REBETOL OS FL 100ML 40MG/ML Produttore: MSD ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

REBETOL 40 MG/ML SOLUZIONE ORALE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento delle infezioni da HCV.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni ml di soluzione orale contiene 40 mg di ribavirina. Eccipiente(i) con effetti noti: Rebetol contiene 0,5 mg di alcol benzilico (E 1519) per ml. Rebetol contiene 100,3 mg di propilene glicole (E 1520) per ml. Rebetol contiene 1,4 mg di sodio per ml. Rebetol contiene 1 mg di sodio benzoato (E 211) per ml. Rebetol contiene 142 mg di sorbitolo (E420) per ml. Rebetol contiene 300 mg di saccarosio per ml. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Sodio citrato; acido citrico, anidro; sodio benzoato (E 211); glicerolo; saccarosio; sorbitolo liquido (cristallizzato) (E 420); propilene glicole (E 1520); acqua depurata; aromatizzante naturale e artificialeal gusto di gomma da masticare contenente alcol benzilico (E 1519) e propilene glicole.

INDICAZIONI

Rebetol e' indicato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'epatite C cronica (CHC) in pazienti pediatrici (bambini da3 anni in su e adolescenti) non trattati in precedenza e senza scompenso epatico (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e5.3). Nelle donne in eta' fertile, Rebetol non deve essere iniziato fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell'inizio della terapia; allattamento; anamnesi di severa malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata, nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4); emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme). Fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali usati in associazione con Rebetol per informazioni sulle controindicazioni specifiche per tali prodotti.

POSOLOGIA

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nella terapia dell'epatite C cronica. Posologia. Rebetol deve essere usato in terapia di associazione come descritto nel paragrafo 4.1. Fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dei medicinali usati in associazione con Rebetol per maggiori informazioni di prescrizione specifiche per il prodotto e per ulteriori raccomandazioni relative al dosaggio sulla co-somministrazione conRebetol. Rebetol soluzione orale e' fornito nella concentrazione 40 mg/mL. Rebetol soluzione orale deve essere somministrata oralmente suddivisa in due dosi (mattino e sera) da assumere con i pasti. Popolazione pediatrica: non ci sono dati disponibili nei bambini al di sotto di 3 anni di eta'. La dose di Rebetol per pazienti bambini e adolescenti e' determinata secondo il peso corporeo del paziente. Per esempio, nella Tabella 1 viene mostrato il dosaggio usato in combinazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b basato sul peso corporeo. Fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali usati in associazione con Rebetol in quanto alcuni regimi di associazione non aderiscono alle linee guida per il dosaggio di Rebetol fornite nella Tabella 1. Negli studi clinici effettuati in questa popolazione, Rebetol era utilizzato ad una dose di 15 mg/kg al giorno (Tabella 1). I pazienti di peso > 47 kg ed in grado di inghiottire capsule possono assumere la dose equivalente di ribavirina capsule da 200 mg suddivisa in due dosi separate (si prega di leggere il RCP di Rebetol capsule). Aggiustamento posologico per reazioni avverse: la riduzione della dose di Rebetol dipende dalla posologia iniziale di Rebetol, che dipende dal medicinale usato in associazione con Rebetol. Se un paziente manifesta una grave reazione avversa potenzialmente correlata a Rebetol, la dose di Rebetol deve essere modificata o la somministrazione interrotta, se necessario, fino alla risoluzione della reazione avversa o alla riduzione del suo grado di severita'. La Tabella 2 fornisce le linee guida per gli aggiustamenti posologici e l'interruzione del trattamento sulla base della concentrazione di emoglobina e di bilirubina indiretta del paziente.Non sono disponibili dati relativi ai pazienti pediatrici con patologia cardiaca (vedere paragrafo 4.4).

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 30 gradi C. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Rebetol deve essere usato in associazione con altri medicinali (vedere paragrafo 5.1). Fare riferimento al RCP di (peg)interferone alfa permaggiori informazioni sulle raccomandazioni relative al monitoraggio e alla gestione delle reazioni avverse elencate di seguito prima di iniziare la terapia e sulle altre precauzioni associate a (peg)interferone alfa. La terapia di associazione di Rebetol con (peg)interferone alfa e' associata a varie reazioni avverse gravi. Queste comprendono: severi effetti psichiatrici e sul sistema nervoso centrale (come depressione, ideazione suicidaria, tentativo di suicidio e comportamento aggressivo, ecc.); inibizione della crescita in bambini e adolescenti che puo' essere irreversibile in alcuni pazienti - Incremento dei livelli dell'ormone che stimola la tiroide (thyroid stimulating hormone, TSH) in bambini e adolescenti; severe patologie oculari; patologie dentali e periodontali. Popolazione pediatrica: qualora si decida di non attendere l'eta' adulta per il trattamento di associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, e' importante considerare che tale terapia di associazione ha indotto un'inibizione della crescita che in alcuni pazienti puo' essere irreversibile. La decisione di trattare deve essere presa caso per caso. Emolisi: negli studi clinici e' stato osservato un calo del livello di emoglobina a < 10 g/dL nel 14% circa dei pazienti adulti e nel 7% dei bambini e adolescenti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Sebbene Rebetol non abbia effetti cardiovascolari diretti, l'anemia associata a Rebetol puo' portare ad un deterioramento della funzione cardiaca o esacerbazione dei sintomi della malattia coronarica o entrambi. Pertanto, Rebetol deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattia cardiaca pre-esistente (vedere paragrafo 4.3). Le condizioni cardiache devono essere valutate prima dell'inizio della terapia e controllate clinicamente durante il trattamento; se si verifica un qualsiasi peggioramento il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2). Cardiovascolare: i pazienti adulti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente controllati. Nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache devono essere eseguiti controllielettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo piu' sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l'interruzione del trattamento. Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca. Rischio teratogeno: prima di iniziare il trattamento con Rebetol il medico deve informare in maniera accurata i pazienti di entrambi i sessi sul rischio teratogeno di Rebetol, sulla necessita' di adottare in maniera continuativa misure di contraccezione efficaci, sulla possibilita' che i metodi di contraccezione non funzionino e sulle possibili conseguenze di un'eventuale gravidanza durante o dopo il trattamento con Rebetol (vedere paragrafo 4.6). Per informazioni sul monitoraggio della gravidanza con esami di laboratorio, fare riferimento al paragrafo Esami di laboratorio. Ipersensibilita' acuta: se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilita' (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Rebetol deve essere sospeso immediatamente e istituita un'appropriata terapia medica. Eruzioni cutanee transitorie non necessitano di interruzione del trattamento. Funzione epatica: ogni paziente che durante il trattamento sviluppi alterazioni significative della funzione epatica deve essere strettamente controllato. Fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali usati in associazione con Rebetol per raccomandazioni relative alla interruzione del trattamento o all'aggiustamento posologico. Compromissione renale:la farmacocinetica di Rebetol risulta alterata nei pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente in tali pazienti. Si raccomanda pertanto di valutare la funzione renale in tutti i pazienti prima di cominciare la terapia con Rebetol. A causa dei sostanziali incrementi delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina nei pazienti con compromissione renale moderata e severa, si raccomanda di aggiustare la dose di Rebetol nei pazienti adulti con una clearance della creatinina <50 mL/minuto. Non sono disponibili dati sull'aggiustamento posologico per i pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Le concentrazioni di emoglobina devono essere tenute sotto stretto monitoraggio durante il trattamento e vanno adottate misure correttive come necessario (vedere paragrafo 4.2). Potenziale esacerbazione dell'immunosoppressione: in letteratura sono stati riportati casi di pancitopenia e di soppressione midollare entro 3-7 settimane dopo la somministrazione di peginterferone e Rebetolin associazione ad azatioprina. Tale mielotossicita' e' risultata reversibile entro 4-6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale anti-HCV associata ad azatioprina e non si e' ripresentata dopo la reintroduzione di entrambe le terapie singolarmente (vedere paragrafo 4.5). Co-infezione da HCV/HIV. Tossicita' mitocondriale e acidosi lattica: deve essere posta attenzione a soggetti HIV positivi coinfettati con HCV che ricevono un trattamento con un inibitore nucleosidico dellatranscrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NRTI) (soprattutto ddI e d4T) a cui viene associato il trattamento interferone alfa/ribavirina. Nella popolazione HIV-positiva che riceve un regime di trattamento con NRTI, il medico deve monitorare attentamentei marker di tossicita' mitocondriale e di acidosi lattica qualora siasomministrato Rebetol. Per maggiori informazioni vedere paragrafo 4.5. Scompenso epatico in pazienti coinfettati con HCV/HIV con cirrosi avanzata: i pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione (combined anti-retroviral therapy, cART) possono presentare un rischio maggiore di scompenso epatico e morte. Altri fattori basali nei pazienti coinfettati che possono essere associati ad un piu' alto rischio di scompenso epatico comprendono un trattamento con didanosina ed un'elevata concentrazione sierica di bilirubina.

INTERAZIONI

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti. I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate preparazioni di microsomi epatici sia umani che di ratto non hanno indicato nessun metabolismo di Rebetol mediato dall'enzima citocromo P450. Rebetol non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non c'e' riscontro negli studi di tossicita' che Rebetol provochi induzione degli enzimi epatici. Pertanto la possibilita' di interazioni basate sull'enzima P450 e' minima. Rebetol, essendo dotato di un effetto inibitorio sull'inosina monofosfato deidrogenasi, puo' interferire con il metabolismo dell'azatioprina comportando possibilmente un accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato (6-methylthioinosine monophosphate, 6-MTIMP), che e' stato associato amielotossicita' in pazienti trattati con azatioprina. L'utilizzo di interferoni alfa pegilati e Rebetol in associazione ad azatioprina deveessere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione contemporanea di Rebetol e azatioprina supera i rischi potenziali, e' raccomandato che venga effettuato uno stretto monitoraggio ematologico durante l'uso concomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossicita'; in questo caso il trattamento con questi medicinali deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati effettuati studi di interazione di Rebetol con altri prodotti medicinalifatta eccezione per l'interferone alfa-2b e gli antiacidi. In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra Rebetol e interferone alfa-2b. Antiacidi:la somministrazione contemporanea di 600 mg di Rebetol con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilita'; l'AUC tf diminuiva del 14%. E' possibile che il calo di biodisponibilita' in questo studio fosse dovuto al transito ritardato diRebetol o al pH modificato. Questa interazione non e' considerata clinicamente rilevante. Analoghi nucleosidici: l'uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha condotto ad acidosi lattica. Dal punto di vista farmacologico, in vitro Rebetol aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questa attivita' potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir).La somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina non e' raccomandata. Sono stati riportati casi di tossicita' mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere paragrafo 4.4). Esacerbazione di anemia dovuta a Rebetol e' stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina, sebbene l'esatto meccanismo sia ancora da chiarire. L'uso concomitante di Rebetol e zidovudina non e' raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata la possibilita' di sostituire la zidovudina in un regime terapeutico antiretrovirale combinato (anti-retroviral treatment, ART) gia' stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante per quei pazienti con un'anamnesi nota di anemia indotta da zidovudina. Ogni potenziale di interazione puo' persistere fino a due mesi (cinque emivite per Rebetol) dopo sospensione della terapia con Rebetol a causa della prolungata emivita (vedere paragrafo 5.2). Non e' stato dimostrato che Rebetol interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa o con gli inibitori della proteasi.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. La problematica di sicurezza di maggio rilievo associata a Rebetol e' l'anemia emolitica che si verifica nelle prime settimane di terapia. L'anemia emolitica associata al trattamento con Rebetol puo' portare a un deterioramento della funzione cardiaca e/o a un peggioramento della malattia cardiaca preesistente. In alcuni pazienti e' stato inoltre osservato un aumento dei valori diacido urico e bilirubina indiretta associato a emolisi. Le reazioni avverse elencate in questo paragrafo sono principalmente derivate da studi clinici e/o come reazioni avverse da farmaco in segnalazioni spontanee quando Rebetol e' stato usato in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b. Fare riferimento al corrispondente RCP dei medicinali che vengono usati in associazione con Rebetol per informazioni sugli ulteriori effetti indesiderati segnalati con questi prodotti. Popolazione pediatrica: in associazione con peginterferone alfa-2b In uno studio clinico condotto in 107 bambini e adolescenti (da 3 a17 anni di eta') trattati con la terapia di associazione peginterferone alfa-2b e Rebetol, modifiche della dose sono state necessarie nel 25% dei pazienti piu' comunemente a causa di anemia, neutropenia e perdita di peso. In generale il profilo delle reazioni avverse nei bambinie adolescenti e' stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una preoccupazione specifica per i bambini che riguarda l'inibizione della crescita. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b pegilato e Rebetol e' stata osservatainibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad unariduzione della statura (vedere paragrafo 4.4). La perdita di peso e l'inibizione della crescita sono risultate molto comuni durante il trattamento (alla fine del trattamento, il decremento medio rispetto al basale dei percentili di peso e altezza e' stato di 15 percentili e 8 percentili rispettivamente), e la velocita' di crescita e' risultata inibita (< 3. percentile nel 70% dei pazienti). Alla fine della settimana 24 di follow-up dopo il trattamento, il decremento medio rispetto albasale nei percentili di peso e altezza e' risultato ancora di 3 percentili e 7 percentili rispettivamente, e il 20% dei bambini ha continuato ad avere inibizione della crescita (velocita' di crescita < 3 percentile). Novantaquattro dei 107 bambini sono stati arruolati in uno studio di follow-up a lungo termine di 5 anni. Gli effetti sulla crescita sono stati minori in quei bambini trattati per 24 settimane rispettoa quelli trattati per 48 settimane. Dal pre-trattamento alla fine delfollow-up a lungo termine tra i bambini trattati per 24 o 48 settimane, il decremento percentile in altezza per eta' e' stato rispettivamente di 1,3 e 9,0 percentili. Il ventiquattro percento dei bambini (11/46) trattato per 24 settimane e il 40% dei bambini (19/48) trattato per48 settimane hanno avuto un decremento percentile in altezza per eta'> 15 dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine di 5anni rispetto ai percentili basali pre-trattamento. L'undici percentodei bambini (5/46) trattati per 24 settimane e il 13% dei bambini (6/48) trattati per 48 settimane hanno mostrato un decremento in altezza per eta' > 30 percentili dal pre-trattamento basale alla fine del follow-up a lungo termine di 5 anni. Per quanto riguarda il peso, dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine, il decremento percentile in peso per eta' e' stato rispettivamente di 1,3 e 5,5 percentili tra i bambini trattati per 24 settimane o 48 settimane. Per quantoriguarda l'Indice di Massa Corporea (IMC), dal pre-trattamento alla fine del follow-up a lungo termine, il decremento percentile in IMC pereta' e' stato rispettivamente di 1,8 e 7,5 percentili tra i bambini trattati per 24 settimane o 48 settimane. La diminuzione percentile media in altezza nel 1 anno del periodo di follow-up a lungo termine e' stata piu' importante nei bambini in eta' prepuberale. La diminuzione di altezza, peso e IMC z-score osservata durante la fase di trattamentorispetto alla popolazione normale non e' stata completamente recuperata alla fine del periodo di follow-up a lungo termine per i bambini trattati con 48 settimane di terapia (vedere paragrafo 4.4). Nella fase di trattamento di questo studio le reazioni avverse piu' frequenti in tutti i soggetti sono state piressia (80%), mal di testa (62%), neutropenia (33%), stanchezza (30%), anoressia (29%) e eritema al sito di iniezione (29%). Solo 1 soggetto ha interrotto la terapia a seguito di una reazione avversa (trombocitopenia). La maggioranza delle reazioni avverse riportate nello studio erano lievi o moderate. Reazioni avversesevere sono state riportate nel 7% (8/107) di tutti i soggetti e includevano dolore al sito di iniezione (1%), dolore alle estremita' (1%),mal di testa (1%), neutropenia (1%) e piressia (4%). Importanti reazioni avverse correlate al trattamento riportate in questa popolazione di pazienti sono state nervosismo (8%), aggressivita' (3%), rabbia (2%), umore depresso/depressione (4%) e ipotiroidismo (3%) e 5 soggetti sono stati trattati con levotiroxina per presenza di ipotiroidismo/TSH elevato. In associazione con interferone alfa-2b: in studi clinici condotti su 118 bambini e adolescenti di eta' compresa fra 3 e 16 anni, trattati con la terapia di associazione interferone alfa-2b e Rebetol, il 6% ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse. In generale, il profilo delle reazioni avverse nella limitata popolazione di bambini e adolescenti studiata e' stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatricariguardo l'inibizione della crescita, in quanto un decremento percentile in altezza (decremento medio percentile di 9 percentili) e percentile in peso (decremento percentile medio di 13 percentili) e' stato osservato durante il trattamento. Nei 5 anni di follow-up del periodo post-trattamento, i bambini hanno avuto una altezza media al 44. percentile, che e' al di sotto della mediana di una popolazione normale e inferiore rispetto all'altezza media basale (48. percentile). Venti (21%)dei 97 bambini hanno avuto una diminuzione percentile in altezza > 15, dei quali 10 su 20 bambini hanno avuto una diminuzione percentile nella loro altezza > 30 dall'inizio del trattamento alla fine del follow-up a lungo termine (fino a 5 anni).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile/contraccezione in maschi e femmine. Pazienti disesso femminile: Rebetol non deve essere utilizzato in corso di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Le pazienti devono porre estrema attenzione nell'evitare la gravidanza (vedere paragrafo 5.3). La terapia con Rebetol non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell'inizio della terapia. Le donne in eta' fertile devono utilizzare unmetodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei nove mesidopo il termine del trattamento; in questo periodo, vanno eseguiti test di gravidanza mensili di routine. Se dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento o nei nove mesi successivi all'interruzione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno di Rebetol per il feto (vedere paragrafo 4.4). Pazienti di sesso maschile e loro partner di sesso femminile: le partner di uomini in trattamento con Rebetol devono porre estrema attenzione nell'evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). Rebetol siaccumula nelle cellule ed e' eliminato molto lentamente dall'organismo. Non e' noto se il Rebetol contenuto nello sperma sia in grado di esercitare i suoi potenziali effetti teratogeni o genotossici sull'embrione/feto umano. Sebbene i dati su circa 300 gravidanze seguite prospetticamente con esposizione paterna a Rebetol non abbiano mostrato un aumentato rischio di malformazioni rispetto alla popolazione in generale, ne' alcun tipo specifico di malformazione, si devono avvisare i pazienti di sesso maschile o le loro partner in eta' fertile di ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Rebetol e per sei mesi dopo la conclusione del trattamento. In questo periodo vanno eseguiti test di gravidanza mensili di routine. Agli uomini lecui partner sono in gravidanza deve essere raccomandato l'utilizzo del preservativo per ridurre al minimo il rischio di trasferimento di Rebetol alla partner. Gravidanza: l'uso di Rebetol e' controindicato durante la gravidanza. In studi preclinici, Rebetol si e' dimostrato teratogeno e genotossico (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Allattamento: non e' noto se Rebetol sia escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l'allattamento deve essere sospeso prima dell'inizio del trattamento. Fertilita': dati preclinici. Fertilita': negli studi su animali, Rebetol ha determinato effetti reversibili sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Teratogenicita': in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi appropriati, e'stato dimostrato un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida di Rebetol, a dosi pari ad un ventesimo della dose raccomandata nell'uomo (vedere paragrafo 5.3). Genotossicita': Rebetol induce genotossicita' (vedere paragrafo 5.3).