PROVERTINUM IV FL 600UI Produttore: TAKEDA ITALIA SPA

DENOMINAZIONE

PROVERTINUM 600 UI POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE CONCENTRATO DI FATTORE VII UMANO

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiemorragici. Fattore VII di coagulazione.

PRINCIPI ATTIVI

Provertinum si presenta come polvere liofilizzata contenente nominalmente 600 UI* di fattore VII umano della coagulazione per flaconcino. Il prodotto contiene approssimativamente 60 UI/ml (600 UI / 10 ml) di fattore VII umano della coagulazione una volta ricostituito con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. L'attivita' (UI) e' determinata usando il saggio cromogenico della Farmacopea europea utilizzando lo standard internazionale della Organizzazione Mondiale della Sanita' (OMS). L'attivita' specifica di Provertinum e' >= 2 UI di fattore VII/mg di proteine. Il prodotto ricostituito contiene non oltre 20 UI FII / 100 UI FVII, non oltre 15 UI FIX / 100 UI FVII e non oltre 35 UI FX / 100 UI FVII. Eccipienti con effetto noto Provertinum contiene circa 40 mg di sodio per flaconcino. Inoltre, contiene eparina sodica (max. 0,5UI / UI FVII). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. * La concentrazione di fattore VII e' stata determinata rispetto allo Standard Internazionale per i concentrati di fattore VII dellaWorld Health Organisation (WHO - Organizzazione mondiale della Sanita')

ECCIPIENTI

Polvere: eparina sodica, sodio citrato diidrato, sodio cloruro. Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Il campo di applicazione di Provertinum comprende tutte le emorragie causate da disturbi congeniti o acquisiti della coagulazione dovuti esclusivamente o in parte ad una carenza del fattore VII. Disturbi congeniti della coagulazione con carenza di fattore VII I pazienti affetti da ipo o a-proconvertinemia (carenza del fattore VII) necessitano la sostituzione del fattore VII carente nelle seguenti condizioni: emorragie spontanee o traumatiche; interventi chirurgici. In caso di carenza congenita di fattore VII la somministrazione di Provertinum e' sufficiente a normalizzare il quadro della coagulazione. Disturbi acquisiti della coagulazione con carenza di fattore VII Questi comprendono malattie epatiche acute e croniche, come pure l'ingestione accidentale o a scopo suicida di anticoagulanti orali. Per entrambi i gruppi possiamo riportare le seguenti indicazioni: biopsia o interventi chirurgici; emorragie spontanee o traumatiche; coma epatico.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Provertinum non deve essere utilizzato nei pazienti con: ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Rischio elevato di trombosi o di Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID)(vedere paragrafo 4.4). Allergia nota all'eparina o storia di trombocitopenia indotta da eparina.

POSOLOGIA

Posologia: il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nella terapia sostitutiva con i fattori della coagulazione. In considerazione della rarita' della malattia, i dati adisposizione circa l'uso clinico di prodotti a base di fattore VII sono limitati. Per tale motivo possono essere fornite solo linee guida generali sul dosaggio, mentre i dosaggi individuali necessari possono essere identificati esclusivamente sulla base di determinazioni regolari dei livelli plasmatici di fattore VII e del continuo monitoraggio della condizione clinica del paziente. Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravita' del deficit di fattore VII, dalla localizzazione e dalla entita' della emorragia oltre che dalle condizioni cliniche del paziente. Il rapporto fra il livello residuo individuale di fattore VII e la tendenza clinica alle emorragie e' meno stabile rispetto all'emofilia classica. Il numero di unita' di fattoreVII somministrato e' espresso in Unita' Internazionali (UI), che sonocorrelate al corrente standard WHO per i medicinali a base di fattoreVII. L'attivita' di fattore VII plasmatica e' espressa o come percentuale (relativa al plasma umano normale) o in Unita' Internazionali (relative ad uno standard internazionale per i concentrati di fattore VII). Una Unita' Internazionale (UI) dell'attivita' di fattore VII e' equivalente alla quantita' di fattore VII contenuta in 1 ml di plasma umano normale. Il calcolo della dose richiesta di fattore VII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unita' Internazionale (UI) di fattoreVII per kg di peso corporeo incrementa l'attivita' del fattore VII plasmatico di circa 1,9% (0,019 UI/ml) rispetto all'attivita' normale. La dose richiesta e' determinata usando la seguente formula: Unita' richieste = Peso corporeo (Kg) x Aumento di fattore VII desiderato (UI/ml) x 53*{reciproco del recupero osservato (ml/kg)} * (poiche' 1/0,019 =52,6). La terapia sostitutiva di mantenimento deve essere protratta in modo costante fino all'assorbimento completo dell'emorragia tissutale o fino alla guarigione completa delle ferite. Essa deve essere controllata mediante la ripetuta esecuzione dei test della coagulazione. Nelle carenze acquisite di fattore VII una normalizzazione del quadro emorragico puo' essere sicuramente raggiunta soltanto mediante la somministrazione combinata di Provertinum e di Protromplex Tim 3; comunque bisogna ricordare che la dose di Provertinum deve risultare doppia di quella di Protromplex Tim 3 a causa del diverso tempo di emivita. L'efficacia della terapia sostitutiva con Provertinum o con Protromplex Tim3 associato a Provertinum viene controllata mediante il tempo di tromboplastina (test di Quick) o piu' esattamente con il Thrombotest ed ilNormotest. La ricerca quantitativa viene eseguita mediante determinazione dell'attivita' del fattore VII. Una diminuzione del fattore V chesi verifica soltanto nelle malattie epatiche parenchimatose gravi nonviene normalizzata dal trattamento combinato di Protromplex Tim 3 e Provertinum. Nel caso di pazienti che devono sottoporsi ad una biopsia o ad un intervento chirurgico, il livello di fattore VII deve essere elevato al 50% per alcuni giorni. Questo si puo' controllare mediante il tempo di tromboplastina (test di Quick) o con il Normotest. La quantita' da somministrare e la frequenza delle somministrazioni devono sempre orientarsi verso l'efficacia clinica nei singoli casi. Questo risulta particolarmente importante nel trattamento del deficit di fattore VII, dal momento che la tendenza emorragica individuale non e' strettamente correlata all'attivita' plasmatica di fattore VII come misurata nei test di laboratorio. Gli intervalli tra le dosi devono essere adattati alla breve emivita in circolo del fattore VII, di circa 3-5 h. Quando Provertinum viene somministrato per iniezione/infusione intermittente, un intervallo di 6-8 h tra le dosi e' spesso adeguato. In generenel trattamento di deficit di fattore VII sono necessari livelli piu'bassi del fattore carente, in rapporto all'attivita' nel plasma normale, in confronto all'emofilia classica (emofilia A e B). Di seguito puo' essere usata come guida per la somministrazione di iniezioni / infusioni intermittenti sulla base dell'esperienza clinica limitata. Non esiste evidenza medica sulla base di studi clinici sull'efficacia. Emorragia minore. Livello di fattore vii necessario: 0,10-0,20 ui/ml*; frequenza delle dosi (ore) / durata della terapia (giorni): una singola dose. Emorragia grave. Livello di fattore vii necessario: 0,25-0,40 ui/ml* (picco minimo); frequenza delle dosi (ore) / durata della terapia (giorni): per 8-10 giorni o fino a completa guarigione**. Interventi chirurgici minori. Livello di fattore vii necessario: 0,20-0,30 ui/ml*;frequenza delle dosi (ore) / durata della terapia (giorni): una singola dose prima dell'intervento o, se il rischio emorragico stimato è più grave, fino all'avvenuta cicatrizzazione. Interventi chirurgici maggiori. Pre-intervento >0,50 ui/ml; successivamente 0,25-0,45 ui/ml (picco minimo); frequenza delle dosi (ore) / durata della terapia (giorni): per 8-10 giorni o fino a completa cicatrizzazione**. * 1 UI/mL = 100UI/dL = 100% del plasma normale. L'attivita' plasmatica del fattore VII viene espressa come percentuale (relativa al plasma normale) o in Unita' Internazionali (relative ad uno standard internazionale per il fattore VII nel plasma). ** Sulla base del giudizio clinico nel caso individuale, dosi minori possono essere sufficienti verso il termine deltrattamento purche' sia stata raggiunta un'emostasi adeguata. I dati a disposizione sono insufficienti per raccomandare la somministrazionedi Provertinum nei bambini di eta' inferiore ai 6 anni. Modo di somministrazione: il prodotto ricostituito deve essere somministrato per via endovenosa. Somministrare la soluzione lentamente (non piu' di 2 ml al minuto). Per le modalita' di ricostituzione seguire le istruzioni riportate al paragrafo 6.6.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 radi C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Trascorsa la data di scadenza riportata sull'etichetta e sul confezionamento, il prodotto non deve essere piu' utilizzato.

AVVERTENZE

Tracciabilita': al fine di migliorare la tracciabilita' dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministratodevono essere chiaramente registrati. AVVERTENZE: reazioni di ipersensibilita', incluse reazioni anafilattiche, sono state riportate con l'uso di prodotti a base di fattore VII. Reazioni di ipersensibilita' sono state riportate anche con Provertinum (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazione allergica o di tipo anafilattico, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente. In caso di shock deve essere avviato il trattamento medico standard per tale condizione. I pazienti e/o coloro che li assistono devono essere informati circa i segni precoci di reazioni da ipersensibilita'. Se si presentano tali sintomi, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l'uso delprodotto e di contattare il medico. In caso di shock, devono essere rispettati gli attuali standard medici per il trattamento dello shock. Il prodotto contiene altre proteine umane, essendo un concentrato di fattore VII plasmaderivato. Le misure standard per prevenire infezioni causate dall'uso di prodotti medicinali preparati con sangue o plasma di origine umana includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per i marker specifici delleinfezioni e l'inclusione di efficaci step produttivi per l'inattivazione / rimozione virale. Ciononostante, in caso di somministrazione di prodotti medicinali preparati con sangue o plasma di origine umana none' possibile escludere totalmente la possibilita' di trasmissione di agenti infettivi. Questo vale anche per i virus sconosciuti o emergenti e per altri agenti patogeni. Le misure intraprese vengono considerate efficaci per i virus capsulati quali il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'Epatite B (HBV), il virus dell'Epatite C (HCV) e per il virus non capsulato dell'Epatite A. Le misure intraprese possono avere una efficacia limitata verso i virus non capsulati qualiil parvovirus B19. L'infezione da parvovirus B19 puo' essere grave per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per i soggetti con immunodeficienza o con eritropoiesi aumentata (es. in caso di anemia emolitica), (vedere paragrafo 4.6). Deve essere presa in considerazione una adeguata vaccinazione (epatite A e B) per i pazienti sottoposti a trattamento regolare o ripetuto con prodotti a base di fattore VII umano plasmaderivati. Provertinum viene prodotto da plasma umano. Il rischio di trasmissione di agenti infettivi viene comunque ridotto da: selezione dei donatori mediante un esame medico e lo screening delle singole donazioni per lo HBsAg e gli anticorpi anti-HIV ed anti-HCV e dei pooldi plasma per lo HBsAg e gli anticorpi antiHIV; effettuazione del test per la ricerca di materiale genomico di HCV, HBV e HIV-1 e -2 nel pool di plasma. Provertinum e' ottenuto da un pool di plasma di donatoriselezionati e costantemente controllati per accertarne l'idoneita' alla donazione. Per la produzione di Provertinum sono utilizzate esclusivamente unita' di plasma provenienti da Centri di Plasmaferesi autorizzati e controllate per l'assenza dell'antigene HBs e per l'assenza degli anticorpi anti-HIV ed anti-HCV. Durante il processo di produzione Provertinum e' sottoposto ad un termotrattamento specifico a vapore (10ore a 60 gradi C ed 1 ora a 80 gradi C) e ad uno step di nanofiltrazione atti a ridurre ulteriormente il potenziale rischio di trasmissionedi infezioni virali. In campioni di Provertinum contaminati con quantita' note di HIV, questo metodo di inattivazione virale ha neutralizzato almeno 10^6 unita' infettanti di HIV in vitro/ml in 3 ore. La determinazione del titolo di HIV e' stata effettuata mediante incubazione con cellule HT-H9 e susseguente dosaggio della transcriptasi inversa nel surnatante delle cellule. In conformita' alle raccomandazioni del CPMP ed alle normative emanate dalla competente Autorita' Sanitaria, questo preparato e' stato prodotto da un pool di plasma umano ottenuto esclusivamente da singole donazioni risultate negative alla ricerca di anticorpi anti-HCV. In pazienti trattati con prodotti contenenti fattore VII della coagulazione umano esiste un rischio di trombosi o di Coagulazione Intravascolare Disseminata. I pazienti trattati con fattore VII della coagulazione umano devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di coagulazione intravasale o trombosi. A causa del rischio di complicazioni tromboemboliche, usare cautela quando si somministra fattore VII della coagulazione umano a pazienti con storia di malattia coronarica, a pazienti epatopatici, a pazienti in fase post-operatoria, ai neonati o a pazienti a rischio di fenomeni tromboembolici o coagulazione intravascolare disseminata. In ognuna delle situazioni suddette il beneficio potenziale del trattamento con Provertinum deve essere bilanciato con il rischio di queste complicazioni. La terapia sostitutiva con fattore VII umano (incluso Provertinum) puo' indurre laformazione di anticorpi circolanti inibitori del fattore VII. In casodi insorgenza di inibitori, tale condizione si manifestera' come un'insufficiente risposta clinica. Sodio: questo medicinale contiene circa40 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

INTERAZIONI

Non si conoscono interazioni farmacologiche con altri medicinali. Interazioni con test di laboratorio: quando si effettuano test della coagulazione sensibili all'eparina in pazienti che ricevono alte dosi di Fattore VII della coagulazione umano si deve tenere conto dell'eparina somministrata con il prodotto.

EFFETTI INDESIDERATI

Reazioni avverse basate su dati ottenuti da studi clinici ed esperienza post-marketing per Provertinum. La frequenza delle reazioni avversee' stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (>=1/10); comune (>= 1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>= 1/10.000, <1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in uno studio clinico su 57 pazienti pediatrici e adulti con deficit congenito di fattore VII, ai quali e' stato somministrato Fattore VII concentrato per il controllo degli episodi acuti di sanguinamento, la copertura chirurgica, e perla profilassi a lungo termine degli episodi emorragici. Nel corso di questo studio, ci sono stati 8.234 giorni di esposizione al Fattore VII concentrato. La tabella seguente include le reazioni avverse riportate dallo studio clinico, elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) ed inoltre secondo i Preferred Term in ordinedi gravita', ove possibile. Patologie vascolari. Comune^a: rossore. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune^a: rash. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune^a: piressia, dolore toracico, sensazione di testa annebbiata. ^a La frequenza si basa sul numero di pazienti che hanno manifestato eventi avversi considerati come almeno possibilmente correlati sulla base della valutazione dello sperimentatore, e considerati come almeno possibilmente associati da Baxter Healthcare Corporation. L'elenco seguente include le reazioni avverse riportate dall'esperienza post-marketing, elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) ed inoltre secondo i Preferred Term in ordine di gravita', ove possibile. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: inibizione delfattore vii (anticorpo antifattore vii positivo). Disturbi del sistema immunitario. Non nota: reazione di ipersensibilita'. Disturbi psichiatrici. Non nota: stato confusionale, insonnia, stato di irrequietezza. Patologie del sistema nervoso. Non nota: trombosi venosa cerebrale, vertigini, disestesia, cefalea. Patologie cardiache. Non nota: aritmia, ipotensione. Patologie vascolari. Non nota: trombosi venosa profonda, tromboflebite superficiale, vampate. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: broncospasmo, dispnea. Patologie gastrointestinali. Non nota: diarrea, nausea. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota: prurito. Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazione. Non nota: senso di fastidio al torace. I seguenti effetti indesiderati si basano sull'esperienza post-marketing con farmaci appartenenti alla stessa classe. Reazioni allergiche o di tipo anafilattico: Sono state osservate in rari casi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:e' stato osservato in rari casi un aumento della temperatura corporea. Sono stati riportati orticaria e vomito. Patologie vascolari: raramente, in seguito alla somministrazione di fattore VII della coagulazione umano, possono verificarsi episodi tromboembolici (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati ictus, infarto del miocardio, trombosi arteriosa, embolia polmonare e coagulazione intravascolare disseminata. Per la sicurezza relativamente agli agenti trasmissibili, vedere il paragrafo 4.4. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatorisanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gli effetti di Provertinum sulla fertilita' non sono stati stabiliti durante studi clinici controllati. La sicurezza d'uso del fattore VII della coagulazione umano durante la gravidanza non e' stata dimostratanell'ambito di studi clinici controllati. Gli studi su animali non sono adatti a valutare la sicurezza in relazione alla gravidanza, allo sviluppo embrio/fetale, al parto o allo sviluppo post-natale. Il medicopertanto deve prescrivere Provertinum solo se strettamente necessario. Vedere il paragrafo 4.4 per le informazioni relative all'infezione da Parvovirus B19.