PROGRAF INFUS EV 10F 5MG/1ML Produttore: ASTELLAS PHARMA SPA

DENOMINAZIONE

PROGRAF 5 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Immunosoppressivi, inibitori della calcineurina.

PRINCIPI ATTIVI

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di tacrolimus. Eccipiente con effetti noti: 200 mg di olio di ricino poliossidrilato idrogenato e 638 mg di etanolo anidro. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Olio di ricino poliossidrilato idrogenato, etanolo anidro.

INDICAZIONI

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti riceventi trapiantoallogenico di fegato, rene o cuore. Trattamento del rigetto resistente al trattamento con altri prodotti medicinali immunosoppressivi.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' a tacrolimus o ad altri macrolidi; ipersensibilita' ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - in particolare all'olio di ricino poliossidrilato idrogenato o a composti strutturalmente correlati.

POSOLOGIA

La terapia con Prograf richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato. La prescrizione del medicinale cosi' come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso devono essere effettuate soltanto da medici con provata esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e nella gestione delpaziente trapiantato. Considerazioni generali: il dosaggio iniziale raccomandato, presentato qui di seguito, deve servire soltanto come linea guida. Il dosaggio di Prograf deve essere principalmente basato individualmente su valutazioni cliniche di rigetto e tollerabilita' del singolo paziente, con l'ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito per le concentrazioni ematiche di valle raccomandate). Se sono evidenti segni clinici di rigetto deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione. Prograf puo' essere somministrato per via endovenosa o per via orale. Generalmente e' possibile iniziare con la somministrazione orale; se necessario somministrando il contenuto della capsula sospeso in acqua mediante sonda nasogastrica. Nella fase iniziale del periodo postoperatorio Prograf viene normalmente somministrato in associazione ad altri farmaci immunosoppressivi. La dose di Prograf puo' variare in base al regime immunosoppressivo prescelto. Posologia. Dosaggi raccomandati, trapianto difegato. Profilassi del rigetto del trapianto, pazienti adulti: la terapia per via orale con Prograf deve cominciare con 0,10 - 0,20 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera). La somministrazione deve cominciare circa 12 ore dopo il termine dell'intervento chirurgico. Se le condizioni cliniche del paziente non permettonola somministrazione orale, iniziare la terapia endovenosa di 0,01 - 0,05 mg/kg/die mediante infusione endovenosa continua per 24 ore. Profilassi del rigetto del trapianto, pazienti pediatrici: deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es., mattina e sera). Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, somministrare una dose endovenosa iniziale di 0,05 mg/kg/die mediante infusione endovenosa continua per 24 ore. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto, pazienti adulti e pediatrici: le dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. E' possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Prograf. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con lanecessita' di ulteriori aggiustamenti posologici. Terapia antirigetto, pazienti adulti e pediatrici: per gestire eventuali episodi di rigetto, sono stati utilizzati l'aumento del dosaggio di Prograf, l'associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali. La comparsa di segni di tossicita' (ad esempio reazioni avverse rilevanti - vedere paragrafo 4.8) puo' rendere necessaria la diminuzione della dose di Prograf. Per la conversione a Prograf, la terapia deve cominciare con una dose orale iniziale consigliata per l'immunosoppressione orale primaria. Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Prograf, vedere piu' avanti al paragrafo "Aggiustamenti posologiciin specifiche popolazioni di pazienti". Dosaggi raccomandati, trapianto di rene. Profilassi del rigetto del trapianto, pazienti adulti: la terapia per via orale con Prograf deve cominciare con 0,20 - 0,30 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera). La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico. Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia endovenosa mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,05-0,10 mg/kg/die. Profilassi del rigetto del trapianto, pazienti pediatrici: deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es., mattina e sera). Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare una terapia iniziale endovenosa mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,075-0,100 mg/kg/die. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto, pazienti adulti e pediatrici: le dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodopost-trapianto. E' possibile in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla duplice terapia a base di Prograf. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessita' diulteriori aggiustamenti posologici. Terapia antirigetto, pazienti adulti e pediatrici: per gestire eventuali episodi di rigetto, sono statiutilizzati l'aumento del dosaggio di Prograf, l'associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali. La comparsadi segni di tossicita' (ad esempio reazioni avverse rilevanti - vedere paragrafo 4.8) puo' rendere necessaria la diminuzione della dose di Prograf. Per la conversione a Prograf, la terapia deve cominciare con una dose orale iniziale consigliata per l'immunosoppressione primaria.Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Prograf, vedere piu' avanti al paragrafo "Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti". Dosaggi raccomandati, trapianto di cuore. Profilassi del rigetto del trapianto, pazienti adulti: Prograf puo' essere usato in concomitanza con un'induzione con un anticorpo (che permette l'introduzione ritardata della terapia con Prograf) o in alternativa in pazienti clinicamente stabili senza induzione con un anticorpo. Dopo l'induzione con l'anticorpo, la terapia per via orale con Prograf deve cominciare con 0,075 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera). La somministrazione deve cominciare entro 5 giorni dal termine dell'intervento chirurgico appena le condizioni cliniche del paziente si sono stabilizzate. Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia endovenosa mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,01-0,02 mg/kg/die.

CONSERVAZIONE

Conservare la fiala nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C. Per le condizioni di conservazione dopo diluizione vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Durante il periodo iniziale post trapianto e' richiesto il monitoraggio routinario dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalita' epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significativedevono essere prese in considerazione modifiche al regime immunosoppressivo. Sostanze con potenzialita' di interazione: in considerazione della potenzialita' di interazioni farmacologiche che determinano reazioni avverse gravi, compresi rigetto o tossicita', gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 devono essere co-somministrati con tacrolimus solo previa consultazione con uno specialista in trapianti (vedere paragrafo 4.5). Inibitori del CYP3A4: l'uso concomitante con inibitori del CYP3A4 puo' aumentare le concentrazioni ematiche di tacrolimus, con conseguente possibilita' di reazioni avverse gravi, tra cui nefrotossicita', neurotossicita' e prolungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (quali ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrolimus. Se l'uso e' inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co-somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato al fine di mantenere un'esposizione costante a tacrolimus. Devono essere inoltre monitorati attentamente la funzionalita' renale, l'ECG incluso l'intervallo QTe le condizioni cliniche del paziente. L'aggiustamento della dose deve essere basato sulla singola situazione di ciascun paziente. Potrebberendersi necessaria una diminuzione immediata della dose all'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.5). Analogamente, l'interruzione diinibitori del CYP3A4 puo' influire sulla velocita' del metabolismo ditacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche subterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti. Induttori del CYP3A4: l'uso concomitante con induttori del CYP3A4 puo' diminuire le concentrazioni ematiche di tacrolimus, aumentando potenzialmente il rischio di rigetto del trapianto. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (quali rifampicina, fenitoina, carbamazepina) con tacrolimus. Se l'uso e' inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co-somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato al fine di mantenere un'esposizione costante a tacrolimus. Deve essere inoltre monitorata attentamente la funzionalita' dell'organo trapiantato (vedere paragrafo 4.5). Analogamente, l'interruzione di induttori del CYP3A4 puo' influire sulla velocita' del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche sovraterapeutiche di tacrolimus,e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti. Glicoproteina-P: si deve usare cautela quando tacrolimus e' somministrato in concomitanza con farmaci che inibiscono la glicoproteina-P, in quanto puo' verificarsi un aumento dei livelli di tacrolimus. I livelli di tacrolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorati attentamente. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). Preparazioni di origine vegetale: l'assunzione di preparazioni di origine vegetale che contengano l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o altre preparazioni di origine vegetale deve essere evitata durante la terapia con Prograf a causa del rischio diinterazioni che portano o alla diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue e alla ridotta efficacia clinica di tacrolimus, o all'aumento della concentrazione di tacrolimus nel sangue e al rischiodi tossicita' (vedere paragrafo 4.5). Altre interazioni: la somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione deve essere evitata ed e' necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Devono essere evitate l'assunzione di elevate quantita' di potassio o la somministrazione di diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di tacrolimus con alcuni medicinali noti per avere effetti neurotossici puo' incrementare il rischio che si verifichino questi effetti (vedere paragrafo 4.5). Vaccinazione: i medicinali immunosoppressori possono modificare la risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione nel corso del trattamento con tacrolimus puo' essere meno efficace. Deve essere evitato l'uso di vaccini vivi attenuati. Nefrotossicita': tacrolimus puo' causare compromissione della funzionalita' renale nei pazienti post-trapianto. La compromissione renale acuta senza intervento attivo puo' evolvere in compromissione renale cronica. I pazienti con funzionalita' renale compromessa devono essere monitorati attentamente perche' puo' rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus. Il rischio dinefrotossicita' puo' aumentare quando tacrolimus e' somministrato in concomitanza con farmaci associati a nefrotossicita' (vedere paragrafo4.5). L'uso concomitante di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti nefrotossici deve essere evitato. Quando la co-somministrazione non puo' essere evitata, il livello ematico di valle di tacrolimus e lafunzionalita' renale devono essere monitorati attentamente e la riduzione della dose deve essere presa in considerazione in caso di nefrotossicita'. Disordini gastrointestinali: in pazienti trattati con tacrolimus e' stata riportata perforazione gastrointestinale. Poiche', da unpunto di vista medico, la perforazione gastrointestinale e' un eventoimportante che puo' portare ad una condizione grave o puo' mettere inpericolo di vita, devono immediatamente essere presi in considerazione adeguati trattamenti non appena si verifichino sintomi o segni sospetti. Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si raccomanda un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante tali episodi.

INTERAZIONI

Interazioni metaboliche: tacrolimus disponibile per via sistemica e' metabolizzato dal sistema microsomiale epatico del CYP3A4. Inoltre, esistono prove di un metabolismo gastrointestinale da parte di CYP3A4 nella parete intestinale. L'uso concomitante di medicinali o di rimedi di origine vegetale notoriamente in grado di provocare un'inibizione o un'induzione di CYP3A4 puo' influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne il livello ematico. Analogamente, l'interruzione di tali prodotti o di rimedi di origine vegetale puo' influire sulla velocita' del metabolismo di tacrolimus e di conseguenza sulleconcentrazioni ematiche di tacrolimus. Studi di farmacocinetica hannoindicato che l'aumento nelle concentrazioni ematiche di tacrolimus quando co-somministrato con inibitori del CYP3A4 e' principalmente il risultato dell'aumento nella biodisponibilita' orale di tacrolimus dovuto all'inibizione del metabolismo gastrointestinale. L'effetto sulla clearance epatica e' meno pronunciato. Si consiglia fortemente di monitorare attentamente le concentrazioni ematiche di tacrolimus sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, cosi' come di monitorare la funzionalita' dell'organo trapiantato, il prolungamento dell'intervallo QT (con ECG), la funzionalita' renale e altri eventi avversi, inclusa la neurotossicita', quando sostanze in grado di alterare il metabolismo di CYP3A4 vengano utilizzate simultaneamente e di aggiustare o interrompere la dose di tacrolimus se appropriato per mantenere un'esposizione costante a tacrolimus (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Analogamente, i pazienti devono essere monitorati attentamente quando tacrolimuse' usato in concomitanza con piu' sostanze che influiscono sul CYP3A4perche' gli effetti sull'esposizione a tacrolimus potrebbero essere potenziati o contrastati. I medicinali che hanno effetti su tacrolimus sono riportati di seguito. Gli esempi di interazioni farmacologiche non sono esaustivi o onnicomprensivi, pertanto si deve consultare la documentazione relativa a ciascun farmaco co-somministrato con tacrolimusper informazioni relative alla via di metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere in caso di co-somministrazione. Medicinali che hanno effetti su tacrolimus. Pompelmo o succo di pompelmo; puo' aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. Neurotossicita', prolungamento dell'intervallo qt) [vedere paragrafo 4.4]; evitare pompelmo o succo di pompelmo. Ciclosporina; puo' aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangueintero. Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Deve essere evitato l'uso contemporaneo di ciclosporina e tacrolimus [vedere paragrafo 4.4]. Prodotti noti per avere effetti nefrotossici o neurotossici: aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametoxazolo + trimetoprim, fans, ganciclovir, aciclovir, amfotericina b, ibuprofene, cidofovir, foscarnet; possono intensificaregli effetti nefrotossici o neurotossici di tacrolimus; l'uso concomitante di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti nefrotossici deve essere evitato. Quando la co-somministrazione non puo' essere evitata, monitorare la funzionalita' renale e altri effetti indesiderati e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus. Forti inibitori del cyp3a4: i farmaci antifungini (ad es. Ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo), gli antibiotici macrolidi (ad es. Telitromicina, troleandomicina, claritromicina, josamicina), gli inibitori della proteasi dell'hiv (ad es. Ritonavir, nelfinavir, saquinavir), gli inibitori della proteasi dell'hcv (ad es. Telaprevir, boceprevir e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, quando utilizzata con e senza dasabuvir), nefazodone, il potenziatore farmacocinetico cobicistat e gli inibitori della chinasi idelalisib,ceritinib. Sono state osservate forti interazioni anche con l'antibiotico macrolide eritromicina. Possono aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nelsangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. Nefrotossicita', neurotossicita', prolungamento dell'intervallo qt), per cui e' richiesto un attento monitoraggio [vedere paragrafo 4.4]. Possono verificarsi aumenti rapidi e improvvisi delle concentrazioni di tacrolimus, gia' entro 1-3 giorni dopo la co- somministrazione, nonostante la riduzione immediata della dose di tacrolimus. Complessivamente, l'esposizione a tacrolimus puo' aumentare di >5 volte. Quando sono cosomministrate combinazioni di ritonavir, l'esposizione a tacrolimus puo' aumentare di >50 volte. Nella quasi totalita' dei pazienti potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus e potrebbe essereinoltre necessaria l'interruzione temporanea di tacrolimus. L'effettosulle concentrazioni ematiche di tacrolimus puo' permanere per diversi giorni dopo la fine della co-somministrazione. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante. Se la co-somministrazione di un forte inibitore del cyp3a4 e' inevitabile, considerare l'omissione della dose di tacrolimus il giorno in cui viene iniziato il forte inibitore del cyp3a4.Riprendere la somministrazione di tacrolimus il giorno successivo utilizzando una dose ridotta in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Le variazioni della dose e/o della frequenza di somministrazione di tacrolimus devono essere personalizzate e aggiustate al bisogno in base alle concentrazioni di valle di tacrolimus, che devono essere valutate all'inizio del trattamento, monitorate frequentemente durantel'intero trattamento (a partire dai primi giorni) e rivalutate durante e dopo la fine del trattamento con l'inibitore del cyp3a4. Al termine, la dose e la frequenza di somministrazione appropriate di tacrolimus devono essere guidate dalle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Monitorare attentamente la funzionalita' renale, l'ecg per il prolungamento dell'intervallo qt e altri effetti indesiderati. Inibitori moderati o deboli del cyp3a4: i farmaci antifungini (ad es. Fluconazolo, isavuconazolo, clotrimazolo, miconazolo), gli antibiotici macrolidi (ad es. Azitromicina), i bloccanti dei canali del calcio (ad es. Nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil), amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, lansoprazolo, omeprazolo, gli antivirali anti-hcv elbasvir/grazoprevir e glecaprevir/pibrentasvir, l'antivirale anti-cmv letermovir,gli inibitori della tirosina-chinasi nilotinib, crizotinib e imatinibe i rimedi di origine vegetale (cinesi) contenenti estratti di schisandra sphenanthera.

EFFETTI INDESIDERATI

Il profilo delle reazioni avverse associate con l'impiego di immunosoppressori e' spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell'uso contemporaneo di molti altri farmaci. Molte delle reazioni avverse di seguito riportate sono reversibili e/o rispondono ad una riduzione della dose. La somministrazione orale sembra associata ad una minore incidenza di reazioni avverse rispetto all'impiego per via endovenosa. Le reazioni avverse di seguito riportate sono indicate in ordine di frequenza decrescente di comparsa: molto comune (>=1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>=1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza nonpuo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni Come e' ben noto per altri potenti medicinali immunosoppressori, i pazienti in trattamento con tacrolimus sono frequentemente soggetti ad un maggior rischio di infezioni (virali, batteriche, fungine,da protozoi). Il decorso di malattie infettive preesistenti puo' risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata, sia in forma localizzata. Casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virus BK, come anche casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy - PML) associata al virus JC sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, Prograf compreso. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati riportati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nell'ematocrito; non comune: coagulopatie, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento, pancitopenia, neutropenia, microangiopatia trombotica; raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia; non nota: aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile. Disturbi del sistema immunitario : In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4). Patologie endocrine. Raro: irsutismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia; comune: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, diminuzione dell'appetito, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti; non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia. Disturbi psichiatrici.Molto comune: insonnia; comune: ansia, stato confusionale e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e turbe dell'umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali; non comune: disturbi psicotici. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore, cefalea; comune: convulsioni, alterazioni della coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, vertigine, incapacita' di scrivere, disturbi del sistema nervoso; non comune: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia,alterazioni del linguaggio e dell'espressione, amnesia; raro: ipertonia; molto raro: miastenia; non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Patologie dell'occhio. Comune: visione sfocata, fotofobia, disturbi all'occhio; non comune: cataratta; raro: cecita'; non nota: neuropatia ottica. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: tinnito; non comune: ipoacusia; raro: sordita' neurosensoriale; molto raro: compromissione dell'udito. Patologie cardiache. Comune: ischemia dell'arteria coronaria, tachicardia; non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie,ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni; raro: versamento pericardico; molto raro: Torsioni di punta. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione; comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari; non comune: infarto, trombosi venosa profonda dell'arto, shock. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazione; non comune: insufficienzarespiratoria, disturbi dell'apparato respiratorio, asma; raro: sindrome da di stress respiratorio acuto. Patologie gastrointestinali. Moltocomune: diarrea, nausea; comune: condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcera, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, segni e sintomi di dispepsia, stipsi, flatulenza, distensione e gonfiore, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali; non comune: ileo paralitico, pancreatite acutae cronica, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico; raro: ileo subocclusivo, pseudocisti pancreatica. Patologie epatobiliari. Comune: colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite; raro: trombosi dell'arteria epatica, malattia venoocclusiva epatica; molto raro: insufficienza epatica, stenosi del condottobiliare. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: prurito, rash, alopecia, acne, aumento della sudorazione; non comune: dermatite, fotosensibilita'; raro: necrolisi epidermica tossica (sindromedi Lyell); molto raro: sindrome di Stevens-Johnson. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, spasmi muscolari, dolore alle estremita', dolore alla schiena; non comune: artropatie; raro: diminuzione della mobilita'. Patologie renali e urinarie. Molto comune: alterazione della funzionalita' renale; comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo-renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali; non comune: anuria, sindrome emolitica uremica; moltoraro: nefropatia, cistite emorragica.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: i dati nell'uomo hanno dimostrato che tacrolimus e' in grado di attraversare la placenta. I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto d'organo dimostrano che non c'e' evidenza diun aumentato rischio di effetti avversi sul decorso e sull'esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus in confronto ad altri medicinali immunosoppressivi. Sono comunque stati riportati casi diaborto spontaneo. Non sono disponibili, ad oggi, ulteriori dati epidemiologici di rilievo. A causa della necessita' di trattamento, tacrolimus puo' essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste nessuna alternativa piu' sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto. In caso di esposizione in utero , e' raccomandato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali effetti avversi di tacrolimus (in particolare effetti renali). Esiste un rischio di parto prematuro (<37 settimana) come anche di iperkaliemia nel neonato, la quale comunque si normalizza spontaneamente. Nei ratti e nei conigli tacrolimus ha causato tossicita' embrionale a dosi che hanno dimostrato tossicita' materna (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: i dati sull'uomo dimostrano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiche' non si possono escludere effetti dannosi sul neonato, le madri in terapia con Prograf non devono allattare. Fertilita': nei ratti e' stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilita' maschile sottoforma di ridotte conta e motilita' spermatiche.