REYATAZ FL 180G 50MG/1,5G Produttore: BRISTOL-MYERS SQUIBB SRL

DENOMINAZIONE

REYATAZ 50 MG/1,5 G POLVERE ORALE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori delle proteasi.

PRINCIPI ATTIVI

Un cucchiaio dosatore da 1,5 g di polvere orale contiene 50 mg di atazanavir (come solfato).

ECCIPIENTI

Aspartame, saccarosio, aroma arancio vaniglia contenente: amido alimentare modificato, destrosio, butilidrossitoluene.

INDICAZIONI

I prodotto e' indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 in combinazione con altri antiretrovirali. In pazienti gia' sottoposti a trattamento antiretrovirale, la dimostrazione dell'efficacia si basa su uno studio che confronta Reyetaz 300 mg una volta al giorno in combinazione con ritonavir 100 mg una volta al giorno conlopinavir/ritonavir, ogni schema terapeutico in combinazione con tenofovir. Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione, non cisi aspetta alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversiinibitori delle proteasi (>= 4 mutazioni da PI). La scelta del prodotto, in pazienti gia' sottoposti a trattamento,si deve basare sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave. Il prodotto con ritonavir non deve essere usato in combinazione con rifampicinao in combinazione con medicinali che siano substrati dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale e alcaloidi della segale cornuta, in particolare, ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina). Non usare in combinazione con prodotti che contengono l'Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum).

POSOLOGIA

La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV. Per gli adulti, e' disponibile per i pazientiche non sono in grado di deglutire le capsule. Il dosaggio raccomandato di polvere per uso orale e' di 300 mg (livello 6 del cucchiaino dosatore), una volta al giorno, assunto con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, e con il cibo. Ritonavir e' utilizzato come potenziatore farmacocinetico dell'atazanavir. Un cucchiaino dosatore da 1,5 g di polvere per uso orale contiene 50 mg di atazanavir. Se il farmaco con ritonavir viene somministrato in combinazione con didanosina, si raccomandache la didanosina sia assunta 2 ore dopo il prodotto con ritonavir. Il medicinale con ritonavir deve essere assunto con il cibo. La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Peri pazienti con disfunzione renale, non e' necessario alcun aggiustamento posologico. Il farmaco con ritonavir non e' stato studiato in pazienti con disfunzione epatica. Il prodotto con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione epatica lieve e non deve essere usato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave. La polvere per uso orale deve essere assunta con il cibo. Il medico deve informare il paziente di prendere un cucchiaino ben colmo di polvere dal flacone usando il cucchiaino dosatore accluso alla confezione. Il paziente deve quindi delicatamente livellare la polvere nel cucchiaino riponendo la polvere in eccesso nel flacone usando la superficie piatta di una lama o una spatolina. I pazienti devono essere avvertiti di non pressare la polvere nel cucchiaino o di livellarla agitando il cucchiaino o scuotendolo. La polvere per uso orale puo' essere miscelata con acqua, latte, succo di mela, o yoghurt. Una volta che la polveree' stata miscelata, deve essere consumata entro 6 ore.

CONSERVAZIONE

Tenere il flacone ben chiuso.

AVVERTENZE

Continuare ad usare le precauzioni appropriate per prevenire il rischio di HIV. La somministrazione combinata con ritonavir a dosaggi maggiori di 100 mg una volta al giorno non e' stata valutata clinicamente. L'uso di dosaggi piu' elevati di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza dell'atazanavir e per questo motivo non e' raccomandato. Atazanavir e' metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con disfunzione epatica. La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di combinazione sono a maggior rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. Pazienti con disfunzione epatica preesistente hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati secondole procedure standard. Nel caso si evidenziasse un peggioramento della malattia epatica, considerare la sospensione o l'interruzione del trattamento. Sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell'intervallo PR asintomatici. Usare cautela con i farmaci noti per indurre un prolungamento dell'intervallo PR. In pazienti con problemi della conduzione preesistenti, usare con cautela e solo se i benefici superano il rischio. Usare cautela nel prescrivere il prodotto in associazione con farmaci che hanno la capacita' potenziale di aumentare l'intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti.Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e Btrattati con inibitori delle proteasi. In alcuni pazienti si e' reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In piu' della meta'dei casi riportati, e' stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. E' stata ipotizzata una relazione causale. Informare i pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilita' di un aumento di tali episodi emorragici. Contiene saccarosio. La terapia antiretrovirale combinata e' stata associata alla lipodistrofia in pazienti con infezione da HIV. La conoscenza del meccanismo e' incompleta. E' stata ipotizzata una relazione tra lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi e lipoatrofia ed inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia e' stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l'eta' avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. La terapia antiretrovirale di combinazione e' associata a dislipidemia. Considerare la misurazione a digiuno dei lipidi sierici e della glicemia. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata. Il farmaco ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai farmaci di confronto. In assenza di studi specifici sul rischio cardiovascolare, l'impatto clinico di tali risultati none' stato dimostrato. La scelta della terapia antiretrovirale deve essere guidata soprattutto dall'efficacia antivirale. In pazienti trattati con inibitori delle proteasi sono stati riportati nuovi casi di diabete mellito, iperglicemia e di aggravamento di un diabete mellito pre-esistente. In alcuni dei pazienti, l'iperglicemia e' stata grave e in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all'inibizione dell'UDP-glucuronosil transferasi (UGT). Considerare eziologie diverse per i nei pazienti in terapia che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Considerare una terapia antiretrovirale alternativa al farmaco, se l'ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente. Non e' raccomandata la riduzione del dosaggio di atazanavir in quanto cio' puo' causare una perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. Indinavir e' anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all'inibizione di UGT. L'associazione con indinavir non e'stata studiata e la somministrazione combinata di questi medicinali non e' raccomandata. E' stata riportata nefrolitiasi: considerare l'interruzione temporanea del trattamento. In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapiaantiretrovirale di combinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi: tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione. Esempi rilevanti di cio' sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Valutare qualsiasi sintomo infiammatorio e instaurare un trattamento, se necessario. Sono stati riportati casi di osteonecrosi. La somministrazione combinata con simvastatin o lovastatin, con nevirapina o efavirenz non e' raccomandata. Se e' richiesta la somministrazione combinata con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa, considerare un incremento del dosaggio sia del farmaco che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in combinazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico. Atazanavir e' metabolizzato soprattutto dal CYP3A4. La somministrazione combinata del farmaco e' ritonavir e medicinali induttori del CYP3A4 non e' raccomandata. Evitare l'uso concomitante con anticoncezionali orali. La co-somministrazione di voriconazolo edel farmaco con ritonavir non e' raccomandata salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l'uso del voriconazolo. L'utilizzo concomitante del farmaco con ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non e' raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide. L'assorbimento di atazanavir puo' essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico. La somministrazione con gli inibitori della pompa protonica non e' raccomandata. Se l'assunzione in concomitanza con un inibitore della pompa protonica e' ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non dovranno essere superati. Contiene aspartame come dolcificante: puo' non essere adatto per persone con fenilchetonuria.

INTERAZIONI

Quando il prodotto e ritonavir sono somministrati in combinazione, ilprofilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir puo' essere predominante in quanto ritonavir e' un inibitore del CYP3A4 piu' potente dell'atazanavir. Prima di iniziare la terapia e' necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.L'atazanavir e' metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di cui e' inibitore. Percio', in associazione con ritonavir e' controindicatose somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam somministratoper via orale e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina. La somministrazione combinata con altri inibitori delle proteasi non e' stata studiata, ma ci si puo' attendereun aumento dell'esposizione agli altri inibitori delle proteasi; percio' non e' raccomandata. La co-somministrazione con indinavir non e' raccomandata. Non si ritiene che la co-somministrazione con i seguenti prodotti ne alteri significativamente l'esposizione: lamivudina, zidovudina, abacavir e didanosina (compresse tamponate). Non e' stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di didanosina e stavudina. Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir quando somministrato con didanosina (capsule resistenti) ma la somministrazione con i cibo ha diminuito le concentrazioni di didanosina. Il meccanismo dell'interazione tra atazanavir e tenofovir non e' noto. Controllare attentamente i pazienti per gli effetti indesiderati associati a tenofovir, incluse le patologie renali. Laco-somministrazione con efavirenz o neviparina non e' raccomandata. Prestare attenzione se il farmaco + ritonavir sono co-somministrati conclaritromicina. Ketoconazolo e itraconazolo devono essere usati con cautela insieme al medicinale+ritnavir. Alte dosi di ketoconazolo e itraconazolo (>200 mg/day) non sono raccomandate. La co-somministrazione con voriconazolo non e' raccomandata a meno che una valutazione del beneficio/rischio per il paziente non giustifichi l'uso del voriconazolo. Fluconazolo: non sono necessari aggiustamenti del dosaggio l'associazione al medicinale. Si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina fino al 75% quando e' somministrata con prodotto+ritonavir; nessun aggiustamento del dosaggio e' necessario per quest'ultimo. L'associazione con rifampicina ed il medicinale+ritonavi a basso dosaggio e' controindicata. Non e' richiesto alcun aggiustamento del dosaggio del prodotto+ritonavir quando co-somministrato con un antagonista dei recettori H2, tutti in unica dose giornaliera con il cibo. Le riduzioni delle concentrazioni di atazanavir possono essere evitate con la separazione temporale del medicinale e di un antagonista dei recettori H2 comesegue: 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno con il cibo, 2ore prima e almeno 10 ore dopo la somministrazione di antagonista deirecettori H2. La co-somministrazione con inibitori della pompa protonica non e' raccomandata. Se fosse ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose 400 mg con 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili ad omeprazolo 20 mg non devono essere superati. Antiacidi e medicinali contenenti tamponi: somministrare il farmaco 2 ore prima o 1 ora dopo a questi. Warfarin: la co-somministrazione puo' produrre una diminuzione o, meno spesso un aumento del INR. Atazanavir inibisce l'UGT e puo' interferire con il metabolismo dell'irinotecan, determinando un aumento della tossicita' da irinotecan. Le concentrazioni di immunosoppressori (cyclosporina, tracolimus e sirolimus) possono aumentare se co-somministrati al prodotto+ritonavir a causa dell'inibizione del CYP3A4. Amiodarone e lidocaina sistemica: le concentrazioni diquesti antiaritmici possono essere aumentate quando vengono somministrati in combinazione al medicinale+ritonavir. E' controindicato l'uso concomitante di chinidina. La co-somministrazione con bepridil e' controindicata. La somministrazione combinata con diltiazem non e' stata studiata. Verapamil: le sue concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell'inibizione del CYP3A4. Non e' raccomandata la somministrazione concomitante con glucocorticoidi, a meno che il potenzialebeneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effettisistemici da corticosteroide. La co-somministrazione con sildenafil puo' causare aumenti delle concentrazioni di quest'ultimo ed un aumentodelle reazioni avverse ad esso associate, inclusi ipotensione, modificazioni della visione e priapismo. La co-somministrazione con prodotticontenenti l'Erba di San Giovanni e' controindicata. Evitare l'uso concomitante con contraccettivi orali; considerare metodi alternativi affidabili per la contraccezione. L'uso concomitante di simvastatin o lovastatin non e' raccomandato a causa dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, puo' aumentare anche con atorvastatin, che e' ugualmente metabolizzata dal CYP3A4. Buprenorfina: le concentrazioni di atazanavir non sono state significativamente influenzate; la co-somministrazione richiede un controllo clinico degli effetti cognitivi e di sedazione. Si puo' considerare una riduzione del dosaggio della buprenorfina. Metadone, dose stabile di mantenimento, (atazanavir 400 mg QD): non e' necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Non co-somministrare con triazolam o midazolam per via orale. Fare attenzione alla co-somministrazione con midazolam per via parenterale.

EFFETTI INDESIDERATI

Il profilo di sicurezza e' stato valutato, in terapia di combinazionecon altri medicinali antiretrovirali in studi clinici controllati, supazienti adulti trattati con 400 mg una volta al giorno o con 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno. Le reazioni avverse sono state coerenti tra i pazienti che assumevano 400 mg, una volta al giorno,e i pazienti che assumevano 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta algiorno, eccetto che per l'ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati piu' frequentemente con il prodotto piu' ritonavir. Tra i pazienti che hanno ricevuto 400 mg, una volta al giorno, o 300mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, le uniche reazioni avverse di una certa gravita', riportate molto comunemente, considerate almeno possibilmente correlate ai regimi contenenti il prodotto ed uno opiu' NRTI, sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (12%). Tra i pazienti che hanno ricevuto 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero e' stata del 17%. Nella maggior parte dei casi, ittero e' stato riportato da pochi giorni fino ad alcuni mesi dall'inizio del trattamento. La terapia antiretrovirale combinata e' associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo) (rari). La terapia antiretrovirale combinata e' associata ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (molto rare). Nei pazienti adulti sono state riportate anche le seguenti reazioni avverse di intensita' moderata o superiore, considerate almeno possibilmente correlate con schemi terapeutici a base del farmaco ed uno o piu' NRTI. La frequenza delle reazioni avverse, elencate di seguito, e' stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000). Patologie cardiache. Raro: edema, palpitazione. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea. Non comune: neuropatia periferica, sincope, amnesia, vertigini, sonnolenza, disgeusia. Patologie dell'occhio. Comune: ittero oculare. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: dispnea. Patologie gastrointestinali. Comune: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia. Non comune: pancreatite, gastrite, distensione addominale, stomatite aftosa, flatulenza, secchezza delle fauci. Patologie renali ed urinariei. Non comune: nefrolitiasi, ematuria, proteinuria, pollachiuria. Raro: dolore renale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash. Non comune: orticaria, alopecia, prurito. Raro: rash vescicolo-bolloso, eczema, vasodilatazione. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: atrofia muscolare, artralgia, mialgia. Raro:miopatia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: perdita di peso, aumento di peso, anoressia, aumento dell'appetito. Patologie vascolari. Non comune: ipertensione. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: sindrome lipodistrofica, affaticabilita'. Non comune: dolore toracico, malessere, piressia, astenia. Raro: disturbi del portamento. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilita'. Patologie epatobiliari. Comune: ittero. Non comune: epatiti. Raro: epatosplenomegalia. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: ginecomastia. Disturbi psichiatrici. Non comune: depressione, disorientamento, ansia,insonnia, disturbi del sonno, alterazione dell'attivita' onirica. In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi e' sconosciuta. L'alterazione di laboratorio piu' frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti il farmaco ed uno o piu' NRTI e' stata una bilirubinemia totale elevata riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta (non coniugata) elevata (84% grado 1,2,3, o 4). Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 e' stato osservato nel 35% (5% grado 4). Tra i pazientigia' sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4. Tra i pazienti naive trattati con 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 48 settimane, il 39% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4. Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in >= 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti il farmaco ed uno o piu' NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT)(4%), bassi livelli di neutrofili (4%),elevata aspartato aminotransferasi/ transaminasiglutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT)(3%) ed elevata lipasi (2%). 1% dei pazienti trattati con ha avuto alterazioni contemporanee di grado 3-4 di ALT/AST e della bilirubina totale. I pazienti co-infettaticon virus dell'epatite B e/o epatite C sembravano mostrare piu' facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non si e' osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti e' stata paragonabile tra i regimi contenenti il farmaco e quelli con i farmaci di confronto. Durante la commercializzazione sono stati riportati torsioni di punta, prolungamento dell'intervallo QT corretto (c), diabete mellito, iperglicemia, nefrolitiasi e disturbi della vescica inclusa colelitiasi, colicistite e colestasi.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso dell'atazanavir in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno dimostrato tossicita' selettiva sullo sviluppo o effetti sulla funzionalita' riproduttiva e la fertilita'. Usare durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. Non e' noto se il farmaco somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e portare kernicterus nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-parto, si deve considerare un unlteriore controllo e una terapia alternativa al prodotto. Non e' noto se atazanavir sia escreto nel latte materno. Studi nel ratto hanno rivelato che atazanavir e'escreto nel latte. Si raccomanda, quindi, che le madri trattate non allattino. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette dalvirus HIV non allattino per evitare la trasmissione dell'HIV.