HEPSERA 30CPR 10MG FL Produttore: GILEAD SCIENCES SRL

DENOMINAZIONE

HEPSERA 10 MG COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Nucleosidi e nucleotidi inibitori della transcrittasi inversa.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di adefovir dipivoxil. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa contiene 107,4 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Amido pregelatinizzato, sodio croscarmelloso, lattosio monoidrato, talco, magnesio stearato.

INDICAZIONI

Hepsera e' indicato negli adulti per il trattamento dell'epatite cronica B con: epatopatia compensata con evidenza di replicazione virale attiva, livelli sierici persistentemente elevati di alanina aminotransferasi (ALT) ed evidenza istologica di infiammazione attiva e fibrosi epatica. L'inizio del trattamento con Hepsera deve essere preso in considerazione solo quando non e' disponibile o appropriato l'uso di un agente antivirale alternativo, con una barriera genetica alla resistenzapiu' elevata (vedere paragrafo 5.1); epatopatia scompensata in associazione con un secondo agente che non presenta resistenza crociata a Hepsera.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'epatite cronica B. Posologia. Adulti: la dose raccomandata di Hepsera e' di 10 mg (una compressa) una volta al giorno assunta per via orale con o senza cibo. Non devono essere somministrate dosi superiori.Non e' nota la durata ottimale del trattamento. Non e' nota la relazione tra la risposta al trattamento e gli esiti a lungo termine, quali carcinoma epatocellulare o cirrosi scompensata. In pazienti con epatopatia scompensata, adefovir deve sempre essere usato in associazione con un secondo agente che non presente resistenza crociata ad adefovir, per ridurre il rischio di resistenza e ottenere una rapida soppressione virale. I pazienti devono essere controllati ogni sei mesi per verificare la presenza di marker biochimici, virologici e sierologici dell'epatite B. Puo' essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento: nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e HBV DNA con rilevazione anti-HBe) o fino a sieroconversione HBs o in caso di perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). I livelli sierici delle ALT e dell'HBV DNA devono esseremonitorati regolarmente dopo l'interruzione del trattamento per rilevare recidive virologiche tardive. Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o in caso di evidenza di perdita di efficacia. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda di rivalutare con regolarita' l'appropriatezza per il paziente della terapia selezionata. Nei pazienti con malattia epatica scompensata o cirrosi, non e' raccomandata l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Anziani:non sono disponibili dati che sostengano una raccomandazione di dosaggio per i pazienti di eta' superiore a 65 anni (vedere paragrafo 4.4).Pazienti con compromissione renale: Adefovir viene eliminato per escrezione renale e si richiede un adeguamento dell'intervallo tra le somministrazioni in pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min o in dialisi. Non deve essere superata la frequenza di somministrazione raccomandata in base alla funzionalita' renale (vedere paragrafi 4.4 e5.2). La modifica dell'intervallo di somministrazione proposto e' basata sull'estrapolazione di limitati dati da pazienti con insufficienzarenale allo stadio terminale ( End Stage Renal Disease (ESRD )) e puo' non essere ottimale. Pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min: in questi pazienti si raccomanda la somministrazione di adefovir dipivoxil (una compressa da 10 mg) ogni 48 ore. Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia di questi aggiustamenti dell'intervallo tra le somministrazioni di farmaco. Pertanto, intali pazienti la risposta clinica al trattamento e la funzionalita' renale devono essere tenute sotto stretta osservazione (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min e pazienti in dialisi: non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia a supporto dell'impiego di adefovir dipivoxil nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o in dialisi. Pertanto l'utilizzo di adefovir dipivoxil in questi pazienti non e' raccomandato e deve essere preso in considerazione solo se i benefici superano i rischi potenziali. In tal caso, gli scarsi dati disponibili suggeriscono che nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 10 e 29 ml/min, adefovir dipivoxil (una compressa da 10 mg) puo' essere somministrato ogni 72 ore; nei pazienti in emodialisi, adefovir dipivoxil (una compressa da 10 mg) puo' essere somministrato ogni 7 giorni dopo 12 ore continue di dialisi (o 3 sedute di dialisi, ciascuna della durata di 4 ore). Questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la comparsa di possibili reazioni avverse e per assicurarsi il mantenimento dell'efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Per altri pazienti in dialisi (per es. pazienti ambulatoriali in dialisi peritoneale) o per i pazienti non emodializzati con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, non sono disponibili raccomandazioni sull'intervallo delle somministrazioni. Pazienti con compromissione epatica: non e' richiesto un adeguamento del dosaggio in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con resistenza clinica: per ridurre il rischio di resistenza ad adefovir i pazienti refrattari alla lamivudina e i pazienti che ospitano il virus HBV con evidenza di resistenza alla lamivudina (mutazioni rtL180M, rtA181T e/o rtM204I/V) non devono essere trattati con adefovir dipivoxil in monoterapia.Adefovir puo' essere impiegato in associazione con lamivudina nei pazienti refrattari alla lamivudina e nei pazienti ospitanti il virus HBVcon mutazioni rtL180M e/o rtM204I/V. Comunque, si devono prendere in considerazione regimi terapeutici alternativi per i pazienti ospitantiil virus HBV con mutazione rtA181T per il rischio di ridotta sensibilita' ad adefovir (vedere paragrafo 5.1). Per ridurre il rischio di resistenza in pazienti che assumono adefovir dipivoxil in monoterapia, qualora i livelli sierici di HBV DNA rimangano oltre le 1.000 copie/ml ad un anno od oltre di trattamento, deve essere presa in considerazioneuna modifica della terapia. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di Hepsera nei bambini al di sotto di 18 anni di eta' non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1. L'uso di Hepsera non e' raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni di eta'. Modo di somministrazione: le compresse di Hepsera devono essere assunte una volta al giorno, per via orale, con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita'. Tenere il flacone ben chiuso.

AVVERTENZE

Generale: i pazienti devono essere informati che la terapia con adefovir dipivoxil non ha dimostrato di essere in grado di ridurre il rischio di trasmissione del virus dell'epatite B. Pertanto, devono continuare a essere adottate opportune precauzioni. Funzionalita' renale: Adefovir viene escreto per via renale, attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Il trattamento con adefovir dipivoxil puo' comportare una compromissione della funzione renale. Il trattamento a lungo termine con adefovir dipivoxil puo' aumentare il rischio di compromissione della funzione renale. Anche se e' basso il rischio generale di compromissione della funzione renale in pazienti con funzionalita' renale adeguata, cio' riveste una particolareimportanza sia in pazienti a rischio di o con pre-esistente alterazione della funzionalita' renale sia in pazienti che assumono farmaci chepossono influire sulla funzionalita' renale stessa. Si raccomanda la misurazione della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con adefovir dipivoxil e il monitoraggio della funzione renale(clearance della creatinina e fosfato sierico) ogni quattro settimaneil primo anno e, in seguito, ogni tre mesi. Nei pazienti a rischio dicompromissione della funzione renale si deve prendere in considerazione un monitoraggio piu' frequente della funzione renale. Nei pazienti che sviluppano insufficienza renale e con epatopatia avanzata o cirrosi, si deve valutare la necessita' di adattare l'intervallo tra le somministrazioni di adefovir o di trattare con terapie alternative per l'infezione da epatite B. Non e' raccomandata, in questi pazienti, l'interruzione del trattamento per l'epatite B cronica. Pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min: l'intervallo delle somministrazioni di adefovir dipivoxil in questi pazienti deve essere adattato (vedere paragrafo 4.2). Inoltre, la funzionalita' renale di questi pazienti deve essere tenuta sotto stretta osservazione, con frequenza adatta alle condizioni cliniche del singolo paziente. Pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min e pazienti in dialisi: l'impiego di adefovir dipivoxil non e' raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o in dialisi. La somministrazione di adefovir dipivoxil in questi pazienti deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali. Nel caso in cui si ritenga essenziale il trattamento con adefovir dipivoxil, occorre adattare l'intervallo delle somministrazioni (vedere paragrafo 4.2). Questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per rilevare possibili reazioni avverse e per assicurare che sia mantenuta l'efficacia del trattamento. Pazienti trattati con medicinali che possono influire sulla funzionalita' renale: Adefovir dipivoxil non deve essere somministrato con tenofovir disoproxil fumarato (Viread). Si deve porre cautela nella somministrazione a pazienti che sonotrattati con altri medicinali che possono influire sulla funzionalita' renale o che sono escreti per via renale (es. ciclosporina e tacrolimus, aminoglicosidi per endovena, amfotericina B, foscarnet, pentamidina, vancomicina, o medicinali secreti dallo stesso trasportatore renale, human Organic Anion Transporter 1 (hOAT1) , quale cidofovir). In questi pazienti, la somministrazione contemporanea di 10 mg di adefovir divoxil puo' comportare un aumento delle concentrazioni sieriche di adefovir o del medicinale co- somministrato. La funzionalita' renale di questi pazienti deve essere tenuta sotto stretta osservazione, con frequenza adatta alle condizioni cliniche del singolo paziente. Per la sicurezza renale nei pazienti in fase di pre- e post-trapianto con HBV resistente alla lamivudina, vedere paragrafo 4.8. Funzione epatica: aggravamenti spontanei nell'epatite cronica B sono relativamente comuni esono caratterizzati da aumenti transitori dell'ALT sierica. Una voltainiziata la terapia antivirale, l'ALT sierica puo' aumentare in alcuni pazienti, parallelamente alla diminuzione dei livelli di HBV DNA nelsiero. In pazienti con malattia epatica compensata, questi aumenti dell'ALT sierica non si accompagnano in genere a un aumento delle concentrazioni di bilirubina sierica o a scompenso epatico (vedere paragrafo4.8). I pazienti affetti da malattia epatica avanzata o da cirrosi possono presentare un rischio piu' elevato di scompenso epatico a seguito di aggravamento dell'epatite che puo' essere fatale. In questi pazienti, inclusi quelli con malattia epatica scompensata, non e' raccomandata la sospensione del trattamento e questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante la terapia. Nel caso in cui questi pazienti sviluppino insufficienza renale, vedere sopra Funzionalita' renale . Qualora risulti necessario sospendere il trattamento, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per diversi mesi una volta interrotto il trattamento, in quanto si sono verificati esacerbazioni dell'epatite dopo la sospensione di adefovir dipivoxil 10 mg. Tali aggravamenti si sono verificati in assenza di sieroconversione HBeAg e si sono presentati sotto forma di innalzamento dell'ALT sierica e aumenti dell'HBV DNA nel siero. Gli aumenti dell'ALT sierica in pazienti con funzionalita' epatica compensata trattati con adefovir dipivoxil 10 mg non si accompagnavano a variazioni cliniche e di laboratorio associate a scompenso epatico. I pazienti devono essere posti sotto stretta osservazione dopo l'interruzione del trattamento. La maggior parte degli aggravamenti dell'epatite successivi all'interruzione del trattamento e' stata osservata nell'arco di 12 settimane dalla sospensione di adefovir dipivoxil 10 mg. Acidosi lattica ed epatomegalia grave con steatosi: episodi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia), talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica, sono stati riferiti con l'uso di analoghi nucleosidici. Nonsi puo' escludere questo rischio essendo adefovir strutturalmente correlato agli analoghi nucleosidici. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto nel caso in cui si verifichi un rapido innalzamento dei livelli di aminotransferasi, epatomegalia progressiva oacidosi metabolica/lattica di eziologia sconosciuta. Sintomi digestivi di natura benigna, quali nausea, vomito e dolori addominali, possonoessere indicativi dello sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta con esito fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza epatica/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli piu' elevati di lattato sierico. Deve essere usata cautela nel prescrivere analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) che presentano epatomegalia, epatite o altri noti fattori di rischio di malattia epatica.

INTERAZIONI

Sulla base dei risultati degli esperimenti in vitro , nei quali adefovir non ha influito su alcuna delle isoforme comuni CYP note per essere coinvolte nel metabolismo umano del farmaco e sulla base della nota via di eliminazione di adefovir, e' basso il potenziale di interazionimediate da CYP450 riguardanti adefovir con altri medicinali. Uno studio clinico in pazienti sottoposti a trapianto di fegato ha mostrato che non si verifica alcuna interazione farmacocinetica quando adefovir dipivoxil 10 mg viene somministrato una volta al giorno in concomitanzacon tacrolimus, farmaco immunosoppressore che viene metabolizzato principalmente mediante il sistema CYP450. E' da considerare altrettanto improbabile l'interazione farmacocinetica tra adefovir e il farmaco immunosoppressore ciclosporina, in quanto la ciclosporina condivide la stessa via metabolica del tacrolimus. Cio' nonostante, dato che tacrolimus e ciclosporina possono avere effetti sulla funzionalita' renale, si raccomanda uno stretto monitoraggio quando uno di questi agenti viene somministrato con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di adefovir dipivoxil 10 mg e di lamivudina 100 mg non ha alterato il profilo farmacocinetico di nessuno dei due medicinali. Adefovir viene escreto per via renale, tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. La somministrazione contemporanea di adefovir dipivoxil 10 mg e altri medicinali che vengono eliminati tramite secrezione tubulare o che alterano lafunzione tubulare puo' aumentare le concentrazioni sieriche di adefovir o del farmaco co-somministrato (vedere paragrafo 4.4). A causa dell'elevata variabilita' farmacocinetica di interferone peghilato, non possono essere tratte conclusioni definitive circa l'effetto della co-somministrazione di adefovir e interferone peghilato sul profilo farmacocinetico di entrambi i medicinali. Nonostante un'interazione farmacocinetica sia improbabile dato che i due prodotti vengono eliminati per differenti vie, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

EFFETTI INDESIDERATI

Sintesi del profilo di sicurezza: nei pazienti con malattia epatica compensata, le reazioni avverse riportate con maggior frequenza durante48 settimane di terapia con adefovir dipivoxil sono state astenia (13%), cefalea (9%), dolori addominali (9%) e nausea (5%). Nei pazienti con malattia epatica scompensata, le reazioni avverse riportate con maggior frequenza durante una terapia con adefovir dipivoxil di 203 settimane sono state: aumento della creatinina (7%) e astenia (5%). La valutazione delle reazioni avverse si basa sull'esperienza della sorveglianza post-marketing e da tre studi clinici pilota in pazienti con epatite cronica B: due studi controllati verso placebo in cui 522 pazienti con epatite cronica B e malattia epatica compensata hanno ricevuto il trattamento in doppio cieco con 10 mg di adefovir dipivoxil (n=294) o placebo (n=228) per 48 settimane; uno studio in aperto nel quale pazienti in pre-(n= 226) e post-(n=241) trapianto di fegato con HBV resistente alla lamivudina sono stati trattati con 10 mg di adefovir dipivoxil una volta al giorno, per un periodo fino a 203 settimane (con una media di 51 e 99 settimane, rispettivamente). Le reazioni avverse considerate quanto meno possibilmente correlate al trattamento sono elencatedi seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. Le frequenze vengono definite come molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1000, < 1/100) o non nota (reazione avversa identificata tramite sorveglianza post-marketing la cui frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Sintesi delle reazioni avverse associate a adefovir dipivoxil sulla base degli studi clinici edell'esperienza post-marketing. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea, vomito, dolori addominali, dispepsia, nausea, flatulenza; non nota: pancreatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea (rash), prurito. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non nota: osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e poco frequentemente ha contribuito a fratture) e miopatia, entrambe associate a tubulopatia renale prossimale. Patologie renali eurinarie. Molto comune: aumento della creatinina; comune: insufficienza renale, anomalie della funzionalità renale, ipofosfatemia; non comune: tubulopatia renale prossimale (inclusa sindrome di fanconi). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: astenia. Descrizione di alcune reazioni avverse. Esacerbazioni dell'epatite: evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite sono comparse dopo l'interruzione del trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg (vedi paragrafo 4.4). Dati di sicurezza a lungo termine in pazienti con malattia compensata: in uno studio di sicurezza a lungo termine con 125 pazienti HBeAg negativi con malattia epatica compensata, il profilo degli eventi avversi e' rimasto complessivamente invariato dopo un'esposizione media di 226 settimane. Non sono state osservate variazioni significative della funzionalita' renale. Tuttavia, con trattamenti prolungati, sono stati riportati incrementi da lievi a moderati delle concentrazioni sieriche di creatinina, ipofosfatemia e una riduzione delle concentrazioni di carnitina, rispettivamente, nel 3%, 4% e 6% dei pazienti. In uno studio di sicurezza a lungo termine in 65 pazienti HBeAg positivi con malattia epatica compensata (dopo un'esposizione media di 234 settimane), 6 pazienti (9%) hanno avuto la conferma di un aumento della creatinina sierica di almeno 0,5 mg/dl rispetto al basale con 2 pazienti che hanno interrotto lo studio acausa delle concentrazioni elevate di creatinina sierica. I pazienti con aumento confermato della creatinina >= 0,3 mg/dl alla 48^a settimana hanno mostrato un aumento statisticamente significativo del rischiodi un incremento successivo confermato di creatinina >= 0,5 mg/dl. Ipofosfatemia e diminuzione delle concentrazioni di carnitina sono stateriportate nel 3% dei pazienti in trattamento prolungato. In base ai dati post-marketing, il trattamento a lungo termine con adefovir dipivoxil puo' causare un'alterazione progressiva della funzione renale con conseguente compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). Profilo di sicurezza nei pazienti con malattia scompensata: la tossicita' renale e' un aspetto importante del profilo di sicurezza di adefovir dipivoxilnei pazienti con scompenso epatico. Negli studi clinici in pazienti in lista di attesa o in fase post-trapianto di fegato, il quattro percento (19/467) dei pazienti ha sospeso il trattamento con adefovir dipivoxil a causa di eventi avversi a livello renale. Popolazione pediatrica Poiche' non sono disponibili dati sufficienti sulla sicurezza e sull'efficacia, Hepsera non deve essere usato nei bambini al di sotto di 18 anni di eta' (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette: la segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

L'uso di adefovir dipivoxil deve essere accompagnato dall'uso di misure contraccettive efficaci. Gravidanza: i dati relativi all'uso di adefovir dipivoxil in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali a cui e' stato somministrato adefovirper via endovenosa a dosi tossiche hanno mostrato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Gli studi su animali a cui il farmacoe' stato somministrato per via orale non indicano effetti teratogeni o fetotossici. Adefovir dipivoxil non e' raccomandato durante la gravidanza e in donne in eta' fertile che non usano misure contraccettive. Adefovir dipivoxil deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Nonesistono dati sull'effetto di adefovir dipivoxil sulla trasmissione dell'HBV da madre a figlio. Pertanto, devono essere seguite le procedure standard raccomandate per l'immunizzazione dei neonati al fine di prevenire l'acquisizione neonatale dell'HBV. Allattamento: non e' noto se adefovir dipivoxil e' escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non puo' essere escluso. Si raccomanda che le madri trattate con adefovir dipivoxil non allattino al seno i loro bambini. Fertilita': non sono disponibili dati sull'effetto di adefovir dipivoxil sulla fertilita' negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di adefovir dipivoxil sulla fertilita' maschile e femminile.