KIVEXA 30CPR RIV 600MG+300MG Produttore: VIIV HEALTHCARE SRL

DENOMINAZIONE

KIVEXA 600 MG/300 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, associazioni.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di abacavir (come solfato) e 300 mg di lamivudina. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa da 600 mg/300 mg contiene 1,7 mg di colorante giallo tramonto FCF (E110) e 2,31 mg di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: magnesio stearato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato. Rivestimento della compressa; opadry orange YS-1-13065-A contenente: ipromellosa, titanio biossido, macrogol 400, polisorbato 80, colorante giallo tramonto FCF (E110).

INDICAZIONI

Kivexa e' indicato nella terapia di combinazione antiretrovirale per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini che pesano almeno 25 kg con infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Prima di iniziare il trattamento con abacavir, deve essere eseguito uno screening per la presenza dell'allele HLA-B*5701 in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dalla razza (vedere paragrafo 4.4). Abacavir non deve essere utilizzato nei pazienti in cui sia nota la presenza dell'allele HLA-B*5701.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

POSOLOGIA

La terapia deve essere prescritta da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. Posologia. Adulti, adolescenti e bambini che pesano almeno 25 kg: la dose raccomandata di Kivexa e' una compressa una volta al giorno. Bambini che pesano meno di 25 kg: Kivexa nondeve essere somministrato a bambini che pesano meno di 25 kg dal momento che, essendo una compressa a dose fissa, tale dose non puo' essereridotta. Kivexa e' una compressa a dose fissa e non deve essere prescritta ai pazienti che richiedono modifiche della dose. Sono disponibili preparazioni separate di abacavir o lamivudina nei casi in cui sia richiesta la sospensione o la modifica del dosaggio di uno dei due principi attivi. In questi casi il medico deve fare riferimento alle specifiche informazioni prescrittive di questi medicinali. Popolazioni speciali. Anziani: attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di eta' superiore ai 65 anni. Si consiglia un'attenzione particolare per questa classe di eta' a causa dei cambiamenti correlati all'eta' stessa come la diminuita funzionalita' renale e le alterazioni dei parametri ematologici. Compromissione renale: Kivexa non e' raccomandato per l'impiego nei pazienti con una clearance della creatinina <30 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Tuttavia, l'esposizione a lamivudina e' aumentata in maniera significativa nei pazienti con una clearance della creatinina < 50 mL/min (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica: Abacavir e' principalmente metabolizzato dal fegato. Non sono disponibili dati clinici nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa, pertanto l'impiego di Kivexa non e' raccomandato a meno che non sia ritenuto necessario. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh score 5-6) e' richiesto uno stretto controllo, incluso il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir, se fattibile (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di Kivexa nei bambini che pesano meno di 25 kg non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia. Modo di somministrazione: uso orale Kivexa puo' essere assunto con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura non superiore ai 30 gradi C.

AVVERTENZE

In questo paragrafo vengono incluse le avvertenze speciali e le precauzioni relative ad abacavir e a lamivudina. Non vi sono ulteriori precauzioni e avvertenze relative a Kivexa. Reazioni di ipersensibilita' (vedere anche paragrafo 4.8): Abacavir e' associato ad un rischio di reazioni di ipersensibilita' (HSR) (vedere paragrafo 4.8) caratterizzateda febbre e/o rash con altri sintomi che indicano un coinvolgimento multi-organico. Le HSR sono state osservate con abacavir, alcune delle quali erano pericolose per la vita e in rari casi ad esito fatale, quando non gestite in maniera appropriata. Il rischio che si verifichi una HSR ad abacavir e' elevato nei pazienti con test positivo per la presenza dell'allele HLA-B*5701. Tuttavia, HSR ad abacavir sono state riportate con una frequenza minore nei pazienti che non possiedono questoallele. Pertanto, deve sempre essere rispettato quanto segue: la presenza o meno dell'allele HLA-B*5701 deve essere sempre confermata primadi iniziare la terapia. Kivexa non deve mai essere iniziato nei pazienti con positivita' per la presenza dell'allele HLA-B*5701, nemmeno nei pazienti con negativita' per l'allele HLA-B*5701 che hanno avuto unasospetta HSR ad abacavir in un precedente regime terapeutico contenente abacavir (ad esempio Ziagen, Trizivir, Triumeq); se si sospetta unaHSR, Kivexa deve essere interrotto immediatamente anche in assenza diallele HLA-B*5701. Un ritardo nella sospensione del trattamento con Kivexa dopo l'insorgenza di ipersensibilita' provoca una reazione pericolosa per la vita; dopo l'interruzione del trattamento con Kivexa per motivi di sospetta HSR, Kivexa o qualsiasi altro medicinale contenenteabacavir (ad esempio Ziagen, Trizivir, Triumeq) non devono mai piu' essere ripresi. La riassunzione di medicinali contenenti abacavir dopo una sospetta HSR ad abacavir puo' provocare un'immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. La ricomparsa dei sintomi e' generalmente piu' grave della presentazione iniziale e puo' includere ipotensione pericolosa per la vita e morte; per evitare la riassunzione di abacavir,i pazienti che vanno incontro ad una sospetta HSR devono essere istruiti di eliminare le compresse rimanenti di Kivexa. Descrizione clinicadi HSR ad abacavir: l'HSR ad abacavir e' stata ben caratterizzata nelcorso degli studi clinici e durante l'esposizione post marketing. I sintomi generalmente insorgevano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall'inizio del trattamento con abacavir, anche se tali reazioni possono insorgere in qualsiasi momento durante il corso della terapia. Quasi tutte le HSR ad abacavir includono febbre e/o rash. Altri segni e sintomi che sono stati osservati come parte della HSR ad abacavir sono descritti in dettaglio nel paragrafo 4.8(Descrizione delle reazioni avverse selezionate), inclusi sintomi respiratori e gastrointestinali. E' importante sottolineare che tali sintomi possono condurre ad una diagnosi errata di HSR come patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite), o gastroenterite. I sintomi correlati alla HSR peggiorano con il proseguimento della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di abacavir. Raramente pazienti che hannointerrotto abacavir per ragioni diverse dai sintomi dell'HSR sono andati incontro anche a reazioni pericolose per la vita entro qualche oradalla ripresa della terapia con abacavir (vedere paragrafo 4.8 Descrizione delle reazioni avverse selezionate). La riassunzione di abacavirin tali pazienti deve essere fatta in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico. Peso e parametri metabolici: durante laterapia antiretrovirale si puo' verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi e' evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte chelo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Pancreatite: e' stata riportata pancreatite, ma non e' certa una relazione causale con lamivudina e abacavir. Rischio di fallimento virologico:terapia con tre nucleosidi: sono stati osservati casi di un'elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando abacavir e lamivudina venivano associatia tenofovir disoproxil fumarato, in un regime una volta al giorno. Ilrischio di fallimento virologico con Kivexa potrebbe essere maggiore di quello con altre opzioni terapeutiche (vedere paragrafo 5.1). Malattia epatica: la sicurezza e l'efficacia di Kivexa non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici pre-esistenti. Kivexa non e' raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l'epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalita' epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l'interruzione o la definitiva sospensione del trattamento. Pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite cronica B o C: ipazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali. Se lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell'HIV e del virus dell'epatite B (HBV), ulteriori informazioni relative all'impiego di lamivudina nel trattamento dell'infezione da virus dell'epatite B possono essere reperite nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali contenenti lamivudina che sono indicati per il trattamento dell'HBV. Se Kivexa viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante daHBV, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalita' epatica sia dei marker di replicazione dell'HBV, dal momento che lasospensione di lamivudina puo' condurre ad una riacutizzazione dell'epatite (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali contenenti lamivudina che sono indicati per il trattamento dell'HBV).

INTERAZIONI

Kivexa contiene abacavir e lamivudina, pertanto ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali puo' verificarsi con Kivexa. Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni clinicamente significative tra abacavir e lamivudina. Abacavir e' metabolizzato dagli enzimi UDP-glucuroniltransferasi (UGT) e dall'alcool deidrogenasi; la co-somministrazione di induttori o inibitori degli enzimi UGT o di composti eliminati attraverso l'alcol deidrogenasi potrebbe alterare l'esposizione ad abacavir. Lamivudina viene eliminata per via renale. La secrezione renale attiva di lamivudina nell'urina avviene attraverso i trasportatori dei cationi organici (organic cation transporter - OCT); la co-somministrazione di lamivudina con inibitori degli OCT puo' aumentare l'esposizione a lamivudina. Abacavir e lamivudina non sono metabolizzati in maniera significativa dagli enzimi del citocromo P 450 (come CYP3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6) e non inducono questo sistema enzimatico. Lamivudina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Abacavir mostra un limitato potenziale di inibire il metabolismo mediato dal CYP3A4 e in vitro ha dimostrato di non inibire gli enzimi CYP2C9 o CYP 2D6. Studi in vitro hanno dimostrato che abacavir puo' potenzialmente inibire il citocromo P450 1A1 (CYP1A1). Pertanto, vi e' uno scarso potenziale di interazioni con gli inibitori antiretrovirali della proteasi, con i non nucleosidi e altri medicinali metabolizzati dagli enzimi principali del P 450. Kivexa non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: sono stati effettuati studi d’interazione solonegli adulti.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse riportate conKivexa sono state compatibili con i noti profili di tollerabilita' diabacavir e lamivudina, quando somministrati come medicinali separati.Per molte di tali reazioni avverse non e' chiaro se esse siano correlate al principio attivo, all'ampia gamma di medicinali usati per il trattamento dell'infezione da HIV, oppure se siano dovuti al decorso della malattia di base. Molte delle reazioni avverse riportate di seguitosi verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, rash) nei pazienti con ipersensibilita' ad abacavir. Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente controllati per la presenza di tale ipersensibilita' (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens - Johnson o necrolisi epidermica tossica senza poter escludere un'ipersensibilita' ad abacavir. In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi. Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Ipersensibilita' ad abacavir: i segni e i sintomi di questa HSR sono elencati di seguito. Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici sia dalla farmacovigilanza post-marketing. Quelli riportati in almeno il 10% dei pazienti con una reazione di ipersensibilita' sono evidenziati in grassetto. Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilita' avranno febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o orticarioide) comeparte della sindrome, tuttavia reazioni si sono manifestate senza rash o febbre. Altri sintomi principali includono sintomi gastrointestinali, respiratori o sistemici come stato di torpore e malessere. Cute: rash (generalmente maculopapulare o orticarioide). Tratto gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca. Tratto respiratorio: dispnea, tosse, mal di gola, sindrome da distress respiratorio nell'adulto, insufficienza respiratoria. Varie: febbre, stato di torpore, malessere, edema, linfoadenopatia, ipotensione,congiuntivite, anafilassi Neurologia/psichiatria: cefalea, parestesia. Ematologia: linfopenia. Fegato/pancreas: alterazione dei test di funzionalita' epatica , epatite, insufficienza epatica. Apparato muscoloscheletrico: mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatina fosfochinasi elevata. Urologia: creatinina elevata, insufficienza renale. I sintomi correlati a questa HSR peggiorano con il proseguimento della terapia e possono essere pericolosi per la vita e in rari casi sono stati ad esito fatale. La riassunzione di abacavir dopo una HSR ad abacavir provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dell’HSR e' generalmente piu' grave della forma verificatasi all’inizio e puo' comprendere sia ipotensione pericolosa per la vitae morte. Reazioni simili si sono verificate raramente dopo la riassunzione di abacavir nei pazienti che avevano manifestato solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilita' (vedere sopra) prima di interrompere abacavir; in rarissimi casi, sono state anche riferite reazioni di ipersensibilita' in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di HSR (ossia, pazienti precedentemente considerati essere tolleranti ad abacavir). Parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa all’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione, puo' insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato e' piu' variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto inpazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi e' sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: il database di sicurezza per supportare il dosaggio una voltaal giorno nei pazienti pediatrici deriva dallo studio clinico ARROW (COL105677) nel quale 669 soggetti pediatrici con infezione da HIV-1 (da 12 mesi a =17 anni di eta') sono stati trattati con abacavir e lamivudina una o due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). All’interno diquesta popolazione, 104 soggetti pediatrici con infezione da HIV-1, di peso corporeo di almeno 25 kg, sono stati trattati con abacavir e lamivudina come Kivexa una volta al giorno. Rispetto agli adulti, nei soggetti pediatrici, sia che ricevessero il dosaggio di una volta al giorno sia di due volte al giorno, non e' stato identificato alcun problema di sicurezza aggiuntivo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permetteun monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: come regola generale, quando si decide di usare un agenteantiretrovirale per il trattamento dell'infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, devono essere presi in considerazione idati sull'impiego negli animali cosi' come l'esperienza clinica nelledonne in gravidanza. Gli studi nell'animale con abacavir hanno mostrato nei ratti, ma non nei conigli, tossicita' per l'embrione e per il feto in sviluppo. Gli studi nell'animale con lamivudina hanno mostrato un aumento delle morti embrionali precoci nei conigli ma non nei ratti(vedere paragrafo 5.3). I principi attivi di Kivexa possono inibire la replicazione del DNA cellulare e abacavir ha mostrato di essere cancerogeno in modelli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di queste osservazioni e' sconosciuta. Nell'uomo e' stato dimostratoche si verifica il passaggio di abacavir e lamivudina attraverso la placenta. Nelle donne in gravidanza trattate con abacavir, piu' di 800 esiti dopo esposizione nel primo trimestre e piu' di 1000 esiti dopo esposizione nel secondo e terzo trimestre, non indicano alcun effetto alivello di malformazioni e a livello fetale/neonatale. Nelle donne ingravidanza trattate con lamivudina, piu' di 1000 esiti dopo esposizione nel primo trimestre e piu' di 1000 esiti dopo esposizione nel secondo e terzo trimestre, non indicano alcun effetto a livello di malformazioni e a livello feto/neonatale. Non ci sono dati sull'uso di Kivexa in gravidanza, tuttavia il rischio di malformazioni e' improbabile nell'uomo sulla base di questi dati. Per le pazienti con infezione concomitante da epatite che vengono trattate con medicinali contenenti lamivudina come Kivexa e che successivamente iniziano una gravidanza, deve essere presa in considerazione la possibilita' di una recidiva dell'epatite legata alla sospensione di lamivudina. Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4). Allattamento: abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte delle femmine di ratto che allattano. Abacavir e' anche escreto nel latte materno umano. Sulla base di piu' di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di eta'. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di abacavir e lamivudina somministrati a bambini di eta' inferiore a tre mesi. Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV. Fertilita': studi negli animali hanno dimostrato che ne' abacavir, ne' lamivudina avevano effetti sulla fertilita' (vedere paragrafo 5.3).