SUSTIVA OS 30MG/ML 1FL 180ML Produttore: BRISTOL-MYERS SQUIBB SRL

DENOMINAZIONE

SUSTIVA 30 MG/ML SOLUZIONE ORALE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori non-nucleosidi della transcrittasi inversa.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni ml contiene 30 mg di efavirenz.

ECCIPIENTI

Trigligeridi a catena media, acido benzoico (E210), aroma fragola/menta.

INDICAZIONI

Il prodotto e' indicato in associazione nel trattamento antivirale diadulti, adolescenti e bambini dell'eta' di almeno tre anni infetti dal virus-1 dell'immunodeficienza umana (HIV- 1) che non sono capaci di ingoiare le capsule rigide o le compresse rivestite con film. Il medicinale non e' stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioe' nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm3o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo. Sebbene non siano stati riportati casi di resistenza crociata di efavirenz con PI, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l'efficacia di terapie d'associazione basate sull'uso di PI, usate dopo l'insuccesso di una terapia con il prodotto.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Efavirenz non deve essere somministrato a pazienti affetti da grave compromissione epatica (Classe C di Child Pugh). Efavirenz non deveessere somministrato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi dellasegale cornuta (per esempio l'ergotamina, la diidroergotamina, l'ergonovina e la metilergonovina) poiche' la competizione per il CYP3A4 da parte di efavirenz puo' inibire il metabolismo e creare condizioni chepotrebbero portare a effetti indesiderati gravi e/o fatali (per esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria). Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), non devono essere prese mentre si assume efavirenz acausa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di diminuzione dell'effetto clinico di efavirenz.

POSOLOGIA

La terapia deve essere iniziata da un medico che abbia esperienza nella gestione delle infezioni da HIV. >>Terapia antiretrovirale concomitante. Il prodotto deve essere somministrato in associazione con altri farmaci antiretrovirali. Il prodotto si puo' prendere sia ai pasti chelontano dai pasti. Per migliorare la tollerabilita' degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si raccomanda la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi nelle prime due-quattro settimane di trattamento e, qualora questi sintomi persistano, anche in seguito. La dose raccomandata negli adulti in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI), con o senza un PI e' di 600 mg, da assumere per via orale una volta al giorno. Se Il prodotto e' co-somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimentodi voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg ogni 12 ore e la dose del prodotto deve essere diminuita del 50%, cioe' a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz. Se e' co- somministrato con rifampicina a pazienti di peso uguale o superiore a 50 kg, si puo' considerare un incremento della dose del prodotto a 800 mg/die. >>Compromissione renale. Le proprieta' farmacocinetiche di efavirenz non sono state studiate in pazienti affetti da insufficienza renale; tuttavia meno dell' 1% di ogni dose di efavirenz viene escreto inalterato nell'urina, per questo l'impatto dell'insufficienza renale sull'eliminazione di efavirenz e' probabilmente minimo. >>Compromissione epatica. I pazienti affetti da malattie epatiche lievi o moderate possono essere trattati con la loro dose di efavirenz normalmente raccomandata. I pazienti devono essere attentamente seguiti per controllare l'insorgere di reazioni avverse correlate al dosaggio, e specialmente sintomi a carico del sistema nervoso. >>Popolazione pediatrica (dai 3 ai 17 anni). Sono di seguito riportate in associazione con un PI e/o con gli NRTI, per i pazienti di eta' compresa tra i 3 e i 17 anni. Le formulazioni in capsule o compresse devono essere somministrate ai bambinisolo quando si abbia la certezza che siano in grado di deglutire capsule o compresse. La sicurezza e l'efficacia nei bambini di eta' inferiore ai 3 anni o che pesano meno di 13 kg non sono state ancora stabilite. Bambini di eta' compresa fra 3 e 5 anni: 12 ml per peso corporeo da 13 a 15 kg, 13 ml per peso corporeo da 15 a 20 kg, 15 ml per peso corporeo da 20 a 25 kg, 17 ml per peso corporeo da 25 a 32,5 kg. Adulti e bambini a partire da 5 anni di eta': 9 ml per peso corporeo da 13 a 15 kg, 10 ml per peso corporeo da 15 a 20 kg, 12 ml per peso corporeo da 20 a 25 kg, 15 ml per peso corporeo da 25 a 32,5 kg, 17 ml per pesocorporeo da 32,5 a 40 kg, 24 ml per pesi corporei >40 kg. La biodisponibilita' della soluzione orale, espressa in mg per mg, e' inferiore aquella delle capsule rigide. Le dosi consigliate riportate in precedenza sono state aggiustate per tenere conto della diversa biodisponibilita'. >>Modo alternativo di somministrazione. La formulazione in soluzione orale e' la formulazione preferita per i pazienti che non possonoinghiottire con sicurezza capsule o compresse. Per i pazienti che nontollerano la soluzione orale, puo' essere presa in considerazione la somministrazione del contenuto della capsula con una piccola quantita'(1-2 cucchiaini da the') di cibo. Nelle 2 ore successive alla somministrazione di efavirenz non deve essere consumato altro cibo. I dati sulla sicurezza e sulla tollerabilita' della somministrazione del contenuto della capsula nei pazienti pediatrici sono limitati.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

AVVERTENZE

Non usare come unico agente nella terapia dell'HIV, ne' aggiunto comeunico agente a un trattamento che si dimostra inefficace. In monoterapia il virus resistente si sviluppa rapidamente. Nella scelta del nuovo o dei nuovi agenti antiretrovirali da usare in associazione considerare la potenziale resistenza virale crociata. L'associazione con la combinazione fissa in compresse contenente efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non e' raccomandata. Non e' dimostrato cheprevenga il rischio di trasmettere il virus HIV; usare le normali precauzioni. Qualora in un regime terapeutico di associazione si debba interrompere l'impiego di un medicinale antiretrovirale a causa di una sospetta intolleranza, considerare seriamente l'interruzione simultaneadi tutti i medicinali antiretrovirali, e risoltisi i sintomi si potra' riprendere la loro somministrazione. Una monoterapia intermittente ela sequenziale reintroduzione di agenti antiretrovirali non e' consigliabile, dato che aumenta il potenziale per la selezione di virus farmacoresistenti. Sono stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati che si risolvono solitamente continuando la terapia. Per renderli piu' tollerabili e accelerarne la risoluzione, si puo' far uso di opportuniantistaminici e/o corticosteroidi. E' stato segnalato grave rash associato a pustole, desquamazione umida o ulcerazione, eritema multiformeo sindrome di Stevens-Johnson. Nel caso in cui in un paziente si verifichino rash gravi associati a pustole, desquamazione, affezione dellemucose o febbre sospendere la terapia e considerare la sospensione degli altri agenti antiretrovirali per evitare che si sviluppino virus farmacoresistenti. Non e' raccomandato per i pazienti che hanno avuto una reazione cutanea pericolosa per la vita mentre assumevano un altro NNRTI. Sono state riportate reazioni avverse psichiatriche. Ci sono stati casi di grave depressione, morte per suicidio, mania e comportamento psicotico. Se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o idee suicide, i pazienti devono contattare immediatamente il loro medico per valutare la possibilita' che questi sintomi siano correlati all'uso, e in questo caso stabilire se i rischi di continuare la terapia siano maggiori dei benefici. Sono stati riportati sintomi a carico del sistema nervoso come vertigini, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni vividi. Solitamente si risolvono dopo le prime 2-4 settimane. E' molto probabile che si risolvano con il continuare della terapia; non sono sintomi predittivi di un seguente sviluppodi nessuno dei sintomi psichiatrici meno frequenti. Si sono osservateconvulsioni. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. Le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite in associazione a efavirenz. Insufficienza epatica si e' verificata anche in pazienti senza alcuna preesistente malattia epatica ne' altri fattori di rischio identificabili. Per i pazienti senza preesistente disfunzione epatica o altri fattori di rischio e' necessario prendere in considerazione il monitoraggio degli enzimi epatici. In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Valutare qualsiasi sintomo infiammatorio e instaurare un trattamento se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria e' stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni; tuttavia il tempo di insorgenza registrato e' piu' variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento. La CART e' stata associata a lipodistrofia in pazienti con infezione da HIV. E' stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e PIs e lipoatrofia e NRTI's. Un rischiomaggiore di lipodistrofia e' stato associato alla presenza di fattoriindividuali, quali l'eta' avanzata, e fattori legati al medicinale, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. Includere nell'esame clinico la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Considerare il dosaggio deilipidi serici e della glicemia a digiuno. Trattare i disordini del metabolismo lipidico in maniera appropriata. Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale, sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. E' controindicato in pazienti con compromissione epatica grave e non e' raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata perche' i dati per determinare se e' necessario un aggiustamento della dose sono insufficienti. Dato l'ampio metabolismo di efavirenz mediato dal citocromo P450 e la limitata esperienza clinica nei pazienti con malattie epatiche croniche, adottare cautela nella somministrazione di efavirenz a pazienti con compromissione epatica di grado lieve. Controllare i pazienti accuratamente per le reazioni avverse legate al dosaggio, e specialmente i sintomi a carico del sistema nervoso. Eseguire esami di laboratorio a intervalli regolari per valutare le malattie epatiche. La sicurezza e l'efficacia di efavirenz nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate. Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato e' aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con CART. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente compresa un'epatite cronica attiva mostrano una frequenza piu' elevata di anomalie della funzione epatica in corso di CART; controllare in accordo alla pratica clinica corrente. In caso di evidenza di unpeggioramento della malattia epatica o una persistente elevazione delle transaminasi sieriche >5 volte LSN, valutare i benefici/rischi del proseguimento della terapia considerando la sospensione o l'interruzione. Nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicita' epatica, e' inoltre raccomandato il controllo degli enzimi epatici. a funzionalita' renale ridotta dovrebbe avere un minimo effetto sull'eliminazione di efavirenz. Nei pazienti con insufficienza renale grave monitorare il fattore sicurezza. Non somministrare a bambini di eta' <3 anni. Sono stati riportati nei bambini rash cutanei, alcuni gravi. Prima di iniziare la terapia pediatrica considerare la profilassi con opportuni antistaminici.

INTERAZIONI

Efavirenz e' un induttore in vivo di CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1; altri composti, substrati di questi enzimi, possono avere concentrazioni plasmatiche diminuite se in associazione. Puo' essere un induttore di CYP2C19 e CYP2C9. L'esposizione a efavirenz puo' aumentare in associazionecon medicinali/alimenti che inibiscono l'attivita' di CYP3A4 o CYP2B6. Sostanze che inducono questi enzimi possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. Sono stati condotti studi solo su pazientiadulti. Non associare con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornutain quanto l'inibizione del loro metabolismo puo' portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente. L'associazione con Erba di San Giovanni o preparazioni fitoterapiche contenenti Erba di San Giovanni e' controindicata. Se un paziente sta gia' assumendo erba di S. Giovanni, interrompere l'assunzione; controllare la carica viralee se possibile i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possonoaumentare all'interruzione dell'erba di S. Giovanni; puo' essere necessario un aggiustamento della dose di efavirenz. L'effetto induttore dell'erba di S. Giovanni puo' persistere per almeno due settimane dopo l'interruzione. >>Antinfettivi. Atazanavir/ritonavir: associazione nonraccomandato; se e' richiesta la co-somministrazione di atazanavir con un NNRTI, considerare, sotto attento controllo clinico, un aumento della dose di atazanavir/ritonavir. Darunavir/ritonavir: usare il regime darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno; usare con cautela. Fosamprenavir/ritonavir, fosamprenavir/nelfinavir: non e' necessario alcun un aggiustamento della dose. Fosamprenavir/saquinavir: non raccomandata. Indinavir, indinavir/ritonavir: non e' necessario alcun aggiustamento nella dose di efavirenz. Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale, lopinavir/ritonavir compresse: considerare un aumento del 33% del dosaggio di lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale; questo aggiustamento della dose potrebbe essere insufficiente. Aumentare la dose di lopinavir/ritonavir. Nelfinavir: non e' necessario alcun aggiustamento della dose. Ritonavir: con bassi dosaggi di ritonavir, considerare incrementi dell'incidenza di effetti indesiderati associati ad efavirenz. Saquinavir/ritonavir: non e' raccomandato l'uso in combinazione con saquinavir come unico Inibitore delle proteasi. Raltegravir: non e' necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir. NRTI: non e' necessario alcun aggiustamento della dose. NNRTIs: non raccomandato. Boceprevir: le concentrazioni plasmatiche minime di boceprevir sono risultate ridotte. Telaprevir: usare telaprevir alla dose di 1,125 mg ogni 8 ore. Azitromicina: non e' necessario alcunaggiustamento della dose. Claritromicina: considerare medicinali alternativi alla claritromicina, non e' necessaria una modifica alla dose di efavirenz. Altri antibiotici macrolidi: non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio. Rifabutina: incrementare la dose di rifabutina del 50%, considerare il raddoppio del dosaggio di rifabutina nei regimi in cui e' somministrata 2 o 3 volte a settimana; considerare la tollerabilita' individuale e la risposta virologica. Rifampicina: nell'aggiustare il dosaggio considerare la tollerabilita' individuale e la risposta virologica, non e' necessario un aggiustamento della dose perla rifampicina. Itraconazolo: considerare un trattamento antifungino alternativo. Posaconazolo: evitare l'associazione a meno che il beneficio non superi il rischio. Voriconazolo: incrementare la dose di mantenimento di voriconazolo e la dose di efavirenz deve essere ridotta; quando il trattamento con voriconazolo e' interrotto, ripristinare la dose iniziale di efavirenz. Fluconazolo: non e' necessario alcun aggiustamento della dose. Ketoconazolo e altri antifungini imidazolici: non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio. >>Antimalarici. Atovaquone e proguanil idrocloruro: evitare quando possibile. >>Antiacidi. Antiacidi a base di alluminio idrossido-magnesio idrossidosimeticone, famotidina: si ritiene che l'associazione con medicinali che variano ilpH gastrico non influisca sull'assorbimento di efavirenz. >>Ansiolitici. Lorazepam: non e' necessario alcun aggiustamento della dose. >>Anticoagulanti. Warfarin o acenocumarolo: puo' essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante. >>Anticonvulsivi. Carbamazepina: non si puo' raccomandare una dose, considerare un altro anticonvulsivo; monitorare i livelli plasmatici di carbamazepine. Fenitoina, fenobarbitaled altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450: controllare periodicamente i livelli plasmativi dell'anticonvulsivo. Acido valproico: non e' necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz, monitorare i pazienti per convulsioni. Vigabatrin o gabapentin:non e' necessario aggiustare alcuna dose. >>Antidepressivi. Sertralina: stabilire gli incrementi della dose di sertralina in base alla risposta clinica, non e' necessario un aggiustamento della dose di efavirenz. Paroxetina o fluoxetina: non e' necessario alcun aggiustamento della dose. >>Inibitori della ricaptazione della noradrenalina e della dopamina. Bupropione: aumentare la dose di bupropione in base alla risposta clinica, senza eccedere la dose massima raccomandata; non e' necessario aggiustare la dose di efavirenz. >>Antistaminici. Cetirizina: non e' necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali. >>Cardiovascolari. Diltiazem: l'aggiustamento posologico del diltiazem deve essere effettuato in base alla risposta clinica, non e' necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz. Verapamil, felodipina, nifedipina e nicardipina: aggiustare la dose del calcio-antagonista in base alla risposta clinica. >>Agenti ipolipidemizzanti. Atorvastatina, pravastatina o simvastatina: controllare i livelli di colesterolo periodicamente, possono essere richiesti aggiustamenti della dose diatorvastatina, pravastatina o simvastatina, ma non di efavirenz. Rosuvastatina: non e' necessario alcun aggiustamento della dose. >>Contraccettivi ormonali. Orale (etinilestradiolo +norgestimate), iniettabile (depomedroxiprogesterone acetato), impianto (etonogestrel): usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta agli ormonali. >>Immunosoppressori Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4: possono essere richiesti aggiustamenti della dose dell'immunosoppressore; quando si inizia o si interrompe efavirenz, controllare le concentrazioni dell'immunosoppressore per almeno 2 settimane fino al raggiungimento di concentrazioni stabili. >>Oppiodi. Metadone: controllare i pazienti per i segni di astinenza e aumentare il metadone secondo necessita' per alleviarli.Buprenorfina/naloxone: puo' non essere necessario un aggiustamento della dose di buprenorfina o di efavirenz.

EFFETTI INDESIDERATI

Il cibo puo' aumentare l'esposizione a efavirenz e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse. Di seguito sono elencate le reazioni avverse per frequenza. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilita'. Disturbi del metabolismo e della nutrizione.Comune: ipertrigliceridemia; non comune: ipercolesterolemia. Disturbipsichiatrici. Comune: alterazioni dell'attivita' onirica, ansia, depressione, insonnia; non comune: labilita' affettiva, aggressivita', stato confusionale, euforia, allucinazioni, manie, paranoia, psicosi, tentativo di suicidio, ideazione suicidaria; raro: delusione, nevrosi, suicidio. Patologie del sistema nervoso. Comune: disturbi del coordinamento dell'equilibrio cerebellare, disturbi dell'attenzione, capogiri, cefalea, sonnolenza; non comune: agitazione, amnesia, atassia, coordinazione anormale, convulsioni, alterazioni del pensiero, tremore. Patologie dell'occhio. Non comune: visione offuscata. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: tinnito, vertigine. Patologie vascolari. Non comune: arrossamento. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito; non comune: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: aumento AST, ALT, GGT; non comune: epatite acuta; raro: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: rash; comune: prurito; non comune: eritemamultiforme, sindrome di Stevens-Johnson; raro: dermatite fotoallergica. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: affaticabilita'. >>Descrizione di una selezione di eventi avversi. E' stato riportato rash cutaneo anche grave, e in molti casi associato al prodotto; alcuni pazienti hanno interrotto la terapia. E' stato riportato eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson. In genere si tratta di eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate che insorgono nelle prime due settimane di terapia. Nella maggior parte dei casi, i rash si risolvono entro un mese senza interrompere la terapia. Ai pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di rash cutanei, si consiglia di incominciare nuovamente la somministrazione insieme a opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. E' limitata la casistica di pazienti che hanno interrotto altri medicinali antiretrovirali della classe degli NNRTI. Sono stati segnalati casi di rash ricorrente a seguito del passaggio da una terapia con nevirapina a una con efavirenz. Sono state riportate gravi reazioni avverse psichiatriche come depressione grave, ideazione suicidaria, tentativo non fatale di suicidio, comportamento aggressivo, reazioni paranoiche, reazioni maniacali. Si sono anche avute segnalazioni post-marketing di morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento simil-psicotico.Sintomi a carico del sistema nervoso quali capogiro, insonnia, sonnolenza, difficolta' di concentrazione e anormale attivita' onirica sono reazioni avverse; alcuni pazienti hanno interrotto la terapia a causa di tali sintomi. Questi sintomi insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia e in genere si risolvono dopo le prime 2 - 4settimane. Assumere la dose al momento di coricarsi sembra migliorarela tollerabilita' di questi sintomi e percio' lo si puo' consigliare nelle prime settimane di terapia e nei pazienti che continuano ad accusare questi sintomi. La riduzione o la suddivisione della dose giornaliera non ha determinato benefici. Alcune delle segnalazioni di insufficienza epatica, inclusi casi di pazienti senza malattie epatiche preesistenti ne altri fattori di rischio identificabili, sono stati caratterizzate da decorso fulminante, in alcuni casi fino al trapianto o allamorte. In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave almomento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART) puo' insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato e' piu' variabile e questi eventi possono verificarsi anchemolti mesi dopo l'inizio del trattamento. La CART e' stata associata a lipodistrofia nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di grasso dorsocervicale. Inoltre la CART e' stata associata ad anormalita' metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza,iperglicemia e iperlattatemia. Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. >>Anomalie nei test di laboratorio. Sono stati osservati aumenti della AST e della ALT >5 volte i LSN, incrementi della GGT >5 voltei LSN (aumenti isolati della GGT possono riflettere induzione enzimatica). Alcuni pazienti hanno interrotto lo studio per disturbi epatici o biliari. Sono stati osservati aumenti asintomatici dei livelli di amilasi sierica >1,5 volte i LSN. In studi clinici il colesterolo totale, il colesterolo HDL e i trigliceridi sono aumentati dopo piu' di 48 settimane di trattamento. La proporzione dei pazienti con l'intervallo colesterolo totale/colesterolo HDL >5 e' rimasta invariata. L'entita' dei cambiamenti nei livelli lipidici puo' essere influenzata da fattori quali la durata della terapia e da altri componenti del regime antiretrovirale. Efavirenz non si lega ai recettori del cannabinoide. Sono stati segnalati dei falsi positivi al test per la presenza di cannabinoidi nelle urine. Risultati falsi positivi ai test sono stati osservati solo con il metodo CEDIA DAU Multi-Level THC, usato per lo screening, e non sono stati osservati con altri metodi per la ricerca dei cannabinoidi, inclusi i test utilizzati per la conferma dei risultati positivi. >>Popolazione pediatrica. Nei bambini e' stata riportata una maggiore incidenza di rash, e spesso e' stata di grado piu' elevato; primadi iniziare la terapia considerare la profilassi con opportuni antistaminici. I sintomi a carico del sistema nervoso sono stati meno frequenti e generalmente lievi. Sono stati riportati sintomi di moderata intensita' a carico del sistema nervoso, soprattutto vertigine; nessun bambino ha mostrato sintomi gravi ne' ha dovuto interrompere il trattamento. Con la soluzione orale e uno o piu' NRTI e' stata riportata diarrea. >>Altre popolazioni speciali. Alcuni pazienti erano sieropositivi allo screening per epatite B (positivita' dell'antigene di superficie)e/o C (positivita' dell'anticorpo dell'epatite C). Si sono sviluppatiaumenti delle AST o delle ALT > 5 volte i LSN. Alcuni pazienti hanno interrotto lo studio a causa di disturbi epatici

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

>>Donne in eta' fertile. Efavirenz non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della paziente non richiedaquesto trattamento. Donne in eta' fertile devono eseguire test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con efavirenz. >>Contraccezione in uomini e donne. Devono essere sempre utilizzati contraccettivi meccanici in associazione con altri metodi (per esempio, contraccettiviorali o altri contraccettivi ormonali). A causa della prolungata emivita di efavirenz, si raccomanda l'uso di adeguate misure contraccettive nelle 12 settimane successive all'interruzione del trattamento. >>Gravidanza. A partire da Luglio 2010, il Registro delle Gravidanze in corso di trattamento con Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ha ricevuto report prospettici di 718 gravidanze con esposizione nel primo trimestre a regimi contenenti efavirenz, che sono esitate in 604 nati vivi. In un bambino e' stato riportato un difetto del tubo neurale, e la frequenza e l'andamento degli altri difetti alla nascita sono stati simili a quelli osservati in bambini esposti a regimi non contenenti efavirenz, cosi' come in controlli HIV negativi. L'incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale e' compresa tra 0,5 - 1 caso per 1000 nati vivi. Nel complesso, ci sono stati sei report retrospettivi di casi riferibili a difetti del tubo neurale,incluso il meningomielocele, tutti in madri esposte a regimi contenenti efavirenz durante il primo trimestre. Una relazione causale di talieventi con l'uso di efavirenz non e' stata stabilita, ed il denominatore e' sconosciuto. Poiche' i difetti del tubo neurale si verificano durante le prime 4 settimane di sviluppo fetale (il momento in cui i tubi neurali si saldano), questo potenziale rischio riguarderebbe donne esposte ad efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza. Sono state osservate malformazioni in feti di scimmie trattate con efavirenz.>>Allattamento. Non e' noto se efavirenz sia escreto nel latte materno. Studi sui ratti hanno stabilito che efavirenz viene escreto nel latte raggiungendo concentrazioni molto maggiori di quelle che esistono nel plasma materno. Il rischio per i neonati non puo' essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con il prodotto. Si raccomanda alle madri con infezione da HIV di non allattare i bambini al seno in nessun caso, per evitare di trasmettere loro il virus HIV. >>Fertilita'. L'effetto di efavirenz sulla fertilita' di ratti maschi e femmine e' stato valutato solo a dosaggi che hanno raggiunto l'esposizione sistemica al medicinale equivalente o inferiore a quella raggiunta nell'uomo, alle dosi di efavirenz raccomandate. In questi studi, efavirenz non ha compromesso ne' l'accoppiamento ne' la fertilita' dei ratti maschi o femmine (dosi fino a 100 mg/kg/bid) e non ha interessato ne' lo sperma ne' la prole dei ratti maschi trattati (dosifino a 200 mg/bid). La funzione riproduttiva della prole nata da ratti femmina che hanno assunto efavirenz non e' stata influenzata.