MYELOSTIM 13 5FL 13MUI/ML+5SIR Produttore: ITALFARMACO SPA

DENOMINAZIONE

MYELOSTIM 13 MILIONI UI/ML, POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE/INFUSIONE IN SIRINGA PRERIEMPITA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Citochine.

PRINCIPI ATTIVI

Lenograstim (rHuG-CSF) 13,4 milioni Unita' Internazionali equivalentia 105 mcg) per ml dopo ricostituzione. Fenilalanina.

ECCIPIENTI

Polvere: arginina; fenilalanina; metionina; mannitolo (E421); polisorbato 20; acido cloridrico diluito (per l'aggiustamento del pH). Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Il farmaco e' indicato negli adulti, adolescenti e nei bambini con eta' superiore ai 2 anni per: la riduzione della durata della neutropenia in pazienti (con neoplasia non mieloide) sottoposti a terapia mieloablativa, seguita da trapianto di midollo osseo (BMT) e considerati ad aumentato rischio di neutropenia grave prolungata; la riduzione della durata della neutropenia grave e delle complicanze associate in pazienti sottoposti a schemi di chemioterapia citotossica associati ad una incidenza significativa di neutropenia febbrile; la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) nei pazienti e anche nei donatori sani.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Il farmaco non dev'essere usato per aumentare l'intensita' della dose della chemioterapia citotossica al di la' del dosaggio stabilito e degli schemi posologici consueti, poiche' il medicinale puo' ridurrela mielotossicita' ma non la tossicita' globale dei farmaci citotossici. Non dev'essere somministrato contemporaneamente a chemioterapia citotossica. Non deve essere somministrato a pazienti: con neoplasia mieloide diversa dalla leucemia mieloide acuta " de novo "; con leucemia mieloide acuta " de novo " sotto i 55 anni di eta'; e/o con leucemia mieloide acuta " de novo " con citogenetica favorevole, cioe' t(8;21), t(15;17) e inv. (16).

POSOLOGIA

Il farmaco puo' essere somministrato per iniezione sottocutanea o perinfusione endovenosa. La terapia deve essere somministrata solamente presso un centro oncologico e/o ematologico specializzato . La dose raccomandata del farmaco e' 19,2 MUI (150 mcg) per m^2al giorno, terapeuticamente equivalenti a 0,64 MUI (5 mcg) per kg al giorno in caso di: trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo; chemioterapia citotossica convenzionale; mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia. Il medicinale puo' essere utilizzato in pazienti con superficie corporea fino a 0,7 m^2. Per la mobilizzazione delle PBPC con il farmaco da solo, la dose raccomandata e' di 0,64 MUI (5 mcg) per kg al giorno. Adulti: nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo il medicinale dev'essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 19,2 MUI (150 mcg) per m^2al giorno in infusione endovenosa, della durata di 30 minuti, diluito in soluzione salina isotonica o sottoforma di iniezione sottocutanea. La prima dose non deve essere somministrata nelle 24 ore successive all'impianto di midolloosseo. La somministrazione deve essere continuata fino a che non venga superata l'attesa concentrazione minima di neutrofili (nadir) e la conta degli stessi non sia rientrata in limiti stabili compatibili con l'interruzione del trattamento, fino a un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia. Si prevede che entro 14 giorni dal trapianto di midollo osseo nel 50% dei pazienti si raggiunga un normale livello di neutrofili; in corso di chemioterapia citotossica convenzionale il farmaco alla dose raccomandata di 19,2 MUI (150 mcg) per m^2algiorno dev'essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea. La prima dose non deve essere somministrata nelle 24 ore successive alla chemioterapia citotossica. La somministrazione quotidiana del prodotto dev'essere continuata fino a che non venga superato l'atteso nadir e la conta dei neutrofili non abbia raggiunto valori stabili compatibili con la cessazione del trattamento, fino ad un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia. Anche se si puo' verificare un incremento transitorio dei neutrofili entro i primi due giorni di terapia, il trattamento con il farmaco non dev'essere interrotto poiche' si osserva generalmente una comparsa piu' precoce del nadir edun piu' rapido ritorno alla norma con la continuazione del trattamento; nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) Dopo chemioterapia, il prodotto deve essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 19,2 MUI (150 mcg) per m^2 al giorno per iniezione sottocutanea entro un periodo di 1 - 5 giorni dopo il completamento della chemioterapia, in accordo al regime chemioterapico somministrato per la mobilizzazione. Il farmaco dev'essere somministrato fino all'ultima leucoaferesi. Le leucoaferesi devono essere effettuate nel periodo successivo al nadir, quando la conta leucocitaria e' in aumento, o dopo la determinazione del contenuto di cellule CD34^+ nel sangue con un metodo convalidato. Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso e' sufficiente una singolaleucoaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (>= 2,0 x 10^6 CD34^+ cellule per kg). Nella mobilizzazione di PBPC con il medicinale usato da solo, il prodotto dev'essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 1,28 MUI (10 mcg) per kg al giorno come iniezione sottocutanea per 4-6 giorni. La leucoaferesi deve essere effettuata tra il 5. e il 7. giorno. Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso e' sufficiente una singola leucoaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (>= 2,0 x 10^6 CD34^+ cellule per kg). Nei donatori sani una dose giornaliera di 10 mcg/kgsomministrata per via sottocutanea per 5-6 giorni permette una raccolta di cellule CD34^+ >= 3 x 10^6 /kg di peso corporeo, con una singolaleucoaferesi nell'83% dei soggetti e con due leucoaferesi nel 97% deisoggetti. Anziani: negli studi clinici con il farmaco e' stato incluso un piccolo numero di pazienti con eta' fino a 70 anni ma non sono stati condotti studi mirati nell'anziano e quindi non si possono raccomandare dosi specifiche. Bambini e Adolescenti: nella riduzione della durata della neutropenia dopo terapia mieloablativa seguita da BMT o dopo chemioterapia citotossica, la dose nei bambini con eta' maggiore di 2 anni e negli adolescenti e' la stessa che negli adulti. Sono disponibili dati molto limitati per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico alle dosi previste per l'adulto. Popolazionepediatrica: la sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini al di eta' inferiore ai 2 anni non sono state definite. Il farmaco puo' essere il dosaggio piu' appropriato per la somministrazione nei bambinicon una superficie corporea fino a 0,7 m^2.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C. Non congelare.

AVVERTENZE

I fattori di stimolazione delle colonie granulocitarie possono stimolare la crescita delle cellule mieloidi in vitro; effetti simili sono stati osservati in alcune cellule non mieloidi. Attenzione deve essere usata nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica dalla leucemia mieloide acuta. Cautela dovrebbeessere esercitata nel suo impiego in tutte le condizioni pre-neoplastiche mieloidi. Cautela dovrebbe essere posta nel caso di inattese recidive di tumori, osservate in concomitanza con la terapia con rHuG-CSF.Nei bambini affetti da ALL e' stato segnalato un aumento del rischio di leucemia mieloide secondaria o di sindrome mielodisplastica associata a CSFs. Il farmaco deve essere somministrato nei bambini solo dopo attenta valutazione dei benefici a breve termine, in funzione dei rischi a lungo termine. Una conta di globuli bianchi uguale o superiore a 70x10^9 /l e' stata osservata in meno del 5% dei pazienti sottoposti achemioterapia citotossica trattati alla dose di 5 mcg/kg/die (0,64 milioni di Unita'/kg/die). La conta dei globuli bianchi dovrebbe essere comunque effettuata ad intervalli regolari durante la terapia. Se il numero dei leucociti supera i 50x10^9 /l dopo l'atteso nadir, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Durante la mobilizzazionedelle PBPC, deve essere interrotto se la conta dei leucociti aumenta a valori > 70 x 10^9 /l. I pazienti con una recente storia di infiltrati polmonari o polmonite possono essere ad alto rischio. La comparsa di sintomi polmonari in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari ed il peggioramento delle funzioni polmonari possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio acuto. Il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere somministrato un trattamento adeguato. Particolare attenzione deve essere rivolta al recupero delle piastrine, dato che negli studi clinici in doppio cieco controllati con placebo la media della conta piastrinica era piu' bassa nei pazienti trattati con il farmaco rispetto a quelli trattati con placebo. L'uso non e' raccomandato nel periodo compreso tra le24 ore precedenti e le 24 ore successive la fine della chemioterapia.La somministrazione potrebbe aumentare la tossicita' di questi agenti, in particolare verso le piastrine. I pazienti che sono stati sottoposti a terapia mielosoppressiva intensiva e/o a radioterapia, potrebbero non mostrare una mobilizzazione delle PBPC sufficiente per raggiungere la raccolta minima accettabile (>= 2,0 x 10^6 CD34^+ /kg) e quindi un recupero ematologico adeguato. Il programma di trapianto di PBPC dovrebbe essere definito nelle fasi iniziali del trattamento del paziente e prima della somministrazione di chemioterapia ad alte dosi dovrebbe essere posta particolare attenzione al numero di PBPC mobilizzate. Se la raccolta e' bassa, il trapianto di PBPC dovrebbe essere sostituito da altre forme di trattamento. Particolare attenzione al metodo di quantificazione delle cellule progenitrici raccolte, poiche' i risultati dell'analisi delle cellule CD34^+ ottenuti con la citometria a flusso variano. La raccolta minima di cellule CD34^+ non e' ben definita. La raccomandazione di una raccolta minima di CD34^+ >= 2,0x10^6 cellule/kg si basa su dati di letteratura, al fine di ottenere una adeguata ricostituzione ematologica. Raccolte di CD34^+ >= 2,0 x 10^6 cellule/kg sono associate a recupero piu' rapido mentre raccolte piu' basse determinano un recupero piu' lento. La mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico deve essere presa in considerazione solonell'ambito delle delimitazioni previste dalla legge quando applicabili. La procedura di mobilizzazione delle PBPC deve essere considerata per donatori che rientrano nei criteri clinici e di laboratorio di idoneita' alla donazione di midollo osseo, specialmente in riferimento ainormali valori ematologici. E' stata osservata trombocitopenia (piastrine < 100 x 10^9 /l) correlata all'aferesi nel 42% dei soggetti in studio e sono stati occasionalmente rilevati valori < 50 x 10^9 /l dopo leucoaferesi, tutti reversibili, senza la comparsa di eventi clinici avversi correlati. Percio' la leucoaferesi non deve essere condotta in donatori trattati con anticoagulanti o con noti difetti dell'emostasi.Se e' necessaria piu' di una leucoaferesi, deve essere posta particolare attenzione ai donatori con piastrine < 100 x 10^9 /l prima dell'aferesi; in generale le aferesi non devono essere effettuate se le piastrine sono < 75 x 10^9 /l. Se possibile non deve essere inserito un catetere venoso centrale, tenendo in considerazione, nella selezione dei donatori, la facilita' di accesso venoso. Vi e' il rischio di sviluppare un clone mieloide maligno. Si raccomanda che i centri di aferesi tengano un registro ed un controllo sistematico sulle donazioni di cellule staminali. Eventi avversi di natura polmonare sono stati segnalati nei donatori sani. In caso di eventi avversi polmonari deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento. Il trapianto di cellule staminali allogeniche puo' essere associato ad un aumentato rischio di GVH cronico ed i dati a lungo termine sulla funzionalita' del trapianto sono scarsi. Nei pazienti con cellule progenitrici mieloidi sostanzialmente ridotte di numero la risposta dei neutrofili e' talvolta ridotta. Pertanto, le dimensioni della milza devono essere monitorate attentamente. Nel caso vengano riportati dolori alla parte superiore sinistra dell'addome o dolore alla punta della spalla deve essere sospettata la diagnosi di rottura della milza. La sindrome da perdita capillare e' stata riportata dopo somministrazione di G-CSF, ed e' caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. Nei pazienti che sviluppano la sindrome da perdita capillare la somministrazione deve essere interrotta, tali pazienti devono essere strettamente monitorati e va istituito un appropriato trattamento sintomatico. In pazienti con anemia falciforme e nei soggetti portatori del tratto falciforme, l'uso si puo' associare a crisi di falcizzazione. Cautela in pazienti con anemia falciforme o in soggetti portatori del trattofalciforme. Pazienti e donatori sani che assumevano il farmaco hanno sviluppato glomerulonefrite. Gli episodi di glomerulonefrite si sono risolti dopo riduzione della dose o sospensione del farmaco. Si raccomanda di eseguire ripetuti esami delle urine. Contiene fenilalanina che puo' essere dannosa per le persone affette da fenilchetonuria. E' stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggettisani e in pazienti oncologici. Nella maggior parte dei casi, l'aortite e' stata diagnosticata con tomografia computerizzata e si e' generalmente risolta dopo l'interruzione del G-CSF.

INTERAZIONI

Data la sensibilita' alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi che si moltiplicano rapidamente, l'uso non e' raccomandato nel periodo compreso fra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive la fine della chemioterapia. Possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine devono essere ancora studiate mediante specifiche ricerche cliniche.

EFFETTI INDESIDERATI

Il profilo di sicurezza e' simile nei bambini, negli adolescenti e negli adulti. Nel trapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo. In studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo, la media della conta delle piastrine e' risultata piu' bassa nei pazienti trattati con il farmaco rispetto ai pazienti trattati con placebo, senza un aumento dell'incidenza di reazioni avverse di tipo emorragicoe il numero mediano di giorni tra il trapianto di midollo osseo e l'ultima trasfusione di piastrine e' risultato simile nei due gruppi. Neltrapianto di cellule staminali periferiche o di midollo osseo e nellaneutropenia da chemioterapia. I piu' frequenti eventi avversi segnalati in studi clinici (15%) sono stati gli stessi nei pazienti trattati sia con Myelostim che con placebo. Gli eventi avversi sono stati quelli generalmente rilevati durante i regimi di condizionamento e durante chemioterapia nei pazienti tumorali. Gli eventi avversi riportati piu'di frequente sono stati infezioni/infiammazione della cavita' orale, sepsi e infezioni, febbre, diarrea, dolore addominale, vomito, nausea,rash, alopecia, e cefalea. Nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in donatori sani Gli effetti indesiderati piu' frequentemente segnalati sono transitori, da lievi a moderati: dolore, dolore alle ossa, dolore alla schiena, astenia, febbre, cefalea e nausea, aumento dei valori di ALAT/ASAT, della fosfatasi alcalina e di LDH. Trombocitopenia e leucocitosi correlate all'aferesi sono state osservate rispettivamente nel 42% e 24% dei soggetti in studio. Sono stati segnalati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza. Sono state segnalate reazioni avverse polmonari rare, come dispnea, ipossia o emottisi,compresa, molto raramente, la sindrome da distress respiratorio acuto(ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome). Molto raramente sono state riportate reazioni allergiche, inclusa l'anafilassi, insorte in seguito alla prima somministrazione sottocutanea di lenograstim. Sorveglianza post-marketing delle reazioni avverse pericolose per la vita: La sindrome da perdita capillare, che puo' essere pericolosa per la vita se il trattamento viene ritardato, e' stata riportata, nella sorveglianza post-marketing, come evento non comune (>= 1/1000 a < 1/100) in seguito alla somministrazione dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie, prevalentemente nei pazienti neoplastici sottoposti a chemioterapia. Frequenza delle reazioni avverse rilevata negli studi clinici eda dati di post-marketing. Molto comune (>=10%); comune (>=1/100 e <1/10); non comune (>=1/1000 e <=1/100); raro (>=1/10000 e <=1/1000); molto raro (<=1/10000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Esami diagnostici. Molto comune: valori elevati di LDH. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: leucocitosi, trombocitopenia; comune: aumento del volume della milza; molto raro: rottura della milza. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea, astenia. Patologie vascolari. Non comune: sindrome da perdita capillare; raro: aortite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Raro: edema polmonare, polmonite interstiziale, infiltrati polmonari, fibrosi polmonare. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto raro: vasculiti cutanee, sindrome di Sweet, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, sindrome di Lyell. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: dolore muscoloscheletrico; comune: dolore. Patologie renali ed urinarie. Non nota: glomerulonefrite. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: reazioni nel sito d'iniezione. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazione allergica, shock anafilattico.Patologie epatobiliari. Molto comune: valori elevati di ASAT/ALAT, valori elevati di fosfatasi alcalina. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non ci sono dati adeguati sull'uso di lenograstim in donne gravide. Gli studi nell'animale hanno mostrato tossicita' riproduttiva. Il potenziale rischio nell'uomo e' sconosciuto. Non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Non e' noto se lenograstim venga escreto nel latte materno. L'escrezione di lenograstim nel latte non e' stata studiata negli animali. L'allattamento al seno dovrebbe essere interrotto durante la terapia.