di lenograstim. Sorveglianza post-marketing delle reazioni avverse pericolose per la vita: La sindrome da perdita capillare, che puo' essere pericolosa per la vita seil trattamento viene ritardato, e' stata riportata, nella sorveglianza post-marketing, come evento non comune (>= 1/1000 a < 1/100) in seguito alla somministrazione dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie, prevalentemente nei pazienti neoplastici sottoposti a chemioterapia. Frequenza delle reazioni avverse rilevata negli studi clinici e da dati di post-marketing. Molto comune (>=10%); comune (>=1/100 e <1/10); non comune (>=1/1000 e <=1/100); raro (>=1/10000 e <=1/1000); molto raro (<=1/10000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Esami diagnostici. Molto comune: valori elevati di ldh. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comuneleucocitosi, trombocitopenia; comune: aumento del volume della milza;molto raro: rottura della milza. Patologie del sistema nervoso. Moltocomune: cefalea, astenia. Patologie vascolari. Non comune: sindrome da perdita capillare; raro: aortite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Raro: edema polmonare, polmonite interstiziale infiltrati polmonari, fibrosi polmonare. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto raro: vasculiti cutanee, sindrome di sweet, eritema nodoso, pioderma gangrenoso sindrome di lyell. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: dolore muscoloscheletrico; comune: dolore. Patologie renali ed urinarie. Non nota: glomerulonefrite. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: reazioni nel sito d'iniezione. Disturbi del sistemaimmunitario. Molto raro: reazione allergica shock anafilattico. Patologie epatobiliari. Molto comune: valori elevati di asat/alat, valori elevati di fosfatasi alcalina. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione. one-avversa.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non ci sono dati adeguati sull'uso di lenograstim in donne gravide. Gli studi nell'animale hanno mostrato tossicita' riproduttiva . Il potenziale rischio nell'uomo e' sconosciuto. Il farmaco non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Non e' noto se lenograstim venga escreto nel latte materno. L'escrezione di lenograstim nel latte non e' stata studiata negli animali. L'allattamento alseno dovrebbe essere interrotto durante la terapia.