RETROVIR EV 5FL 20ML 200MG Produttore: VIIV HEALTHCARE SRL

DENOMINAZIONE

RETROVIR 10 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Analogo nucleosidico.

PRINCIPI ATTIVI

Flaconcini contenenti 200 mg di zidovudina in 20 ml di soluzione (10 mg di zidovudina per ml). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH), sodio idrossido (per aggiustamento del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

INDICAZIONI

Retrovir soluzione per infusione e' indicato per il trattamento a breve termine delle gravi manifestazioni cliniche dell'infezione da Virusdell'Immunodeficienza Umana (HIV) in pazienti con Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS) che non siano in grado di assumere le formulazioni orali di Retrovir. Se possibile, Retrovir soluzione per infusione, non deve essere usato come monoterapia per questa indicazione (vedere paragrafo 5.1). La chemioprofilassi con Retrovir e' indicata per l'uso in donne HIV-positive in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) per la prevenzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV e per la profilassi primaria dell'infezione da HIV nei neonati. Retrovir soluzione per infusione deve essere impiegato solo quando non siapossibile il trattamento orale (ad eccezione del travaglio e del parto - vedere paragrafo 4.2).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Retrovir soluzione per infusione e' controindicato nei pazienti con ipersensibilita' nota a zidovudina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Retrovir soluzione per infusione non deve essere somministrato a pazienti con marcata neutropenia (meno di 0,75 x10^9 /l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (meno di 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l). Retrovir e' controindicato nei neonati con iperbilirubinemia che necessitino di trattamento diverso dalla fototerapia, o con incremento dei livelli di transaminasi superiore a cinque volte illimite superiore della norma.

POSOLOGIA

Retrovir deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV. La dose richiesta di Retrovir soluzione per infusione, deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta del prodotto diluito in un periodo di un'ora . Retrovir soluzione per infusione NON deve essere somministrato per via intramuscolare. Diluizione:Retrovir soluzione per infusione deve essere diluito prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6). Posologia negli adulti : Retrovirsoluzione per infusione al dosaggio di 1 o 2 mg di zidovudina/kg di peso corporeo ogni 4 ore, determina la stessa esposizione (AUC) che si ottiene con una dose orale di 1,5 o 3 mg di zidovudina/kg ogni 4 ore (rispettivamente 600 o 1200 mg al giorno per un paziente di 70 kg). La dose orale raccomandata di Retrovir e' di 250 o 300 mg due volte al giorno. Questa posologia e' attualmente impiegata come parte di un regime di trattamento multifarmacologico. I pazienti devono ricevere Retrovir soluzione per infusione solo fino a quando possa essere somministrata la terapia per via orale. Posologia nei bambini: sono disponibili dati limitati sull'uso di Retrovir soluzione per infusione nei bambini.E' stata impiegata una gamma posologica tra 80 e 160 mg/m^2 ogni 6 ore (320-640 mg/m^2/die). L'esposizione a seguito di una dose di 120 mg/m^2 ogni 6 ore corrisponde circa a quella che si raggiunge dopo una dose orale di 180 mg/m^2 ogni 6 ore. Una dose orale di Retrovir compresatra i 360-480 mg/m^2 al giorno corrisponde circa ad una dose per via endovenosa compresa tra 240-320 mg/m^2al giorno. Posologia nella prevenzione della trasmissione materno-fetale: le donne in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) devono ricevere 500 mg/die mediante somministrazione orale (100 mg 5 volte al giorno) sino all'inizio del travaglio. Durante il travaglio ed il parto Retrovir deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per un'ora, seguito da una infusione endovenosa continua alla dose di 1 mg/kg/ora sino al clampaggio del cordone ombelicale. Ai neonati devono essere somministrati 0,2 ml/kg (2 mg/kg) di peso corporeo per via orale ogni 6 ore, iniziando entro 12 ore dalla nascita e continuando sino a 6 settimane di eta'. A causa dei ridotti volumi di soluzione orale richiesti, si deve porre attenzione nel calcolo delle dosi per i neonati . Per facilitare la precisione del dosaggio e assicurare un dosaggio orale accurato dei neonati, deve essere usata una siringa di dimensioniadeguate con una graduazione di 0,1 ml (vedere RCP della soluzione orale). Ai neonati non in grado di ricevere il trattamento per via oraledeve essere somministrato Retrovir per via endovenosa al dosaggio di 1,5 mg/kg di peso corporeo, per infusione di 30 minuti ogni 6 ore. Nelcaso si preveda un parto cesareo, l'infusione deve essere iniziata 4 ore prima dell'intervento. Nell'eventualita' di un falso travaglio, l'infusione di Retrovir deve essere interrotta e deve essere ripresa la somministrazione per via orale. Modifiche della posologia nei pazienticon reazioni avverse ematologiche: la sostituzione di zidovudina deveessere presa in considerazione nei pazienti nei quali il livello di emoglobina o la conta dei neutrofili scendono a livelli clinicamente significativi. Si devono escludere altre potenziali cause di anemia o neutropenia. La riduzione della posologia o l'interruzione della terapiacon Retrovir deve essere presa in considerazione in assenza di trattamenti alternativi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Posologia negli anziani: la farmacocinetica di zidovudina non e' stata studiata nei pazientidi eta' superiore a 65 anni e non sono disponibili dati specifici al riguardo. Tuttavia poiche' si consiglia una particolare attenzione in questo gruppo di eta' a causa delle modifiche associate all'eta' stessa, quali la diminuzione della funzionalita' renale e le alterazioni dei parametri ematologici, e' consigliato un adeguato monitoraggio dei pazienti prima e durante la somministrazione di Retrovir. Posologia neisoggetti con danno renale: nei pazienti con danno renale grave la dose endovenosa raccomandata e' 1 mg/kg 3-4 volte al giorno. Questa e' equivalente alla dose orale giornaliera attualmente raccomandata di 300-400 mg per questo gruppo di pazienti che consente una biodisponibilita' del 60-70%. I parametri ematologici e la risposta clinica possono comportare la necessita' di successivi aggiustamenti posologici. Per i pazienti con malattia renale all'ultimo stadio sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale la dose raccomandata e' di 100 mg ogni 6-8 ore (300 mg - 400 mg al giorno) (vedere paragrafo 5.2). Posologia nei soggetti con compromissione epatica: i dati nei pazienti con cirrosi, suggeriscono che l'accumulo di zidovudina puo' verificarsi in pazienti con funzione epatica compromessa a causa della ridotta glucuronidazione. Riduzioni della posologia possono rendersi necessarie ma, a causa dell'ampia variabilita' nelle esposizioni a zidovudina nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave, non si possono fornire precise raccomandazioni al riguardo. Se non e' possibile effettuare il controllo dei livelli plasmatici di zidovudina, sara' necessario da parte dei medici valutare segni di intolleranza come lo sviluppo di reazioni ematologiche avverse (anemia, leucopenia, neutropenia) e ridurre la dose e/oaumentare l'intervallo tra le somministrazioni in modo appropriato (vedere paragrafo 4.4).

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C. Conservare il flaconcino nell'imballaggio esterno originale.

AVVERTENZE

Retrovir, non guarisce l'infezione da HIV o l'AIDS. I pazienti trattati con Retrovir o con qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all'infezione da HIV. L'uso concomitante di rifampicina, o stavudina con zidovudina, deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni avverse ematologiche: nei pazienti trattati con Retrovir soluzione per infusione possono verificarsi anemia (generalmente non e' osservata prima di 6 settimane di terapia con Retrovir ma occasionalmentepuo' comparire piu' precocemente), neutropenia (generalmente non osservata prima di 4 settimane di terapia ma talora puo' comparire piu' precocemente) e leucopenia (in genere secondaria alla neutropenia). Queste reazioni si sono verificate piu' frequentemente ai dosaggi piu' elevati (1200-1500 mg/die per via orale) e nei pazienti con scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento in particolar modo in quelli con malattia da HIV in fase avanzata (vedere paragrafo 4.8). Si devono attentamente monitorare i parametri ematologici. Si raccomanda dieffettuare controlli ematologici almeno settimanali nei pazienti in terapia con Retrovir soluzione per infusione. Se i livelli di emoglobina scendono a valori compresi tra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59mmol/l) o la conta dei neutrofili scende a valori compresi tra 0,75 x10^9 /l e 1,0 x 10^9 /l, la dose giornaliera puo' essere ridotta fino a quando non si evidenzi un recupero midollare; in alternativa il recupero puo' essere incrementato da una breve interruzione (2-4 settimane) della terapia con Retrovir. Il recupero midollare di solito si osserva entro due settimane dopo le quali, puo' essere ripresa la terapia con Retrovir ma a dosi ridotte. I dati sull'uso di Retrovir per via endovenosa, per un periodo di oltre due settimane sono limitati. In pazienti con anemia significativa, le modifiche posologiche non eliminano necessariamente il ricorso a trasfusioni (vedere paragrafo 4.3). Acidosi lattica: con l'uso di zidovudina e' stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) includono sintomi non gravi a carico dell'apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L'acidosi lattica presenta un'alta mortalita' e puo' essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L'acidosi lattica e' stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi. Il trattamento conzidovudina deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Si deve prestare cautela nel somministrare zidovudina a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati conalfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio. I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero: gli analoghi nucleosidicie nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, piu' pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse segnalate sono state disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non e' noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti.Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasibambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV. Lipoatrofia: il trattamento con zidovudina e' stato associato con la perdita del grasso sottocutaneo, che e' stato collegato alla tossicita' mitocondriale. L'incidenza e la gravita' della lipoatrofia sonolegate all'esposizione cumulativa. Questa perdita di grasso, che risulta piu' evidente nel viso, negli arti e nei glutei, puo' non essere reversibile quando si passa ad un regime terapeutico privo di zidovudina. I pazienti devono essere regolarmente valutati per i segni di lipoatrofia durante la terapia con zidovudina e con medicinali contenenti zidovudina (Combivir e Trizivir). Qualora vi sia il sospetto di sviluppo di lipoatrofia, si deve passare ad un regime terapeutico alternativo. Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale si puo' verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi e' evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumentodi peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestitiin maniera clinicamente appropriata. Malattia epatica: la clearance di zidovudina nei pazienti con compromissione epatica lieve senza cirrosi [Child-Pugh score di 5-6] e' simile a quella osservata nei volontari sani pertanto, non viene richiesto alcun aggiustamento della posologia di zidovudina. Nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave [Child-Pugh score di 7-15] non possono essere formulate specifiche raccomandazioni sul dosaggio a causa dell'ampia variabilita' osservata nelle esposizioni a zidovudina, pertanto, l'impiego di zidovudina in questo gruppo di pazienti non e' raccomandato. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante contro l'epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.

INTERAZIONI

Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina con rifampicina riduce l'AUC (area sotto la curva della concentrazione plasmatica) di zidovudina del 48% +/- 34%. Questo puo' comportare una perdita parziale o totale di efficacia di zidovudina. L'uso concomitante di rifampicina con zidovudina deve essere evitato (vedereparagrafo 4.4). Zidovudina in combinazione con stavudina e' antagonista in vitro. L'uso concomitante di stavudina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Probenecid aumenta l'AUC di zidovudina del 106% (intervallo da 100 a 170%). I pazienti che ricevono entrambi i farmaci devono essere strettamente controllati per la tossicita' ematologica. Un lieve incremento nella C max (28%) e' stato osservato per zidovudina se somministrata in associazione con lamivudina, tuttavia l'esposizione globale (AUC) non era significativamente alterata. Zidovudina non ha effetto sulla farmacocinetica di lamivudina. E' stato segnalato che i livelli ematici di fenitoina sono bassi in alcuni pazienti in terapia con Retrovir, mentre in un paziente si e' osservato unincremento degli stessi. Tali osservazioni suggeriscono che i livellidi fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono entrambi i farmaci. Atovaquone: zidovudina non sembra influenzare la farmacocinetica di atovaquone. Tuttavia, i dati di farmacocinetica hanno dimostrato che atovaquone sembra diminuire il tasso di metabolismo di zidovudina nel suo metabolita glucuronide (l'AUC di zidovudina allo steady state veniva aumentata del 33% e la concentrazione plasmatica al picco del glucuronide e' stata ridotta del 19%). Sembra improbabile che zidovudina ai dosaggi di 500 o 600 mg/die in tre settimane, corrispondenti alla durata della terapia concomitante con atovaquoneper il trattamento della PCP acuta, possa risultare in una aumentata incidenza di reazioni avverse attribuibili alle concentrazioni plasmatiche piu' alte di zidovudina. Si deve porre ulteriore cautela nel monitoraggio di pazienti in terapia prolungata con atovaquone. Acido valproico, fluconazolo o metadone, quando somministrati con zidovudina hanno mostrato di aumentare la AUC con una riduzione corrispondente della clearance di zidovudina. Poiche' sono disponibili solo dati limitati, non e' chiaro il significato clinico di queste evidenze ma se zidovudina viene usata in concomitanza con acido valproico, con fluconazolo o con metadone, i pazienti devono essere strettamente controllati per una potenziale tossicita' di zidovudina. Un peggioramento dell'anemia dovuto a ribavirina e' stato riportato quando zidovudina e' parte del regime di trattamento dell'HIV, sebbene l'esatto meccanismo non sia ancora stato chiarito. L'impiego concomitante di ribavirina e zidovudina non e' raccomandato a causa dell'aumento del rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Si deve prendere in considerazione la sostituzione di zidovudina in un regime di combinazione ART se questo e' gia' stato stabilito. Cio' potrebbe essere particolarmente importante nei pazienti con anamnesi positiva di anemia indotta da zidovudina. La terapia concomitante, specialmente la terapia acuta, con farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (es. pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, co-trimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) puo' anche aumentare il rischio di reazioni avverse a zidovudina. Ove la terapia concomitante con uno qualsiasi di questi farmaci si renda necessaria, ulteriore cautela andra' posta nel monitoraggio della funzionalita' renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o piu' farmaci deve essere ridotto. Dati limitati, relativi a studi clinici, non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse azidovudina con co-trimossazolo, pentamidina in aerosol, pirimetamina e aciclovir ai dosaggi impiegati nella profilassi.

EFFETTI INDESIDERATI

Il profilo delle reazioni avverse e' simile per gli adulti e i bambini. Fra le reazioni avverse piu' gravi vi sono, anemia (che puo' richiedere delle trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Queste insorgono piu' frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 - 1500 mg/die) e nei pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva midollare antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm^3. Puo' rendersinecessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.4). L'incidenza della neutropenia e' altresi' aumentata nei pazienti con ridotta conta dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B 12 al momento dell'inizio della terapia con Retrovir. I seguenti eventi sono stati riportati nei pazienti trattaticon Retrovir. Gli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento (reazioni avverse al farmaco ADR) sono elencati di seguito per organo, apparato/sistema e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1000) e molto raro (<1/10.000). Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, neutropenia e leucopenia; non comune: pancitopenia con ipoplasia midollare, trombocitopenia; raro: aplasia eritrocitaria pura; molto raro: anemia aplastica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia. Disturbi psichiatrici. Raro: ansia e depressione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: vertigini; raro: convulsioni, perdita diconcentrazione mentale, insonnia, parestesie, sonnolenza. Patologie cardiache. Raro: cardiomiopatia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: dispnea; raro: tosse. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea; comune: vomito, diarrea e dolore addominale; non comune: flatulenza; raro: pigmentazione della mucosa orale, disgeusia e dispepsia. Pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina; raro: affezioni epatiche, quali grave epatomegalia con steatosi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: eruzione cutanea e prurito; raro: orticaria, pigmentazione delle unghie e della pelle, e sudorazione. Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: miopatia. Patologie renalie urinarie. Raro: pollachiuria. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: malessere; non comune: astenia, febbre e algie diffuse; raro: dolore toracico e sindrome simil-influenzale, brividi. L'esperienza con il trattamento con Retrovir soluzione per infusione, per un periodo superiore alle due settimane, e' limitata sebbene alcuni pazienti abbiano ricevuto un trattamento fino a 12 settimane. Le reazioni avverse piu' frequenti erano anemia, neutropenia, e leucopenia, mentre eventuali reazioni locali erano infrequenti. I dati disponibili relativi a studi sulle formulazioni orali di Retrovir indicano che l'incidenza di nausea e di altre reazioni avverse di frequente osservazione clinica si riducono in maniera consistente nel tempo durante le prime settimane di terapia con Retrovir. Reazioni avverse a Retrovir impiegato nella prevenzione della trasmissionematerno-fetale: in uno studio controllato con placebo, il quadro generale delle reazioni avverse e delle anomalie di laboratorio risultava simile nelle donne trattate con Retrovir ed in quelle trattate con placebo. Tuttavia, si osservava una tendenza all'anemia di grado lieve e moderato, nelle donne trattate con zidovudina, prima del parto. Nella stessa sperimentazione, le concentrazioni di emoglobina dei neonati esposti a Retrovir per questa indicazione, erano marginalmente inferioririspetto ai neonati del gruppo con placebo, ma non vi era necessita' di trasfusioni. L'anemia si risolveva entro 6 settimane dal completamento della terapia con Retrovir. Altre reazioni avverse cliniche e le anomalie dei test di laboratorio erano simili nei gruppi trattati con Retrovir e placebo. Non e' noto se vi siano conseguenze a lungo termineinerenti l'esposizione intra-uterina e neonatale a Retrovir. Entro ciascun gruppo di frequenza gli eventi avversi sono presentati in ordinedi gravita' decrescente. Con l'uso di zidovudina sono stati riportaticasi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a graveepatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con zidovudina e' stato associato alla perdita del grasso sottocutaneo che risulta piu' evidente nel viso, negli arti e nei glutei. I pazienti in trattamento con Retrovir devono essere frequentemente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Qualora si riscontri tale sviluppo, il trattamento con Retrovir non deve essere continuato (vedere paragrafo 4.4). Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia,il tempo di insorgenza segnalato e' piu' variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIVin stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi e' sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopol'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: come regola generale, quando si decide di usare un agenteantiretrovirale per il trattamento dell'infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, devono essere presi in considerazione idati sull'impiego negli animali (vedere paragrafo 5.3) cosi' come l'esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Nel caso specifico, l'impiego di zidovudina nelle donne in gravidanza con successivo trattamento dei bambini appena nati ha mostrato di ridurre la frequenza di trasmissione materno-fetale dell'HIV. Una grande quantita' di dati su donnein gravidanza (piu' di 3000 esiti di esposizioni dal primo trimestre di gravidanza e piu' di 3000 dal secondo e terzo trimestre) indicano che non vi e' alcuna tossicita' a livello di malformazioni. Retrovir puo' essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Il rischio di malformazioni e' improbabile nell'uomo sulla base della menzionata grande quantita' di dati. Zidovudina e' stata associata a osservazioni di tossicita' riproduttiva negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Il principio attivo di Retrovir puo' inibire la replicazione del DNA cellulare e zidovudina ha dimostrato di essere cancerogena per via transplacentare in uno studio nell'animale. La rilevanza clinica di queste osservazioni non e' conosciuta. Nell'uomo e' stato dimostrato che si verifica il passaggio di zidovudina attraverso la placenta. Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4). Fertilita': zidovudina non ha compromesso la fertilita' maschile o femminile in ratti trattati con dosaggi orali fino a 450 mg/kg/ die. Non vi sono dati disponibili sugli effetti di Retrovir sulla fertilita' femminile nella specie umana. Nei maschi, Retrovir non ha mostrato di avere effetti sulla conta, la morfologia o la motilita' degli spermatozoi. Allattamento: dopo somministrazione di una singola dose di 200 mg di zidovudina adonne con infezione da HIV la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte materno e nel siero. Si raccomanda alle donne affetteda HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.