HYCAMTIN INFUS IV 5FL 4MG Produttore: NOVARTIS FARMA SPA

DENOMINAZIONE

HYCAMTIN POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti antineoplastici, alcaloidi derivati dalle piante e altri prodotti naturali.

PRINCIPI ATTIVI

HYCAMTIN 1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione: ogni flaconcino contiene 1 mg di topotecan (come cloridrato). Il contenuto totale del principio attivo nel flaconcino equivale a 1 mg per ml di principio attivo quando ricostituito come raccomandato. HYCAMTIN 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione: ogni flaconcinocontiene 4 mg di topotecan (come cloridrato). Il contenuto totale delprincipio attivo nel flaconcino equivale a 1 mg per ml di principio attivo quando ricostituito come raccomandato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Acido tartarico (E334), mannitolo (E421), acido cloridrico (E507), sodio idrossido.

INDICAZIONI

Topotecan in monoterapia e' indicato nel trattamento di: pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell'ovaio dopo esito negativo della terapia di prima linea o delle successive terapie; pazienti affetti dacarcinoma polmonare a piccole cellule recidivante (SCLC) per i quali non e' considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea (vedere paragrafo 5.1). Topotecan in associazione con cisplatino e' indicato nelle pazienti affette da carcinoma della cervice uterina recidivante dopo radioterapia e nelle pazienti allo stadio IVB della malattia. Le pazienti con precedente esposizione a cisplatino richiedono un prolungato intervallo libero da trattamentoper giustificare il trattamento con tale associazione (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' grave al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 10^9 /l e/o da una conta delle piastrine < 100 x 10^9 /l.

POSOLOGIA

L'uso di topotecan deve essere limitato ad unita' specializzate nellasomministrazione di chemioterapia citotossica. Topotecan deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell'uso della chemioterapia (vedere paragrafo 6.6). Posologia: quando topotecan viene utilizzato in associazione con cisplatino, si devono consultare le informazioni complete per la prescrizione di cisplatino. Prima della somministrazione del primo ciclo di topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9 /l/die, una conta delle piastrine >= 100 x 10^9 /l ed un livello di emoglobina>= 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria). Carcinoma dell'ovaio e carcinoma polmonare a piccole cellule. Dose iniziale: la dose raccomandata di topotecan e' di 1,5 mg/m^2 di superficie corporea al giorno, somministrata per infusione endovenosa giornaliera della duratadi 30 minuti, per cinque giorni consecutivi, con un intervallo di tresettimane tra l'inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento puo' continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Dosi successive: topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non e' >= 1 x 10^9 /l, laconta delle piastrine non e' >= 100 x 10^9 /l e il tasso di emoglobina non e' >= 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria). La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede sia la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad esempio Granulocyte - Colony Stimulating Factor, G-CSF), sia la riduzione delladose per mantenere i valori della conta dei neutrofili. Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una grave neutropenia (neutrofili < 0,5 x 10^9 /l) per sette giorni o piu' o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essereridotta di 0,25 mg/m^2/die, fino a 1,25 mg/m^2/die (o, successivamente, ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m^2/die, se necessario). Il dosaggio deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 10^9 /l. Negli studi clinici il trattamento con topotecan e' stato interrotto quando, dopo riduzione delladose a 1,0 mg/m^2/die, sarebbe stata necessaria una ulteriore riduzione per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati. Carcinoma della cervice uterina. Dose iniziale: la dose raccomandata di topotecane' di 0,75 mg/m^2/die somministrata come infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1, 2 e 3. Il cisplatino viene somministrato come infusione endovenosa nel giorno 1 alla dose di 50 mg/m^2/die e dopo la somministrazione della dose di topotecan. Questo schema di trattamento e' ripetuto ogni 21 giorni per sei cicli o fino alla progressione della malattia. Dosi successive: topotecan non deve essere somministrato ulteriormente a meno che il valore della conta dei neutrofili non sia >= 1,5 x 10^9 /l, la conta delle piastrine non sia >= 100 x 10^9 /l e il valore di emoglobina non sia >= 9 g/dl (dopo trasfusione,se ritenuta necessaria). La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede o la somministrazione di topotecan conaltri trattamenti (ad esempio Granulocyte - Colony Stimulating Factor, G-CSF)- o la riduzione della dose per mantenere i valori della contadei neutrofili. Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una neutropenia grave (conta dei neutrofili < 0,5 x 10^9 /l) per sette o piu' giorni, o una neutropenia grave associata a febbre o infezione o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose nei cicli successivi deve essere ridotta del 20% a 0,60 mg/m^2/die, (o ulteriormente ridotta fino a 0,45 mg/m^2/die, se necessario). Le dosi devono essere ridotte in modo simile se la conta piastrinica si riduce al di sotto di 25 x 10^9 /l. Popolazioni speciali. Pazienti con compromissione renale: monoterapia (carcinomaovarico e carcinoma polmonare a piccole cellule): non sono disponibili informazioni sufficienti con l'uso di topotecan nei pazienti con funzionalita' renale gravemente compromessa (clearance della creatinina <20 ml/min). L'uso di topotecan in questo gruppo di pazienti non e' raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Un numero ridotto di dati indica che la dose dovrebbe essere diminuita in pazienti con compromissione renale di grado moderato. Nei pazienti affetti da carcinoma dell'ovaio o carcinoma polmonare a piccole cellule con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min la dose in monoterapia raccomandata e' di 0,75 mg/m^2/die per cinque giorni consecutivi. Terapia in associazione (carcinoma della cervice uterina): negli studi clinici con topotecan in associazione con cisplatino per il trattamento del carcinoma della cervice uterina, la terapia e' stata iniziata solo nei pazienti con creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dl. Se, durante la terapiain associazione topotecan/cisplatino, la creatinina sierica supera 1,5 mg/dl, si raccomanda di consultare le informazioni complete per la prescrizione per eventuali indicazioni relative alla riduzione/continuazione del cisplatino. Se viene sospeso il cisplatino, ci sono dati insufficienti relativamente alla possibile continuazione del topotecan inmonoterapia in pazienti con carcinoma della cervice uterina. Pazienticon compromissione epatica: a un ridotto numero di pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica tra 1,5 e 10 mg/dl) e' stato somministrato topotecan per via endovenosa a 1,5 mg/m^2/die per cinque giorni ogni tre settimane. E' stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia, non sono disponibili dati sufficienti per fare una raccomandazione per il dosaggio per questo gruppo di pazienti(vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili informazioni sufficienticon l'uso di topotecan nei pazienti con funzionalita' epatica gravemente compromessa (bilirubina sierica >= 10 mg/dl) a causa della cirrosi. Il topotecan non e' raccomandato per essere utilizzato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: i datial momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma nonpuo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione: topotecan deve essere ricostituito e successivamente diluito prima dell'uso (vedere paragrafo 6.6).

CONSERVAZIONE

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

La tossicita' ematologica e' correlata al dosaggio ed e' necessario determinare regolarmente i valori emocromocitometrici, incluse le piastrine (vedere paragrafo 4.2). Come altri medicinali citotossici, topotecan puo' causare mielosoppressione grave. La mielosoppressione porta asepsi e sono stati riportati casi di decesso dovuto a sepsi in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.8). La neutropenia indotta da topotecan puo' causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia ed un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilita' di colite neutropenica. Topotecan e' stato associatoa casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio preesistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di sostanze pneumotossiche e/o di fattori di crescita granulocitari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonariindicativi di malattia polmonare interstiziale (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale fosse confermata. Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Cio' deve essere tenuto presente quando viene prescritto HYCAMTIN, ad esempio se vengono considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale. Come atteso, pazienti con " performancestatus " scarso (PS > 1) presentano una percentuale di risposta inferiore ed una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8). E' importante valutare accuratamenteil " performance status " al momento di somministrare la terapia, perassicurarsi che i pazienti non siano peggiorati, fino a raggiungere un PS 3. Non vi e' esperienza sufficiente nell'uso di topotecan in pazienti con grave compromissione della funzionalita' renale ( clearance della creatinina < 20 ml/min) o con grave compromissione della funzionalita' epatica (bilirubina sierica >= 10 mg/dl) a causa di cirrosi. L'uso di topotecan in questi pazienti non e' raccomandato (vedere paragrafo 4.2). In un numero limitato di pazienti con compromissione epatica (valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl), e' stato somministrato topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m^2 per cinque giorni ogni tre settimane. E' stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia, i dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.2). Hycamtin contiene sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioe' essenzialmente 'senza sodio'. Tuttavia, se viene utilizzata una soluzione di sale comune (soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% p/v) per la diluizione di Hycamtinprima della somministrazione, la dose di sodio ricevuta potrebbe essere maggiore.

INTERAZIONI

Non sono stati effettuati studi d'interazione farmacocinetica nell'uomo in vivo. Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio di cinetica di popolazione usando la via endovenosa, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva). Quando si associa topotecan con altri agenti chemioterapici, puo' essere richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilita'. Tuttavia, quando si associa con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di somministrazione, a seconda che il composto a base di platino sia somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan. Rispetto alle dosi di cisplatino o carboplatino che possono essere somministrate il giorno 5 del trattamento con topotecan, se il composto a base di platino e' somministrato il giorno 1 del trattamento con topotecan, devono essere somministrate dosi inferiori di ciascun agente, al fine di migliorare la tollerabilita'. Quando topotecan (0,75 mg/m^2/die percinque giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/m^2/die al giorno 1) sono stati somministrati a 13 pazienti affetti da carcinoma dell'ovaio,e' stato notato un lieve incremento della AUC (12%, n=9) e della C max (23%, n=11) al giorno 5. E' improbabile che tale incremento abbia rilevanza clinica.

EFFETTI INDESIDERATI

Negli studi di dose-finding, c omprendenti 523 pazienti affetti da carcinoma dell'ovaio recidivante e 631 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, la tossicita' limitante il dosaggio di topotecan orale in monoterapia e' stata la tossicita' ematologica. La tossicita' e' risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicita' cumulativa, ematologica o non ematologica. Il profilo di sicurezza di topotecan quando associato con cisplatino negli studi clinici nel carcinoma della cervice uterina e' coerente con quello osservato con topotecan in monoterapia. La tossicita' ematologica complessiva e' piu' bassa nei pazienti trattati con topotecan in associazione con cisplatino in confronto a topotecan in monoterapia, ma piu' elevata rispetto a cisplatino da solo. Sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati quando topotecan e' stato somministrato in associazione con cisplatino, tuttavia, tali eventi sono stati osservati con cisplatino in monoterapia e non sono stati attribuibili a topotecan. E' necessario consultare le informazioni per la prescrizione di cisplatino per un elenco completo degli effetti indesiderati associati all'impiego di cisplatino. I dati integrati di sicurezza per topotecan in monoterapia sono presentati di seguito. Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). La frequenza e' definita come: molto comune (>= 1/10); comune (da >= 1/100 a < 1/10); non comune (da >= 1/1.000 a < 1/100); raro (da >= 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e frequenza non nota (non e' possibile stimarla dai dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente digravita'. Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezione; comune: sepsi^1. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia febbrile, neutropenia (vedere "patologie gastrointestinali"), trombocitopenia, anaemia, leucopenia; comune: pancitopenia; non nota: sanguinamento grave (associato a trombocitopenia). Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilita' compreso rash; raro: reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: anoressia (che puo' essere grave).Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Raro: malattia polmonare interstiziale (alcuni casi possono essere fatali). Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi), stipsi, dolore addominale^2, mucosite; non nota: perforazione gastrointestinale. Patologie epatobiliari. Comune: iperbilirubinemia. Patologie della cute e del sistema sottocutaneo. Molto comune: alopecia; comune: prurito. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: piressia, astenia, affaticamento; comune: malessere; molto raro: stravaso ematico^3; non nota: infiammazione delle mucose. ^1 decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4). ^2 e' stata riportata, come complicazione della neutropenia indotta da topotecan, colite neutropenica, compresi casi fatali di colite neutropenica (vedere paragrafo 4.4). ^3 le reazioni sono state lievi e nonhanno in genere richiesto una terapia specifica. Gli eventi avversi sopra citati possono essere piu' elevati nei pazienti che hanno uno scarso " performance status " (vedere paragrafo 4.4). Le frequenze associate ad eventi avversi ematologici e non-ematologici elencati di seguito sono relative alle segnalazioni di eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan. Ematologici. Neutropenia: grave (conta dei neutrofili < 0,5 x 10^9 /l) durante il ciclo 1 nel 55% dei pazienti con durata >= sette giorni nel 20% dei pazienti, e, globalmente, nel 77% dei pazienti (39% dei cicli). In associazione con una grave neutropenia, e' stata riscontrata febbre o infezione nel 16% dei pazienti durante il primo ciclo e, globalmente, nel 23%dei pazienti (6% dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di una grave neutropenia e' stato di nove giorni e la durata mediana di sette giorni. Una grave neutropenia e' durata, globalmente, piu' di sette giorni nell'11% dei cicli. Tra tutti i pazienti trattati negli studi clinici (inclusi sia quelli affetti da grave neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato gravi neutropenie), l'11% (4% dei cicli) ha manifestato febbre e il 26% (9% dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre, il 5% di tutti i pazienti trattati (1% dei cicli) ha sviluppato sepsi (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia: grave (conta delle piastrine < 25 x 10^9 /l) nel 25% dei pazienti (8% dei cicli); moderata (conta delle piastrine tra 25,0 e 50,0 x 10^9 /l) nel 25% dei pazienti (15% dei cicli). Il tempo mediano alla comparsa di una trombocitopenia grave e' stato il giorno 15 e la durata mediana e' risultata essere di cinque giorni. La trasfusione di piastrine e' stata effettuata nel 4% dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti. Anemia: da moderata a grave (Hb <= 8,0 g/dl) nel 37% dei pazienti (14% dei cicli). La trasfusione di globuli rossi e' stata effettuata nel 52% dei pazienti (21% dei cicli). Non ematologici: gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali come nausea (52%), vomito (32%), diarrea (18%), stipsi (9%) e mucosite (14%). L'incidenza di nausea, vomito, diarrea e mucosite di grado severo (Grado 3 o 4) e' stata rispettivamente del 4%, 3%, 2%,e 1%. E' stato riscontrato dolore addominale di grado lieve nel 4% dei pazienti. Durante la somministrazione di topotecan e' stata osservata la comparsa di affaticamento nel 25% circa dei pazienti e di astenianel 16% circa dei pazienti. L'incidenza dell'affaticamento e dell'astenia di grave entita' (Grado 3 o 4) e' stata per entrambi del 3%. Nel 30% dei pazienti e' stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 15% dei pazienti alopecia parziale. Altri effetti gravi indesiderati erano ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (12%), malessere (3%) e iperbilirubinemia (1%). Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilita' comprendenti rash, orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, rash sono stati riportati nel 4% dei pazienti e prurito nell'1,5% dei pazienti.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne: negli studi preclinici e' risultato che topotecan causa letalita'embrio-fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citossici, topotecan puo' causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne potenzialmente fertili di evitare una gravidanza durante la terapia con topotecan. Come per tutta la chemioterapia citotossica, i pazienti trattati con topotecan devono essere avvisati che devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace. Gravidanza: se topotecan e' utilizzato durante la gravidanza, o se la pazienteinizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo ai potenziali rischi per il feto. Allattamento: topotecan e' controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latteumano, l'allattamento al seno deve essere sospeso all'inizio della terapia. Fertilita': negli studi di tossicita' sulla riproduzione nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilita' nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, non si puo' escludere che, come altri medicinali citotossici, topotecan sia genotossico ed abbia effetti sulla fertilita', compresa la fertilita' nel maschio.