RETROVIR 60CPR 300MG Produttore: VIIV HEALTHCARE SRL

DENOMINAZIONE

RETROVIR 300 mg - Compresse

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Analoghi nucleosidici.

PRINCIPI ATTIVI

Zidovudina.

ECCIPIENTI

>>Nucleo: cellulosa microcristallina; sodio amido glicolato; povidoneK30; magnesio stearato. >>Rivestimento. OPADRY (OY-7300): ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 400, macrogol 8000.

INDICAZIONI

Formulazioni orali: terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV). La chemioprofilassi e' indicata per l'uso in donne HIV-positive in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) per laprevenzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV e per la profilassi primaria dell'infezione da HIV nei neonati.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' nota alla zidovudina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con marcata neutropenia (meno di 0,75 x 10^9 /l) oppurecon livelli molto bassi di emoglobina (meno di 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l). Neonati con iperbilirubinemia che necessitino di trattamento diverso dalla fototerapia, o con incremento dei livelli di transaminasi superiore a cinque volte il limite superiore della norma.

POSOLOGIA

Deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV. >>Adulti: la dose comunemente raccomandata in associazione con altri farmaci antiretrovirali e' 500 o 600 mg al giorno in due o tre dosi divise. >>Bambini 3 mesi - 12 anni: 360-480 mg/m^2/die, in tre o quattro dosi divise in associazione con altri farmaci antiretrovirali. La dose massima non deve superare 200 mg ogni 6 ore. >>Inferiore ai 3 mesi: limitati dati disponibili sono insufficienti per proporrespecifiche raccomandazioni posologiche. >>Prevenzione della trasmissione materno-fetale: le donne in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) devono ricevere 500 mg/die mediante somministrazione orale (100 mg 5 volte al giorno) sino all'inizio del travaglio. Durante il travaglio ed il parto somministrare per via endovenosa alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per 1 ora, seguito da una infusione endovenosa continua alla dose di 1 mg/kg/ora sino al clampaggio del cordone ombelicale. Ai neonati devono essere somministrati 2 mg/kg di peso corporeo per via orale ogni 6 ore, iniziando entro 12 ore dalla nascita e continuando sino a 6 settimane di eta' (ad ese. un neonato di 3 kg dovrebberichiedere 0,6 ml di soluzione orale ogni 6 ore). Ai neonati non in grado di ricevere il trattamento per via orale deve essere somministrato per via endovenosa al dosaggio di 1,5 mg/kg di peso corporeo, per infusione di 30 minuti ogni 6 ore. Nel caso si preveda un parto cesareo,l'infusione deve essere iniziata 4 ore prima dell'intervento. Nell'eventualita' di un falso travaglio, l'infusione deve essere interrotta edeve essere ripresa la somministrazione per via orale. >>Pazienti conreazioni avverse ematologiche: la sostituzione della zidovudina deve essere presa in considerazione nei pazienti nei quali il livello di emoglobina o la conta dei neutrofili scendono a livelli clinicamente significativi. Si devono escludere altre potenziali cause di anemia o neutropenia. Una riduzione della posologia o l'interruzione della terapiadeve essere presa in considerazione in assenza di trattamenti alternativi. >>Anziani: la farmacocinetica della zidovudina non e' stata studiata nei pazienti di eta' superiore a 65 anni e non sono disponibili dati specifici al riguardo. Tuttavia poiche' si consiglia particolare attenzione in questo gruppo di eta' a causa delle modificazioni associate all'eta' stessa, quali la diminuzione della funzionalita' renale e le alterazioni dei parametri ematologici, e' consigliato un adeguato monitoraggio dei pazienti prima e durante la somministrazione. >>Compromissione renale: in confronto a soggetti sani con normale funzionalita' renale, nei pazienti con grave alterazione della funzionalita' renale l'eliminazione apparente della zidovudina assunta per via orale e' circa del 50%. Si consiglia una riduzione del dosaggio fino a 300-400 mg al giorno nei pazienti con grave alterazione della funzionalita' renale con clearance della creatinina < 10 ml/min. I parametri ematologici e la risposta clinica possono influenzare la necessita' di successivi aggiustamenti della posologia. L'emodialisi e la dialisi peritonealenon hanno un effetto significativo sull'eliminazione della zidovudinamentre l'eliminazione del metabolita glucuronide inattivo risulta aumentata. Per i pazienti con malattia renale all'ultimo stadio sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale la dose raccomandata e' di 100 mgogni 6-8 ore (300-400 mg al giorno). >>Compromissione epatica: i datinei pazienti con cirrosi suggeriscono che l'accumulo di zidovudina puo' verificarsi in pazienti con funzione epatica compromessa a causa della ridotta glucuronidazione. Riduzioni della posologia possono rendersi necessarie, ma a causa dell'ampia variabilita' nelle esposizioni a zidovudina nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave, non si possono fornire precise raccomandazioni al riguardo. Se non e' possibile effettuare un controllo dei livelli plasmatici della zidovudina,sara' necessario, da parte dei medici, valutare segni di intolleranzacome lo sviluppo di reazioni ematologiche avverse (anemia, leucopenia, neutropenia) e ridurre la dose e/o aumentare l'intervallo tra le somministrazioni in modo appropriato.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C. Conservare nella confezione originale.

AVVERTENZE

Non guarisce l'infezione da HIV o l'AIDS. I pazienti possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all'infezione da HIV. L'uso concomitante di rifampicina o stavudina con zidovudina, deve essere evitato. Possono verificarsi anemia (generalmente non osservata prima di 6 settimane ma occasionalmente puo' comparire piu' precocemente), neutropenia (generalmente non osservata prima di 4 settimane ma talora puo' comparire piu' precocemente) e leucopenia (in genere secondaria alla neutropenia); queste reazioni si sono verificate piu' frequentemente ai dosaggi piu' elevati (1200-1500 mg/die) e nei pazienti con scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con malattia da HIV in fase avanzata. Monitorare i parametri ematologici. Per pazienti con malattiada HIV sintomatica in fase avanzata si raccomanda generalmente di effettuare controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno mensilmente in seguito. A seconda delle condizioni globali del paziente, gli esami ematologici possono essere eseguiti meno frequentemente, ad esempio ogni 1-3 mesi. Se i livelli di emoglobina scendono a valori compresi fra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o la conta dei neutrofili scende a valori compresi fra 0,75 x 10^9 /l e 1 x 10^9 /l, la dose giornaliera puo' essere ridotta fino a quando non si evidenzi un recupero midollare; in alternativail recupero puo' essere incrementato da una breve interruzione (2-4 settimane) della terapia. Il recupero midollare di solito si osserva entro 2 settimane dopo le quali puo' essere ripresa la terapia ma a dosiridotte. In pazienti con anemia significativa, le modifiche posologiche non eliminano necessariamente il ricorso a trasfusioni. E' stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosiepatica. Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) includono sintomi non gravi a carico dell'apparato digerente, malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori o neurologici. L'acidosi lattica presenta un'alta mortalita' e puo' essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L'acidosi lattica e' stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi. Il trattamento deve essere interrottoin caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Prestare cautela nella somministrazione a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri notifattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica. I pazienticon infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio. Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vitro che in vivo causano un grado variabiledi danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), alterazioni metaboliche (iperlattatemia e iperlipasemia); sono spesso transitori. Sono state riportate alterazioni neurologiche a comparsa ritardata (ipertonia,convulsioni, anomalie comportamentali). Non e' noto se le alterazionineurologiche siano transitorie o permanenti. Ogni bambino esposto in utero, anche i bambini HIV-negativi, deve essere sottoposto a follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsadei segni e sintomi relativi. Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali raccomandazioni di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV. La terapia antiretrovirale combinata e' stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV. E' stata ipotizzata una connessione tra la lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi e la lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Un rischio maggiore e' stato associato a fattori individuali come l'eta' avanzata e a fattori correlati al farmaco come una maggior durata del trattamento antiretrovirale e disturbi metabolici associati. L'esame clinico deve includere lavalutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Considerare la valutazione dei livelli dei lipidi sierici e del glucosio ematico a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere gestiti secondo un'adeguata pratica clinica. La clearance della zidovudina nei pazienti con compromissione epatica lieve senza cirrosi e' simile aquella osservata nei volontari sani pertanto, non viene richiesto alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave non possono essere formulate specifiche raccomandazioni sul dosaggio a causa dell'ampia variabilita' osservata nelle esposizioni alla zidovudina, pertanto, l'impiego in questo gruppo di pazienti non e' raccomandato. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati conuna terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante contro l'epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali. I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l'epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalita' epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deveprendere in considerazione l'interruzione o la definitiva sospensionedel trattamento. In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. La terapia non si e' dimostrata in grado di impedire latrasmissione dell'HIV ad altri, tramite contatti sessuali o per contaminazione con il sangue. Sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione.

INTERAZIONI

Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina con rifampicina riduce l'AUC (area sotto la curva della concentrazione plasmatica) della zidovudina del 48% +/- 34%. Questo puo' comportare una perdita parziale o totale di efficacia della zidovudina. L'uso concomitante deve essere evitato. La zidovudina in combinazione con la stavudina e' antagonista in vitro. L'uso concomitante deve essere evitato. Il probenecid aumenta l'AUC della zidovudina del 106% (intervallo da 100 a 170%). I pazienti che ricevono entrambi i farmaci devono essere strettamente controllati per la tossicita' ematologica. Un lieve incremento nella Cmax (28%) e' stato osservato per la zidovudinase somministrata in associazione con la lamivudina, tuttavia l'esposizione globale (AUC) non era significativamente alterata. Non ha effetto sulla cinetica della lamivudina. E' stato segnalato che i livelli ematici di fenitoina sono bassi in alcuni pazienti in terapia, mentre inun paziente si e' osservato un incremento degli stessi. I livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono entrambi i farmaci. La somministrazione concomitante con atovaquone ha mostrato una diminuzione della clearance della zidovudina dopo somministrazione orale con un aumento del 35% +/- 23% della AUC della zidovudina plasmatica. La modalita' di interazione non e' nota e poiche'concentrazioni maggiori di atovaquone possono essere raggiunte con lasospensione di atovaquone e' possibile che cambiamenti maggiori nei valori di AUC per la zidovudina possano essere indotti qualora atovaquone venga somministrato come sospensione. Considerati i dati limitati disponibili, il significato clinico non e' conosciuto. L'acido valproico, il fluconazolo o il metadone, quando somministrati con la zidovudina hanno mostrato di aumentare la AUC con una riduzione corrispondente della clearance della zidovudina. Poiche' sono disponibili solo dati limitati, non e' chiaro il significato clinico di queste evidenze ma sela zidovudina viene usata in concomitanza con l'acido valproico, con il fluconazolo o con il metadone, i pazienti devono essere strettamente controllati per una potenziale tossicita' della zidovudina. La terapia concomitante, specialmente la terapia acuta, con farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (es. pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) puo' anche incrementare il rischio di reazioni avverse alla zidovudina. Ove la terapia concomitante con uno qualsiasi di questi farmaci si renda necessaria, ulteriore cautela andra' posta nel monitoraggio della funzionalita' renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o piu' farmaci deve essere ridotto. Dati limitati, relativi a studi clinici, non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse alla zidovudina con cotrimossazolo, pentamidina in aerosol,pirimetamina e aciclovir ai dosaggi impiegati nella profilassi. Le compresse di claritromicina riducono l'assorbimento della zidovudina. Cio' puo' essere evitato distanziando le somministrazioni di almeno due ore.

EFFETTI INDESIDERATI

Il profilo delle reazioni avverse e' simile per gli adulti e i bambini. Fra le reazioni avverse piu' gravi vi sono anemia (che puo' richiedere delle trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Queste insorgono piu' frequentemente ai dosaggi maggiori (1200-1500 mg/die) ed in pazienticon malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva midollare antecedente al trattamento), e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm^3. Puo' rendersi necessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia.L'incidenza della neutropenia e' altresi' aumentata nei pazienti con ridotta conta dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia. Molto comune (>10%), comune (1% - 10%), non comune (0,1% - 1%), raro (0,01% - 0,1%) e molto raro (<0,01%). Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, neutropenia e leucopenia. Non comune: pancitopenia con ipoplasia midollare,trombocitopenia. Raro: aplasia eritrocitaria pura. Molto raro: anemiaaplastica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Raro: acidosilattica in assenza di ipossiemia, anoressia. Disturbi psichiatrici. Raro: ansia e depressione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune:cefalea. Comune: vertigini. Raro: convulsioni, perdita di concentrazione mentale, insonnia, parestesie, sonnolenza. Patologie cardiache. Raro: cardiomiopatia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.Non comune: dispnea. Raro: tosse. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea. Comune: vomito, diarrea e dolore addominale. Non comune: flatulenza. Raro: pancreatite. Pigmentazione della mucosa orale, disgeusia e dispepsia. Patologie epatobiliari. Comune: innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina. Raro: affezioni epatiche, quali grave epatomegalia con steatosi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: rash e prurito. Raro: orticaria, pigmentazione delle unghie e della pelle, e sudorazione. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia. Non comune: miopatia. Patologie renali e urinarie. Raro: pollachiuria. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: malessere. Non comune: astenia, febbre e algie diffuse. Raro: dolore toracico e sindrome simil-influenzale, brividi. I dati disponibili relativi a studi sia controllati con placebo che in aperto indicano che l'incidenza di nausea e di altre reazioni avverse di frequente osservazione clinica si riducono in maniera consistente nel tempo durante le prime settimane di terapia. >>Prevenzione dellatrasmissione materno-fetale. Il quadro generale delle reazioni avverse e delle anomalie di laboratorio risultava simile nelle donne trattate con placebo. Tuttavia, si osservava una tendenza all'anemia di gradolieve e moderato, nelle donne trattate con zidovudina, prima del parto. Nella stessa sperimentazione, le concentrazioni di emoglobina dei neonati esposti per questa indicazione, erano marginalmente inferiori rispetto ai neonati del gruppo con placebo, ma non vi era necessita' ditrasfusioni. L'anemia si risolveva entro 6 settimane dal completamento della terapia. Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica. La terapia antiretrovirale di combinazione e' stata associata, nei pazienti con HIV, con una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) che include la perdita del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia delle ghiandole mammarie e accumulo del grasso dorso cervicale (gobba di bufalo). E' stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all'insulina, iperglicemia e iperlattatemia. In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadioavanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

L'uso nelle donne in gravidanza oltre le 14 settimane di gestazione, con il successivo trattamento dei loro neonati, ha mostrato di ridurrein modo significativo il tasso di trasmissione materno fetale dell'HIV, in base a colture virali effettuate nei neonati. I risultati dello studio principale statunitense, controllato verso placebo, indicavano che il medicinale riduceva la trasmissione materno-fetale di circa il 70%. In tale studio, le donne gravide avevano una conta di CD4+ compresa tra 200 e 1818/mm^3 (mediana nel gruppo trattato di 560/mm^3) ed iniziavano la terapia tra la 14^ e la 34^ settimana di gestazione e non presentavano indicazioni cliniche per la terapia; i loro neonati ricevevano il farmaco sino a 6 settimane di eta'. La decisione di ridurre il rischio di trasmissione materno-fetale dell'HIV deve essere basata sul bilanciamento dei benefici potenziali e del potenziale rischio. Le donne in gravidanza che considerino l'eventualita' dell'uso del prodotto durante la gravidanza, per la prevenzione della trasmissione dell'HIV ai loro neonati, devono essere avvisate che la trasmissione puo' ancora verificarsi, in taluni casi, nonostante la terapia. L'efficacia nel ridurre la trasmissione materno-fetale, in donne con pregresso prolungato trattamento con zidovudina od altri farmaci antiretrovirali o in donne infettate da ceppi di HIV con ridotta sensibilita' nei confronti della zidovudina, non e' nota. Non e' noto se vi siano conseguenze a lungo termine inerenti l'esposizione intra-uterina e neonatale. Sulla base delle osservazioni di cancerogenesi/mutagenesi condotte sugli animali, non puo' essere escluso un rischio di cancerogenesi per l'uomo. La rilevanza di tali osservazioni nel caso di neonati infettati o meno ed esposti, non e' nota. Tuttavia, donne in gravidanza che considerino l'uso del prodotto nel corso della stessa, devono essere informatedi tali osservazioni. Alla luce dei dati limitati sull'uso generale in gravidanza, deve essere impiegato solo prima della 14^ settimana di gestazione quando il beneficio potenziale per la madre e per il feto sia superiore ai rischi. Studi condotti su ratti e conigli in gravidanza e trattati con zidovudina per via orale a dosi fino a 450 e 500 mg/kg/die rispettivamente durante il periodo principale dell'organogenesi,non hanno mostrato segni di teratogenesi. Si e' tuttavia osservato unincremento statisticamente significativo del riassorbimento fetale, nei ratti trattati con dosi da 150 a 450 mg/kg/die e nei conigli trattati con 500 mg/kg/die. In uno studio separato, riportato successivamente, si e' osservata la comparsa di marcata tossicita' materna ed un incremento delle malformazioni fetali, in ratti trattati con una dose di 3000 mg/kg/die, che e' molto vicina alla dose mediana letale per via orale (3683 mg/kg). In tale studio non si e' osservata teratogenesi ai dosaggi piu' bassi studiati (600 mg/kg/die o meno). Fertilita': non hacompromesso la fertilita' maschile o femminile in ratti trattati con dosaggi orali fino a 450 mg/kg/die. Non vi sono dati disponibili sullafertilita' femminile nella specie umana. Nei maschi, non ha mostrato di avere effetti sulla conta, la morfologia o la motilita' degli spermatozoi. Gli esperti raccomandano che le donne con infezione da HIV nonallattino al seno i loro bambini per evitare la trasmissione dell'HIV. Dopo somministrazione di una dose singola di 200 mg a donne con infezione da HIV, la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte materno e nel siero. Pertanto, poiche' il farmaco ed il virus passano nel latte materno, si raccomanda che le madri in trattamento non allattino al seno i loro bambini.