REPLAGAL EV INF 1MG/ML 3,5ML Produttore: TAKEDA ITALIA SPA

DENOMINAZIONE

REPLAGAL 1 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE.

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Altri farmaci dell'apparato gastrointestinale e del metabolismo - Enzimi.

PRINCIPI ATTIVI

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di agalsidasi alfa*. Ogni flaconcino da 3,5 ml di concentrato contiene 3,5 mgdi agalsidasi alfa. *agalsidasi alfa e' la proteina alfa-galattosidasi A umana prodotta con tecniche di ingegneria genetica in linee cellulari umane. Eccipiente(i) con effetti noti. Questo medicinale contiene 14,2 mg di sodio per flaconcino. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Sodio fosfato monobasico, monoidrato. Polisorbato 20. Sodio cloruro. Sodio idrossido. Acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Replagal e' indicato come terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di malattia di Fabry (carenza di alfa-galattosidasi A).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

La terapia con Replagal deve essere monitorata da un medico specializzato nella cura della malattia di Fabry o di altre patologie metaboliche ereditarie. Posologia. Replagal viene somministrato a settimane alterne a una dose di 0,2 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa della durata di 40 minuti. Popolazioni speciali. Pazienti anziani: non sono stati effettuati studi su pazienti oltre i 65 anni e attualmente per questi pazienti non e' possibile consigliare un regime posologico, data la mancanza di valutazioni sulla sicurezza e l'efficacia.Pazienti con insufficienza epatica: non sono stati effettuati studi in pazienti affetti da insufficienza epatica. Pazienti con insufficienza renale: nei pazienti affetti da insufficienza renale, non e' necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose. In presenza di un grave danno renale (VFG stimata < 60 ml/min) la risposta renale alla terapia enzimatica sostitutiva puo' essere limitata. I dati disponibili nei pazienti in dialisi o dopo trapianto renale sono scarsi, non si consiglia alcun aggiustamento della dose. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di Replagal nei bambini di eta' compresa tra 0 e 6 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Negli studi clinici su bambini di eta' compresa fra 7 e 18 anni trattati con Replagal 0,2 mg/kg a settimane alterne non si sono verificati eventi imprevisti legati alla sicurezza (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Somministrare la soluzione in 40 minuti, usando un deflussore per infusioni endovenose con filtro integrato. Non somministrare Replagal nello stesso deflussore con altri medicinali. L'infusionedomiciliare di Replagal e la somministrazione da parte del paziente in presenza di un adulto responsabile o la somministrazione da parte della persona che assiste il paziente (auto-somministrazione) possono essere prese in considerazione per i pazienti che tollerano bene le infusioni. La decisione di trasferire un paziente all'infusione domiciliare e/o all'auto-somministrazione deve essere presa dopo la valutazione e la raccomandazione da parte del medico curante. Prima di iniziare l'auto-somministrazione, il medico curante e/o l'infermiere deve impartire una formazione adeguata al paziente e/o alla persona che assiste ilpaziente. La dose e la velocita' di infusione devono rimanere costanti durante l'infusione domiciliare e non devono essere modificate senzala supervisione di un operatore sanitario. L'auto-somministrazione deve essere seguita attentamente dal medico curante. Tutti i pazienti che manifestano eventi avversi durante l'infusione domiciliare/auto-somministrazione devono interrompere immediatamente il processo di infusione e richiedere l'attenzione di un operatore sanitario. Potrebbe essere necessario che le infusioni successive avvengano in un contesto clinico.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C).

AVVERTENZE

Tracciabilita'. Al fine di migliorare la tracciabilita' dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministratodevono essere chiaramente registrati. Reazioni idiosincratiche da infusione. Negli studi clinici, il 13,7% dei pazienti adulti trattati conReplagal ha sviluppato reazioni idiosincratiche da infusione. Quattrodei 17 (23,5%) pazienti di eta' >= 7 anni arruolati negli studi clinici hanno avuto almeno una reazione da infusione in un periodo di 4,5 anni (durata media: circa 4 anni). Tre degli 8 (37,5%) pazienti pediatrici di eta' < 7 anni hanno sviluppato almeno una reazione da infusionein un periodo di osservazione medio di 4,2 anni. I sintomi piu' comunemente riportati sono stati brividi, cefalea, nausea, piressia, arrossamento e affaticamento. Casi seri di reazione all'infusione sono statiriportati poco frequentemente; i sintomi riferiti includono piressia,brividi, tachicardia, orticaria, nausea/vomito, edema angioneurotico con chiusura della gola, stridore e gonfiore della lingua. Tra gli altri sintomi correlati all'infusione potrebbero figurare capogiro e iperidrosi. Un esame degli eventi cardiaci ha dimostrato che le reazioni da infusione possono essere associate a stress emodinamico con conseguente insorgenza di eventi cardiaci nei pazienti con manifestazioni cardiache preesistenti della malattia di Fabry. L'insorgenza di reazioni correlate a infusione si e' verificata generalmente durante i primi 2-4mesi dall'inizio del trattamento con Replagal, sebbene sia stata segnalata anche un'insorgenza piu' tardiva (dopo 1 anno). Col tempo questieffetti si sono comunque ridotti. Qualora si verificasse una reazioneacuta lieve o moderata all'infusione, e' necessario fornire pronta assistenza medica e intraprendere le appropriate contromisure. E' possibile interrompere temporaneamente la somministrazione (per 5-10 minuti)fino alla regressione dei sintomi, per poi riavviarla. Effetti indesiderati lievi e transitori potrebbero non richiedere un trattamento medico o l'interruzione dell'infusione. Inoltre, nei pazienti che hanno richiesto una terapia sintomatica, un pretrattamento per via orale o endovenosa a base di antistaminici e/o corticosteroidi effettuato da 1 a24 ore prima dell'infusione puo' prevenire la successiva comparsa di reazioni. Reazioni di ipersensibilita'. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilita'. In caso di reazione di ipersensibilita' o anafilattica grave, si dovra' interrompere immediatamente la somministrazionedi Replagal ed istituire una terapia adeguata, in conformita' con le attuali normative mediche per il trattamento di emergenza. Sviluppo dianticorpi anti-proteina: come tutti i farmaci a base proteica, Replagal puo' indurre lo sviluppo di anticorpi anti-proteina. Il 24% circa dei pazienti di sesso maschile in terapia ha sviluppato un basso titolodi anticorpi IgG anti-Replagal. Sulla base dei dati limitati di cui si dispone, questa percentuale e' risultata inferiore (7%) nella popolazione pediatrica maschile. Apparentemente, questi anticorpi IgG vengono prodotti dopo un periodo di somministrazione compreso fra 3 e 12 mesi. Dopo un periodo di trattamento variabile da 12 a 54 mesi, il 17% dei pazienti in terapia con Replagal risulta ancora positivo ai test anticorpali, mentre il 7% evidenzia lo sviluppo di una tolleranza immunologica sulla base della scomparsa nel tempo degli anticorpi IgG. Il restante 76% mostra negativita' agli anticorpi per tutto il tempo. Nello studio su pazienti pediatrici di eta' > 7 anni, 1/16 pazienti di sessomaschile e' risultato positivo agli anticorpi IgG anti-agalsidasi alfa. Questo paziente non ha presentato alcun aumento nell'incidenza degli eventi avversi. In pazienti pediatrici di eta' < 7 anni, nessun paziente di sesso maschile (N=7) e' risultato positivo agli anticorpi IgG anti- agalsidasi alfa. Nell'ambito degli studi clinici, in un numero molto limitato di pazienti sono stati segnalati casi di positivita' ad anticorpi IgE non associata ad anafilassi. Pazienti con insufficienza renale: la presenza di un danno renale esteso puo' limitare la risposta renale alla terapia di sostituzione enzimatica, forse a causa di sottostanti alterazioni patologiche irreversibili. In tali casi, la funzionalita' renale si riduce analogamente al naturale decorso della malattia. Sodio. Questo medicinale contiene 14,2 mg di sodio per flaconcino, equivalente allo 0,7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

INTERAZIONI

Replagal non deve essere somministrato in concomitanza con clorochina, amiodarone, benoquin o gentamicina, in quanto tali sostanze sono potenzialmente in grado di inibire l'attivita' intracellulare di alfa-galattosidasi. Poiche' l'alfa-galattosidasi A e' un enzima, e' improbabile che possa risentire di interazioni con altri farmaci mediate dal citocromo P450. Nel corso degli studi clinici, la maggior parte dei pazienti e' stata sottoposta alla contemporanea somministrazione di Replagal e di analgesici contro il dolore neuropatico (quali carbamazepina, fenitoina e gabapentin) senza che si sia evidenziata alcuna interazione.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse piu' comuni sono state le reazioni da infusione che hanno interessato il 13,7% dei pazienti adulti trattati con Replagal in studi clinici. Nella maggior parte dei casi, gli effetti indesiderati erano di gravita' da lieve a moderata. Reazioni avverse riscontrate in 344 pazienti sottoposti a trattamento con Replagal nel corso di sperimentazioni cliniche, compresi21 pazienti con anamnesi di nefropatia terminale, 30 pazienti pediatrici (eta' <= 18 anni di eta') e 17 pazienti di sesso femminile, e quelle provenienti da segnalazioni spontanee post-commercializzazione. Le informazioni sono presentate per classi sistemiche organiche e frequenza (molto comune >= 1/10; comune >= 1/100, < 1/10; non comune >= 1/1.000, < 1/100). Le reazioni avverse con incidenza "non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili)" sono frutto di segnalazioni spontanee post-commercializzazione. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. In considerazione del numero di pazienti trattati, un evento verificatosi in un singolo paziente viene definito non comune. Un singolo paziente puo' aver manifestato piu' reazioni avverse. Sono state identificate le seguenti reazioni avverse peragalsidasi alfa: disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: edema periferico. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea, capogiro, dolore neuropatico, tremore, ipoestesia, parestesia; comune: disgeusia, ipersonnia; non comune: parosmia. Patologie dell'occhio. Comune: lacrimazione aumentata; non comune: riflesso corneale ridotto. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Molto comune: tinnito; comune: tinnito aggravato. Patologie cardiache. Molto comune: palpitazioni; comune: tachicardia, fibrillazione atriale; non comune: tachiaritmia; non nota: ischemia miocardica, insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari. Patologie vascolari. Comune: ipertensione, ipotensione, rossore. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: dispnea, tosse, nasofaringite, faringite; comune: raucedine, tensione della gola, rinorrea; non comune: saturazione di ossigeno diminuita, secrezione della gola aumentata. Patologie gastrointestinali. Molto comune: vomito, nausea, dolore addominale, diarrea; comune: fastidio addominale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: eruzione cutanea; comune: orticaria, eritema, prurito, acne, iperidrosi; non comune: edema angioneurotico, livedo reticularis. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: artralgia, dolore ad un arto, mialgia, dolore dorsale; comune: fastidio muscoloscheletrico, tumefazione periferico, tumefazione articolare; non comune: sensazione di pesantezza. Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilita'; non comune: reazione anafilattica. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: dolore toracico, brividi febbrili piressia, dolore,astenia, stanchezza; comune: costrizione toracica, stanchezza aggravata, sensazione di caldo, sensazione di freddo, malattia simil-influenzale, fastidio, malessere; non comune: eruzione cutanea in sede di iniezione. Vedere anche paragrafo 4.4. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Le reazioni da infusione osservate nell'esperienza post-commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4) possono includere eventi cardiaci quali aritmie (fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari, tachiaritmia), ischemia miocardica e insufficienza cardiaca nei pazienti affetti da malattia di Fabry con interessamento delle strutturecardiache. Le piu' comuni reazioni da infusione sono risultate di grado lieve e includono irrigidimenti, piressia, rossore, cefalea, nausea, dispnea, tremore e prurito. Capogiro, iperidrosi, ipotensione, tosse, vomito e affaticamento sono altri sintomi correlati all'infusione. Sono stati riportati casi di ipersensibilita', compresa anafilassi. Popolazione pediatrica: le reazioni avverse da farmaci riportate nella popolazione pediatrica (bambini e adolescenti) sono state, in generale, simili a quelle riportate negli adulti. Tuttavia, le reazioni da infusione (piressia, dispnea, dolore toracico) e l'esacerbazione del doloresi sono verificate con maggiore frequenza. Altre popolazioni speciali. Pazienti con malattia renale: le reazioni avverse da farmaci riportate nei pazienti con storia medica di nefropatia allo stadio terminale sono risultate simili a quelle riportate nella popolazione generale dei pazienti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggiocontinuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza. I dati sulle gravidanze esposte a Replagal sono in numeromolto limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza o sviluppo embrionale/fetale nella fase di organogenesi (vedere paragrafo 5.3). Si deve usare cautela nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza. Allattamento. Non e' noto se Replagal sia escreto nel latte materno. Si deve usarecautela nel prescrivere il medicinale durante l'allattamento. Fertilita'. Non sono stati osservati effetti sulla fertilita' maschile negli studi di riproduzione su ratti di sesso maschile.