REBIF SC 12SIR 12MUI 44MCG Produttore: MERCK SERONO SPA

DENOMINAZIONE

REBIF 44 MICROGRAMMI SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Immunostimolanti, interferoni.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni siringa preriempita (0,5 mL) contiene 44 microgrammi (12 MUI*) di interferone beta-1a**. * Milioni di Unita' Internazionali, misurate con saggio biologico dell'effetto citopatico (CPE) contro uno standardinterno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB-23-902-531). ** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: contiene 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose di 0,5 mL. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Mannitolo, polossamero 188, L-metionina, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico per regolazione del pH, sodio idrossido per regolazione del pH, acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Rebif e' indicato nel trattamento di: pazienti che hanno manifestato un singolo evento demielinizzante con processo infiammatorio attivo, se altre diagnosi sono state escluse e se sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo di una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1); pazienti affetti da sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, cio' veniva caratterizzato da due o piu' esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1). Non e' stata dimostrata l'efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' all'interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

POSOLOGIA

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia. Rebif e' disponibile in tre dosaggi: 8,8 microgrammi, 22 microgrammi e 44 microgrammi. Per i pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, e' disponibile una confezione contenente Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi, che corrisponde alle necessita' del paziente durante il primo mese di terapia. Posologia: quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzionedelle reazioni avverse, si raccomanda di iniziare con la dose di 8,8 microgrammi per via sottocutanea e di aumentare il dosaggio nell'arco di 4 settimane fino a raggiungere la dose finale, secondo lo schema seguente. Settimane 1 2; titolazione raccomandata (% della dose finale):20%; dose di titolazione per rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana (tiw): 8,8 microgrammi tiw. Settimane 3 4; titolazione raccomandata (% della dose finale): 50%; dose di titolazione per rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana (tiw): 22 microgrammi tiw. Settimane 5+; titolazione raccomandata (% della dose finale): 100%; dose di titolazione per rebif 44 microgrammi tr.e volte alla settimana (tiw): 44 microgrammi tiw. Primo evento demielinizzante: la posologia per i pazienti che hanno manifestato un primo evento demielinizzante e' di 44 microgrammi di Rebif somministrati tre volte a settimana tramite iniezionesottocutanea. Sclerosi multipla recidivante: la posologia consigliatadi Rebif e' di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea. Una dose inferiore, di 22 microgrammi, anch'essa tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, e' consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio piu' elevato, secondo il parere del medico. Popolazione pediatrica: non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sonostati raccolti, dalla documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2a 11 anni) e negli adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via sottocutanea tre volte alla settimana e' simile a quello osservato negli adulti. La sicurezza e l'efficacia di Rebif nei bambini di eta' inferiore ai 2 anni non sono stateancora stabilite. Rebif non deve essere usato in questa fascia di eta'. Modo di somministrazione: Rebif viene somministrato tramite iniezione sottocutanea. Prima di effettuare l'iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico antipiretico per attenuare i sintomi simil-influenzali associati alla somministrazione di Rebif. Al momento non e' noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l'efficacia di Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e ladecisione di proseguire con una terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C. - 8 gradi C.) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il paziente puo' conservarela confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25 gradi C. per una sola volta per un periodo delladurata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza.

AVVERTENZE

Tracciabilita': al fine di migliorare la tracciabilita' dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministratodevono essere chiaramente registrati. Raccomandazioni generali: i pazienti devono essere informati sulle piu' frequenti reazioni avverse associate alla somministrazione di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomisono piu' evidenti all'inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravita' con il proseguire del trattamento. Microangiopatia trombotica (TMA): sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse settimane a diversi anni dopo l'inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delleconte piastriniche, l'aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto ad emolisi e la presenza di schistociti (frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l'effettuazionedi ulteriori esami dei livelli delle piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di diagnosi di TMA, e' necessario il trattamento tempestivo (considerandolo scambio plasmatico) ed e' raccomandata l'interruzione immediata diRebif. Depressione e ideazioni suicide: Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). E' noto che depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di sclerosi multipla ed in associazione con l'uso dell'interferone. I pazienti in trattamento con Rebif devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l'eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Disturbi di tipo epilettico: Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con unastoria di crisi epilettiche, a quelli in trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non e' adeguatamente controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Malattia cardiaca: i pazienti con malattia cardiaca, quale angina, insufficienza cardiaca congestizia o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche durante l'inizio della terapia con interferone beta-1a. Isintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi cardiaci. Necrosi in sede di iniezione: sono stati descritti casi di necrosi in sede di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosiin sede di iniezione i pazienti devono essere informati: di usare tecniche di iniezione asettiche, di variare il sito di iniezione ad ogni dose. Le procedure per l'auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni in sede di iniezione. Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione in sede di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la necrosi non e' troppo estesa. Disfunzione epatica: in studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche(in particolare alanina-aminotransferasi (ALT)) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell'inizio della terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall'inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti piu' di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o abuso di alcoolo incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di disfunzione epatica. Rebif,come altri interferoni beta, puo' causare danni epatici gravi, tra cui l'insufficienza epatica acuta (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di danno epatico severo si e' manifestata nei primi sei mesi di trattamento. Non e' noto il meccanismo d'azione dei rari casi didisfunzione epatica sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio.

INTERAZIONI

Non sono stati effettuati studi d'interazione con interferone beta-1anell'uomo. E' noto che gli interferoni riducono l'attivita' degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450 nell'uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazionead altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi. Non e' stata studiata in maniera sistematica l'interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: la piu' alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif e' correlata alla sindrome simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all'inizio del trattamento e a diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale caratteristica dell'interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di funzionalita' epatica e riduzioni della conta leucocitaria. La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l'interferone beta-1a sono lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif puo' essere temporaneamente ridotta o sospesa. Elenco delle reazioni avverse: le reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing (un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenzautilizzata d'ora in avanti: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia; raro: microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia*. Patologie endocrine. Non comune: disfunzione tiroidea che si manifesta piu' frequentemente come ipotiroidismo o ipertiroidismo. Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazioni anafilattiche*. Patologie epatobiliari. Molto comune: aumento asintomatico delle transaminasi; comune: rialzo delle transaminasi di grado severo; non comune: epatite con o senza ittero*; raro: insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune*. Disturbi psichiatrici. Comune: depressione, insonnia; raro: tentato suicidio*. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; non comune: crisi convulsive*; Frequenza non nota: sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare, parestesia, difficolta' nel camminare, rigidita' muscoloscheletrica) che possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla*. Patologie dell'occhio. Non comune: disordini vascolari retinici (ad esempioretinopatia, macchia a fiocco di cotone, ostruzione dell'arteria o vena retinica)*. Patologie vascolari. Non comune: eventi tromboembolici*. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: dispnea*; frequenza non nota: ipertensione arteriosa polmonare* (definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare). Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea, vomito, nausea. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: prurito, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione maculo-papulare, alopecia*; non comune: orticaria*; raro: edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson*. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia, artralgia; raro: lupus eritematoso iatrogeno*. Patologie renalie urinarie. Raro: sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (vedere paragrafo 4.4). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: infiammazione in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, sindrome simil-influenzale; comune: dolorein sede di iniezione, astenia, brividi, febbre; non comune: necrosi in sede di iniezione, nodulo in sede di iniezione, ascesso in sede di iniezione, infezione in sede di iniezione*, sudorazione aumentata*; raro: cellulite in sede di iniezione*; frequenza non nota: pannicolite (in sede di iniezione). Popolazione pediatrica: non sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana e' simile a quello osservato negli adulti. Effetti correlati alla classe farmacologica: la somministrazione di interferoni e' stata associata alla comparsa di anoressia, capogiro, ansia, aritmie, vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia. Un'aumentata produzione di autoanticorpi puo' svilupparsi durante il trattamento con interferone beta. Ipertensione arteriosa polmonare: casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, anche diversi anni dopo l'inizio del trattamento con interferone beta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: un ampio numero di dati (piu' di 1.000 gravidanze esposte) derivati da registri e dall'esperienza post-marketing non ha evidenziato un aumento di rischio delle maggiori anomalie congenite a seguitodell'esposizione all'interferone beta prima del concepimento o durante il primo trimestre di gravidanza. Tuttavia, la durata dell'esposizione durante il primo trimestre e' incerta, in quanto i dati sono stati raccolti quando l'uso dell'interferone beta era controindicato durantela gravidanza e il trattamento probabilmente interrotto al rilevamento e/o alla conferma della gravidanza. L'esperienza relativa all'esposizione durante il secondo e terzo trimestre e' molto limitata. Sulla base dei dati provenienti da studi condotti sugli animali (vedere paragrafo 5.3), esiste un possibile aumento del rischio di aborto spontaneo.Il rischio di aborto spontaneo nelle donne in gravidanza esposte all'interferone beta non puo' essere valutato adeguatamente sulla base deidati attualmente disponibili, ma i dati non suggeriscono finora un aumento del rischio. Se clinicamente necessario, e' possibile considerare l'uso di Rebif durante la gravidanza. Allattamento: le limitate informazioni disponibili sul passaggio dell'interferone beta-1a nel latte materno, assieme alle caratteristiche chimiche/fisiologiche dell'interferone beta, suggeriscono che i livelli di interferone beta-1a escretinel latte materno sono trascurabili. Non si prevedono effetti nocivi su neonati/lattanti allattati con latte materno. Rebif puo' essere utilizzato durante l'allattamento. Fertilita': gli effetti di Rebif sullafertilita' non sono stati studiati.