TARGRETIN 100CPS MOLLI 75MG FL Produttore: EISAI SRL

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

ALTRI ANTINEOPLASTICI

INDICAZIONI

Le capsule di Targretin sono indicate nel trattamento delle manifestazioni cutanee nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) di grado avanzato, refrattari ad almeno un trattamento sistemico precedente.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' nota al bexarotene o a uno qualsiasi degli eccipienti; Gravidanza e allattamento; Donne potenzialmente fertili in assenza di efficaci misure contraccettive; Precedenti di pancreatine; Ipercolesterolemia non controllata; Ipertrigliceridemia non controllata; Ipervitaminosi A; Patologia tiroidea non controllata; Insufficienza epatica; Infezione sistemica in atto. Gravidanza: non vi sono dati adeguati provenienti dall'uso del bexarotene in donne in gravidanza. Gli studisugli animali hanno riscontrato evidenze di tossicita' sulla funzioneriproduttiva. Paragonando l'esposizione al bexarotene degli animali edell'uomo, non si e' potuto dimostrare che esista un margine di sicurezza per quanto concerne la teratogenicita' umana. Il bexarotene e' controindicato in gravidanza. La paziente che assuma inavvertitamente ilfarmaco durante la gravidanza, o che intraprenda una gravidanza mentre e' in corso la terapia con il farmaco, dovra' essere informata del potenziale pericolo per il feto. Le donne in eta' fertile devono mettere in atto un efficace metodo contraccettivo durante la terapia con bexarotene. Nel corso della settimana precedente l'inizio della terapia con bexarotene, si dovra' ottenere un test di gravidanza sensibile negativo, (ad esempio un dosaggio sierico della beta-gonadotropina corionica umana, beta-HCG). Dal momento del test fino all'inizio della terapia, durante la terapia e per almeno un mese dopo la cessazione della terapia dovranno essere adottate misure contraccettive efficaci. In tutti i casi in cui si deve ricorrere alla contraccezione sara' consigliabile utilizzare simultaneamente due metodi contraccettivi affidabili. Il bexarotene e' potenzialmente in grado di indurre gli enzimi metabolici, e quindi in teoria di ridurre l'efficacia dei contraccettivi estroprogestinici. Pertanto, se il trattamento con bexarotene destinato a una donna in eta' fertile, e' opportuno che la paziente adotti anche unefficace metodo di contraccezione non ormonale. I pazienti di sesso maschile le cui partner sessuali siano in stato di gravidanza accertatao presunta, o potenzialmente in grado di intraprendere una gravidanza, devono adottare l'uso del preservativo durante i rapporti sessuali per tutta la durata della terapia con bexarotene e per almeno un mese dopo l'ultima assunzione del farmaco. Allattamento: non e' noto se il bexarotene venga escreto nel latte materno. Le madri che allattano al seno non devono assumere il bexarotene.

POSOLOGIA

La terapia con bexarotene deve essere iniziata e proseguita solo da medici esperti nel trattamento di pazienti affetti da linfoma cutaneo acellule T. La dose giornaliera iniziale consigliata e' di 300 mg/mq/die. Le capsule dovranno essere assunte in un'unica dose giornaliera durante un pasto. La dose iniziale viene calcolata in base alla superficie corporea come segue: Dose iniziale (300 mg/mq/di'). Superficie corporea (mq): 0,88 - 1,12; Dose giornaliera totale (mg/di'): 300; Numero di capsule da 75 mg: 4. Superficie corporea (mq): 1,13 - 1,37; Dose giornaliera totale (mg/di'): 375; Numero di capsule da 75 mg: 5. Superficie corporea (mq): 1,38 1,62; Dose giornaliera totale (mg/di'): 450; Numero di capsule da 75 mg: 6. Superficie corporea (mq): 1,63 1,87; Dose giornaliera totale (mg/di'): 525; Numero di capsule da 75 mg: 7. Superficie corporea (mq): 1,88 2,12; Dose giornaliera totale (mg/di'):600; Numero di capsule da 75 mg: 8. Superficie corporea (mq): 2,13 2,37; Dose giornaliera totale (mg/di'): 675; Numero di capsule da 75 mg: 9. Superficie corporea (mq): 2,38 2,62; Dose giornaliera totale (mg/di'): 750; Numero di capsule da 75 mg: 10. Indicazioni per la modifica delle dosi: La dose 300 mg/mq/di' puo' essere aggiustata a 200 mg/mq/di' e poi a 100 mg/mq/di', oppure temporaneamente sospesa, se la tossicita' lo rende necessario. Quando la tossicita' e' sotto controllo, si puo' di nuovo cautamente aumentare la dose. Con un appropriato monitoraggio clinico, alcuni pazienti possono trarre beneficio da dosi superiori a 300 mg/mq/di'. Dosi superiori a 650 mg/mq/di' non sono state valutate in pazienti con linfoma cutaneo a cellule T. Negli studi clinici, il bexarotene e' stato somministrato per un periodo di 118 settimane ai pazienti con linfoma cutaneo a cellule T. La terapia va continuata finche' il paziente ne trae beneficio. Bambini e adolescenti: la sicurezza clinica e l'efficacia del bexarotene nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni) non sono state studiate, e fino a quando non saranno disponibili altri dati questo farmaco non deve essere utilizzato nella popolazione pediatrica. Anziani: negli studi clinici il 61% dei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T aveva 60 anni o piu' , mentreil 30% aveva 70 anni o piu'. In generale, non si e' osservata alcuna differenza nei dati relativi alla sicurezza tra i pazienti di eta' pari o superiore a 70 anni e i pazienti piu' giovani, ma non si puo' escludere una maggiore sensibilita' al bexarotene per alcuni dei soggetti piu' anziani. Negli anziani deve essere usata la dose standard. Insufficienza renale: non sono stati condotti studi formali su pazienti con insufficienza renale. Dai dati farmacocinetici clinici risulta che l'eliminazione urinaria del bexarotene e dei suoi metaboliti rappresenta una via escretoria di scarsa importanza per il bexarotene. In tutti i pazienti valutati, la clearance renale del bexarotene e' stata inferiore a 1 ml/minuto. Considerando la quantita' limitata di dati disponibili, i pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati durante la terapia con il bexarotene.

INTERAZIONI

Interazioni con altri medicinali: effetti di altre sostanze sul bexarotene: non sono stati condotti studi ufficiali per valutare le interazioni di altri medicinali con il bexarotene. Basandosi sul metabolismoossidativo del bexarotene per l'azione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la somministrazione concomitante di altri substrati di CYP3A4, quali chetoconazolo, itraconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina ed eritromicina, potrebbe teoricamente determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene. Inoltre, la somministrazioneconcomitante di induttori di CYP3A4, quali rifampicina, fenitoina, desametazone o fenobarbitale, e teoricamente in grado di determinare unariduzione delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene. Un'analisi di popolazione delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene in pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, ha messo in evidenza il fatto chela somministrazione concomitante di gemfibrozil portava a notevoli aumenti nella concentrazione plasmatica di bexarotene. Il meccanismo di tale interazione non e' noto. In condizioni analoghe, le concentrazioni di bexarotene non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di atorvastatina o di levotiroxina. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di gemfibrozil e bexarotene. Interazioni con altri medicinali: effetti del bexarotene su altre sostanze: esistono indicazioni sulla capacita' del bexarotene di indurre l'enzima CYP3A4. La ripetuta somministrazione di bexarotene puo' quindi innescare un fenomeno di auto-induzione del metabolismo, e in particolare a dosaggi maggiori di 300 mg/mq/die, e' in grado di accelerare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4, come tamoxifene. Il bexarotene, per esempio, e' ingrado di ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali. Interazioni intest di laboratorio: in pazienti di sesso femminile affette da tumoreovarico, i dosaggi di CA125 possono aumentare in seguito alla terapiacon bexarotene. Interazioni con alimenti: in tutti gli studi clinici e' stato prescritto ai pazienti di assumere Targretin capsule durante i pasti o subito dopo di essi. In uno degli studi clinici i valori dell'AUC e del Cmax per il bexarotene plasmatico sono risultati notevolmente piu' alti dopo l'assunzione di alimenti contenenti grassi rispettoai valori ottenuti somministrando una soluzione di glucosio. Giacche'i dati sulla sicurezza e sull'efficacia ottenuti dagli studi clinici sono basati sulla somministrazione del farmaco insieme agli alimenti, si consiglia di somministrare Targretin capsule insieme agli alimenti.Considerato il metabolismo ossidativo del bexarotene per azione del citocromo P450 3A4, il succo di pompelmo puo' teoricamente portare a unaumento nelle concentrazioni plasmatiche di bexarotene.

EFFETTI INDESIDERATI

In pazienti con linfoma cutaneo a cellule T trattati con una dose iniziale raccomandata di 300 mg/mq/die: iperlipemia ((soprattutto innalzamenti dei trigliceridi) 74%), ipotiroidismo (29%), ipercolesterolemia (28%), cefalea (27%), leucopenia (20%), prurito (20%), astenia (19%), rash (16%), dermatite esfoliativa (15%) e dolore (12%). Molto comuni (>1/10), comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1.000, <1/100), rare (>1/10.000, <1/1.000) e molto rare (<1/10.000). Alterazioni del sangue esistema linfatico. Molto comuni: leucopenia. Comuni: reazione analogaal linfoma, linfoadeopatia, anemia ipocromica. Non comuni: discrasia ematica, porpora, alterazioni della coagulazione, aumento del tempo dicoagulazione, anemia, trombocitopenia, trombocitemia, eosinofilia, leucocitosi, linfocitosi. Alterazioni del sistema endocrino. Molto comuni: ipotiroidismo. Comuni: turbe della tiroide. Non comuni: ipertiroidismo. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione. Molto comuni: iperlipemia, ipercolesterolemia. Comuni: aumento di peso, SGOT aumentata,SGPT aumentata, lattato deidrogenasi aumentata, creatinina aumentata,ipoproteinemia. Non comuni: gotta, bilirubinemia, incremento dell'azoto ureico ematico, diminuzione delle lipoproteine ad alta densita'. Alterazioni del sistema nervoso. Comuni: capogiro, ipoestesia, insonnia.Non comuni: atassia, neuropatia, vertigine, iperestesia, depressione,agitazione. Disturbi oculari. Comuni: occhi secchi, disturbi agli occhi. Non comuni: cataratta specifica, ambliopia, disturbi del campo visivo, lesione cornea, alterazione della vista, blefarite, congiuntivite. Alterazioni dell'apparato uditivo e vestibolare. Comuni: sordita'. Non comuni: disturbi dell'udito. Alterazioni cardiache. Non comuni: tachicardia. Alterazioni del sistema vascolare. Comuni: edema periferico.Non comuni: emorragia, ipertensione, edema, vasodilatazione, varicosi. Alterazioni dell'apparato gastrointestinale. Comuni: vomito, diarrea, nausea, anoressia1, anomalia dei test di funzionalita' epatica, cheilite, secchezza delle fauci, costipazione, flatulenza. Non comuni: pancreatite, insufficienza epatica, disfunzione gastrointestinale. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comuni: dermatite esfoliativa, prurito, rash. Comuni: ulcera cutanea, alopecia, ipertrofia cutanea, nodulo cutaneo, acne, sudorazione, pelle arida, disturbi della pelle. Non comuni: raccolta di siero, herpes simplex, eritema pustolare, alterazione del colore della pelle, tricopatia, onicopatia. Alterazione dell'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo. Comuni: dolore alle ossa, artralgia, mialgia. Non comuni: miastenia. Alterazioni renali e delle vie urinarie. Non comuni: albuminuria, disfunzionerenale. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione. Molto comuni: dolori, cefalea, astenia. Comuni: reazione allergica, infezione, brividi, dolore addominale, alterazione del livello ormonale. Non comuni: neoplasma, febbre, cellulite, infezione parassitaria, affezioni delle membrane mucose, dorsalgia, anomalia nei test di laboratorio. Ulteriori reazioni avverse osservate durante l'uso al di fuori delle indicazioni e dosi raccomandate (cioe' uso in pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T ad una dose iniziale >300mg/mq/di' o in indicazioni non relative al linfoma cutaneo a cellule T): Reazioni avverse osservate di recente: ecchimosi, petecchia, anomalia nella conta leucocitaria, diminuzione della tromboplastina, anomalia nella conta eritrocitaria, disidratazione, aumento dell'ormone gonadotropinico luteinizzante, calo ponderale, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della creatina-fosfochinasi, aumento della lipasi, ipercalcemia, emicrania, neurite periferica, parestesia, ipertonia, confusione, ansia, labilita' emotiva, sonnolenza, diminuzione della libido, nervosismo, nictalopia, nistagmo, disordine della lacrimazione, tinnito, alterazione del gusto, dolore toracico, aritmia, disordine vascolare periferico, edema generalizzato, emottisi, dispnea, aumento della tosse, sinusite, faringite, disfagia, ulcerazione del cavo orale, moniliasi orale, stomatite, dispepsia, sete, feci anormali, eruttazione, rash vescico-bolloso, rash maculopapuloso, crampi agli arti inferiori, ematuria, sindromeinfluenzale, dolore pelvico e forte odore corporeo. Inoltre sono state riportate le seguenti osservazioni singole: depressione del midollo osseo, diminuzione della protrombina, calo dell'ormone gonadotropinicoluteinizzante, aumento dell'amilasi, iponatremia, ipopotassiemia, iperuricemia, ipocolesterolemia, ipolipemia, ipomagnesemia, anomalia dell'andatura, stupore, parestesia periorale, turba della funzione cognitiva, dolore oculare, ipovolemia, ematoma subdurale, insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni, epistassi, anomalia vascolare, disturbovascolare, pallore, polmonite, disturbo respiratorio, affezione polmonare, disturbo pleurico, colecistite, danno epatico, ittero, ittero colestatico, melena, vomito, laringismo, tenesmo, rinite, aumento dell'appetito, gengivite, herpes zoster, psoriasi, foruncolosi, dermatite dacontatto, seborrea, dermatite lichenoide, artrite, disturbo alle articolazioni, ritenzione urinaria, disturbo della minzione, poliuria, nicturia, impotenza, anomalia delle urine, dilatazione del torace, carcinoma, reazione di fotosensibilita', edema facciale, malessere, infezione virale, dilatazione dell'addome. Generalmente tali reazioni si risolvevano senza dare luogo a sequele riducendo la dose o sospendendo il farmaco. Tuttavia, su un totale di 810 soggetti, compresi i pazienti non affetti da tumore maligno, sottoposti a trattamento con bexarotene, si sono riscontrate tre gravi reazioni avverse con esito fatale (pancreatite acuta, ematoma subdurale e insufficienza epatica grave). Tra lesuddette reazioni avverse, l'unica riferita da un paziente affetto dalinfoma cutaneo a cellule T e' stata l'insufficienza epatica grave, successivamente dimostratasi non correlata all'assunzione del bexarotene. Ipotiroidismo si manifesta solitamente 4-8 settimane dopo l'inizio della terapia. Puo' essere asintomatico, risponde al trattamento con tiroxina e si risolve con la sospensione del farmaco. Il bexarotene presenta un profilo di reazioni avverse diverso da quello di altri farmaci orali non selettivi nei confronti dei recettori dei retinoidi X (RXR). Grazie alla sua attivita' rivolta principalmente alla formazione dilegami con gli RXR, il bexarotene mostra una minore probabilita' di causare tossicita' mucocutanea, delle unghie e dei peli, artralgia e mialgia, quali fenomeni spesso osservati con gli agenti della formazionedi legami con i recettori dell'acido retinoico (RAR).