INVIRASE 270CPS 200MG FL Produttore: ROCHE SPA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agente antivirale.

INDICAZIONI

E' indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1. Deve esseresomministrato solo in combinazione con ritonavir e altri medicinali antiretrovirali.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. E' controindicato in caso di malattia epatica scompensata. Non deve essere somministrato con altri medicinali che possono interagire e determinare effetti indesiderati potenzialmente pericolosi per la vita. I medicinali che non devono essere somministrati con Invirase/ritonavir comprendono: terfenadina, astemizolo, pimozide, cisapride, amiodarone, propafenone e flecainide (che possono provocare un'aritmia cardiaca con pericolo di vita); midazolam somministrato per via orale, triazolam (che possono provocare sedazione prolungata o aumentata, depressione respiratoria); simvastatina, lovastatina (aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi); alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (possibilita' di tossicita' acuta provocata dalla segale cornuta); rifampicina (rischio di tossicita' epatocellulare grave).

POSOLOGIA

La terapia con Invirase deve essere iniziata da un medico specializzato nella cura delle infezioni da HIV. Adulti e adolescenti di eta' superiore ai 16 anni: la dose raccomandata e' 1.000 mg (5 capsule da 200 mg) due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in combinazione con altri agenti antiretrovirali. Le capsule di devono essere deglutite intere e assunte insieme a ritonavir durante o dopo un pasto. In combinazione con altri inibitori della proteasi (PI) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa: puo' essere necessariauna riduzione della dose quando si somministra Invirase/ritonavir conqualche altro inibitore della proteasi dell'HIV (ad es. nelfinavir, indinavir e delavirdina), dato che questi medicinali possono incrementare i livelli plasmatici di saquinavir. Non occorrono aggiustamenti della dose per pazienti con alterazione renale da lieve a moderata o con lieve alterazione epatica. Bisogna usare cautela in pazienti con gravealterazione renale o con moderata alterazione epatica. L'esperienza sull'uso nei bambini al di sotto dei 16 anni e negli adulti al di sopradei 60 anni e' limitata. Nei bambini, come negli adulti, deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir.

AVVERTENZE

Non deve essere utilizzato come unico inibitore della proteasi. Deve essere usato solo in combinazione con ritonavir. I pazienti devono essere informati che saquinavir non costituisce una cura dell'infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare malattie associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni opportunistiche. Patologia epatica: la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite, quindi deve essere usato con cautela in questa popolazione di pazienti. In caso di lieve disfunzione epatica non e' necessario nessun aggiustamento iniziale della dose raccomandata. Alterata funzionalita' renale: la clearance renale costituisce solo una via di eliminazione di minore importanza, in quanto la maggior parte del metabolismo ed eliminazione di saquinavir avviene per via epatica. Percio' in questipazienti non e' necessario nessun aggiustamento della dose iniziale. Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento: nessuna informazione relativa e solo informazioni limitate sull'efficacia e sulla sicurezza di saquinavir non potenziato. Non e' noto se i pazienti con tali condizioni possano ricevere livelli di saquinavir subterapeutici. L'esperienza sull'uso di Invirase nei bambini al di sotto dei 16 anni e negli adulti al di sopra dei 60 anni e' limitata. Le capsule contengono lattosio. Pazienti con emofilia di tipo A e B: sono stati riportati casi diaumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartri spontanei, in pazienti trattati con inibitori della proteasi. I pazienti che hanno assunto inibitori della proteasi hanno sviluppato diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione del diabete mellito esistente. In alcuni di questi pazienti si e' avuta iperglicemia grave, talora anche associata a chetoacidosi. La terapia antiretrovirale combinata e' stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo in pazienticon infezione da HIV. La conoscenza del meccanismo e' incompleta. Osteonecrosi: ne sono stati riportati casi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali ecausare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale di combinazion.Interazione con ritonavir: la dose raccomandata di Invirase e ritonavir e' 1.000 mg di Invirase piu' 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Dosi piu' elevate di ritonavir sono risultate associate ad un aumento dell'incidenza di eventi avversi. La somministrazione concomitante di saquinavir e ritonavir ha provocato eventi avversi gravi, rappresentati principalmente da chetoacidosi diabetica e disordini epatici, specialmente in pazienti con malattia epatica pre-esistente. Interazione con tipranavir: somministrati contemporaneamente con basse dosi di ritonavir in un regime doppiamente potenziato, determina una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir. Interazione con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi: bisogna usare cautela se il farmaco viene usato in concomitanza con atorvastatina, che e' metabolizzata in misura minore dal CYP3A4. In questa situazione bisogna considerare di somministrare una dose ridotta di atorvastatina. Se e' indicato il trattamento con un inibitore dell'HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l'uso di pravastatina o fluvastatina. Contraccetivi orali: poiche' la concentrazione di etinil estradiolo puo' essere diminuita quando somministrato insieme a Invirase/ritonavir, bisogna utilizzare misure contraccetive alternative o addizionali quando si somministrano contemporaneamente contraccetivi orali a base di estrogeni. Glucocorticoidi:l'utilizzo concomitante non e' raccomandato, a meno che il potenzialebeneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effettisistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. Interazione con efavirenz: la combinazione con il medicinale e' associata ad un aumento del rischio di tossicita' epatica.

INTERAZIONI

Ritonavir puo' influenzare la farmacocinetica di medicinali perche' e' un potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp.Per la zalcitabina e' improbabile un'interazione, dato che questo medicinale ha vie diverse di metabolizzazione ed escrezione ed e' improbabile che influenzi l'assorbmento di saquinavir/ritonavir.Per la zidovudina somministrata alla dose di 200 mg ogni 8 ore e' stata riferita una diminuzione del 25 % dell'AUC della zidovudina in combinazione con ritonavir, mentre la farmacocinetica di ritonavir non veniva influenzata.Didanosina:diminuisce l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 30 % e il 25% e non ha essenzialmente alcun effetto sulla Cmin di saquinavir. Queste modificazioni hanno un dubbio significato clinico.Tenofovir: la co-somministrazione non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione a saquinavir. Delavirdina: la co-somministrazione con Invirase ha portato a un aumento del 348 % della AUC plasmatica del saquinavir.Efavirenz: non sono state osservate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni di saquinavir o di efavirenz.Nevirapina: ha dato luogo a una diminuzione del 24 % della AUC plasmatica del saquinavir e a nessuna variazione dell'AUC della nevirapina.Atazanavir:in co-somministrazione con Invirase/ritonavir i valori della AUC e della Cmax di ritonavir sono aumentati rispettivamente del 41 % e del 34 %, mentre i parametri farmacocinetici di atazanavir sono rimasti invariati.Fosamprenavir: non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione a saquinavir.Indinavir:la somministrazione di basse dosi diritonavir aumenta le concentrazioni di indinavir, il che puo' determinare nefrolitiasi.Lopinavir: non ha alterato la farmacocinetica di saquinavir potenziato.Nelfinavir: ha portato a valori della AUC e dalla Cmax di saquinavir maggiori del 392 % e del 179 % rispetto a quelli osservati con il saquinavir da solo.Ritonavir: inibisce largamente il metabolismo di saquinavir determinando un notevole aumento delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir.Tipranavir: somministrato contemporaneamente con basse dosi di ritonavir, ha determinato una riduzione del 78% della Cmin di saquinavir.Enfuvirtide: non e' stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa.Bepridile, lidocaina sistemica, chinidina: le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate se essi vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir.Amiodarone, flecainide e propafenone: le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate quando vengono somministrati insieme a Invirase/ritonavir.Warfarin: le concentrazioni di warfarin possono essere influenzate. Si consiglia di controllare l'INR.Carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina: questi medicinali indurranno CYP3A4 e possono diminuire le concentrazioni di saquinavir se Invirase viene assunto senza ritonavir.Antidepressivi triciclici: il farmaco puo' aumentare le concentrazioni di antidepressivi triciclici.Nefazodone: inibira'CYP3A4 e puo' aumentare le concentrazioni di saquinavir.Terfenadina, astemizolo: la contemporanea somministrazione di terfenadina e saquinavir capsule molli porta ad un aumento dell'esposizione alla terfenadina plasmatica associato ad un prolungamento degli intervalli QTc.Claritromicina: la co-somministrazione ha portato a valori della AUC e dellaCmax del saquinavir allo stato stazionario superiori del 177 % e del 187 % rispetto a quelli del solo saquinavir.Antibiotici streptograminici come chinupristina/dalfopristina: inibiranno CYP3A4 e possono incrementare le concentrazioni di saquinavir. Se questi medicinali vengono assunti contemporaneamente a saquinavir, si raccomanda il monitoraggiodella tossicita' di saquinavir.Ketoconazolo:ha portato ad un aumento dell'AUC di saquinavir allo stato stazionario del 160 % circa senza alcun aumento dell'emivita di eliminazione o alcuna modifica nel tasso di assorbimento.Fluconazolo/miconazolo: non sono stati eseguiti studi specifici sulle interazioni farmacologiche con questi medicinali.Rifampicina: sviluppo tossicita' epatocellulare severa con aumento delle transaminasi fino a piu' di 20 volte il limite superiore della norma dopo1-5 giorni di co-somministrazione.Rifabutina: si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg ogni 3 giorni.Alprazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam: le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate quando vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir.Triazolam: le concentrazioni di triazolam possono esser aumentate in seguito a somministrazione con Invirase/ritonavir.Felodipina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, amlodipina, nisoldipina, isradipina: le concentrazioni possono essere aumentate se essi vengono somministrati in concomitanza con invirase/ritonavir.Desametasone: indurra' CYP3A4 e puo' ridurre le concentrazioni di saquinavir.Fluticasone propionato:i livelli plasmatici di fluticasone propionato hanno subito un notevole incremento, mentre si e'avuta una riduzione dei livelli di cortisolo endogeno di circa l'86 %.Digossina: ha determinato l'aumento della Cmax della digossina del 27% e dell'AUC0-72 del 49%.Pravastatina, fluvastatina: non sono metabolizzate da CYP3A4 e non si prevedono interazioni con inibitori della proteasi compreso il ritonavir.Atorvastatina: e' meno dipendente dal CYP3A4 per il metabolismo.Pimozide: rischio potenziale di aritmia cardiaca pericolosa per la vita.Etinilestradiolo:bisogna usare misure contraccettive alternative o supplementari quando si somministrano in concomitanza contraccettivi orali a base di estrogeni.Sildenafil: non ha effetti sulla farmacocinetica di saquinavir.Vardenafil e Tadalafil: le concentrazioni possono essere aumentate se somministrato in concomitanza con il farmaco.Omeprazolo: ha portato a valori di AUC e Cmax di saquinavir allo stato stazionario che erano dell'82% e del 75% piu' alti rispetto a quelli visti con Invirase/ritonavir da soli.Invirase/ritonavirpuo' incrementare l'esposizione agli alcaloidi della segale cornuta e, conseguentemente, incrementare un potenziale ergotismo acuto.Succo di pompelmo: determina un incremento dell'esposizione al saquinavir del50 % e del 100 %, rispettivamente, per il succo di pompelmo normale ea doppia concentrazione.Capsule di aglio: rischio di un decremento delle concentrazioni plasmatiche e di una riduzione della risposta virologica, insieme alla possibile comparsa di resistenza ad uno o piu' medicinali del regime antiretrovirale.Erba di S. Giovanni: ha un effetto di induzione sugli enzimi che metabolizzano il medicinale e/o sulle proteine di trasporto.

EFFETTI INDESIDERATI

Sono stati quelli riportati piu' frequentemente: nausea, diarrea, astenia, vomito, flatulenza e dolore addominale. Frequenze: molto comuni(>=10%), comuni(>=1% <10%). Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: comuni:anemia. Alterazioni del sistema immunitario: comuni:ipersensibilita'. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: comuni:diabete mellito, anoressia, aumento dell'appetito. Disturbi psichiatrici:comuni:diminuzione della libido, disturbi del sonno. Alterazioni del sistema nervoso: comuni:parestesie, neuropatia periferica, stordimento, disgeusia, cefalea. Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: comuni:dispnea. Alterazioni dell'apparato gastrointestinale: molto comuni:diarrea, nausea; comuni:vomito, distensione addominale, dolore addominale, dolore nelle parti alte dell'addome, stitichezza, secchezza delle fauci, dispepsia, eruttazioni, flatulenza, secchezza delle labbra, feci sciolte. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: comuni:lipodistrofia acquisita, alopecia, secchezza della cute, eczema, lipoatrofia, prurito, rash. Alterazioni dell'apparato muscoloscheletrico e tessuto connetivo: comuni: crampi muscolari. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: comuni:astenia, affaticamento, aumento del tessuto adiposo, malessere. Indagini diagnostiche: molto comuni:aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della colesterolemia, aumento della trigliceridemia, aumento delle lipoproteine a bassa densita', diminuzione della conta piastrinica; comuni:aumento dell'amilasemia, aumento della bilirubinemia, aumento della craetininemia, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione della conta linfocitaria, diminuzione della conta dei globuli bianchi. Le reazioni avverse, gravi e non gravi, derivanti da segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione: dal momento che questi dati provengono da un sistema di segnalazioni spontanee, la frequenza delle reazioni avverse non e' nota. Alterazioni del sistema immunitario: ipersensibilita'. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: diabete mellito o iperglicemia, a volte associati con chetoacidosi. Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale di combinazione e' stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di grasso dorsocervicale. La terapia antiretrovirale di combinazione e' stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia. Alterazioni del sistema nervoso: sonnolenza, convulsioni. Alterazioni del sistema vascolare: sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartri spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. Alterazioni delsistema epatobiliare: epatite. Alterazioni dell'apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo: sono stati riportati aumenti della CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione con analoghi nucleosidici. Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV instadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione. Alterazioni renali e delle vie urinarie: anomaliedella funzionalita' renale. In pazienti affetti da HIV con deficienzaimmunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione, puo' insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

La valutazione dei dati sperimentali negli animali non indica effettidannosi diretti o indiretti nei confronti dello sviluppo dell'embrione o del feto, dell'andamento della gravidanza e dello sviluppo peri e post-natale. Sono limitate le esperienze cliniche nelle donne in statodi gravidanza. Nelle donne in stato di gravidanza che sono state trattate con saquinavir in associazione con altri agenti antiretrovirali sono stati riportati raramente malformazioni congenite, difetti alla nascita ed altri disordini (senza una malformazione congenita). Tuttavia, i dati finora disponibili sono insufficienti e non identificano rischi specifici per il feto. Deve essere usato durante la gravidanza solose il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto. Non esistono dati di laboratorio, su animali o sull'uomo, che valutino la secrezione di saquinavir nel latte materno. Le possibili reazioni avverse a saquinavir nei bambini allattati non possono essere valutate e, pertanto, l'allattamento deve essere interrotto prima di assumere saquinavir. Si raccomanda alle donne con infezione da HIV di non allattare in alcun caso i propri figli, per evitare la trasmissione dell'HIV.