TAXOL INF 1FL 150MG 6MG/ML Produttore: CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agente citostatico.

INDICAZIONI

Carcinoma ovarico: nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico e' indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma dell'ovaio in stadio avanzato o con carcinoma residuo (>1 cm) dopo laparatomia iniziale, in combinazione con cisplatino. Nella chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico e' indicato per il trattamento del carcinoma metastatizzato dell'ovaio quando la terapia standard, contenente derivati del platino, non sia risultata efficace. Carcinoma della mammella: nella terapia adiuvante, e' indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella con linfonodi positivi dopo terapia con antraciclina e ciclofosfamide (AC). Il trattamento adiuvante deve essere considerato come una alternativa alla continuazione della terapia con AC. E' indicato per il trattamento iniziale del carcinoma localmente avanzato o metastatico della mammella in combinazione sia con una antraciclina nelle pazienti per le quali e' adatta la terapia con l'antraciclina sia con trastuzumab nelle pazienti con iperespressione diHER-2 di livello 3+ all'esame immunoistochimico, e per le quali non sia possibile il trattamento con un'antraciclina. In monoterapia, e' indicato per il trattamento del carcinoma metastatizzato della mammella quando la terapia standard, contenente derivati antraciclinici, non sia ritenuta possibile o non sia risultata efficace. In combinazione concisplatino, e' indicato per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in pazienti che non possono essere sottoposti ad intervento chirurgico radicale e/o a terapia radiante. E' indicato per il trattamento di pazienti con sarcoma di Kaposi (KS) correlato all'AIDS avanzato che hanno fallito una terapia precedente con antraciclina liposomiale. I dati di efficacia a supporto di questa indicazione sono limitati.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

E' controindicato in pazienti con grave ipersensibilita' al paclitaxel o ad uno qualsiasi degli eccipienti, in particolare all'olio di ricino poliossietilato. E' controindicato in gravidanza ed allattamento e non deve essere usato in pazienti con una conta iniziale di neutrofili< 1.500/mm3 (< 1.000/mm3 per pazienti con sarcoma di Kaposi). Nel sarcoma di Kaposi, e' anche controindicato nei pazienti con infezioni concomitanti, gravi ed incontrollate. Ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei conigli, e di ridurre la fertilita' nei ratti. Non ci sono informazioni sull'uso in donne gravide. Similarmente ad altri agenti citotossici, puo' causare danni al feto, ed e' pertanto controindicato in gravidanza. E' opportuno raccomandare alle pazienti di non intraprendere una gravidanza durante la terapia e di avvertire immediatamente il medico curante, qualora questo evento si verifichi. Non e' noto se paclitaxel sia escreto nel latte materno. E' controindicatodurante l'allattamento. Si consiglia di interrompere l'allattamento durante la terapia.

POSOLOGIA

Prima della somministrazione, tutti i pazienti devono essere premedicati con corticosteroidi, antistaminici ed H2 antagonisti, ad esempio: desametasone 20 mg o.s (8-20 mg per pazienti con Sarcoma di Kaposi) o e.v, (Intervallo di tempo prima della somministrazione di Taxol. OS: circa 12 e 6 ore; EV: da 30 a 60 minuti). Difenidramina (o un antistaminico equivalente, es. clorfeniramina) 50 mg e.v con un intervallo di tempo di 30-60 minuti. Cimetidina 300 mg e.v o ranitidina 50 mg e.v conun intervallo di tempo di 30-60 minuti. Deve essere somministrato mediante un filtro in linea con membrana a micropori aventi diametro <=0,22 mcm. Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico: sebbene siano in corso di sperimentazione altri regimi posologici, si raccomandaun regime di associazione Taxol/ cisplatino. In base alla durata dell'infusione sono raccomandate due dosi di Taxol: Taxol alla dose di 175mg/m2, somministrato endovena nell'arco di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m2, ogni tre settimane o Taxol 135 mg/m2, somministrato in infusione di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m2, con un intervallo di tre settimane tra una somministrazione di tale associazione e la successiva. Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico: la dose raccomandata di Taxol e' di 175 mg/m2, somministrata nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra unasomministrazione e la successiva. Chemioterapia adiuvante nel carcinom della mammella: la dose raccomandata e' di 175 mg/m2, somministrata nell'arco di 3 ore ogni 3 settimane per quattro cicli, dopo terapia AC. Chemioterapia di prima linea del carcinoma della mammella: quando usato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m2), deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. La dose raccomandata e' di 220 mg/m2 somministrata endovena nell'arco 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli. Quando usato in combinazione con trastuzumab, la dose raccomandata di e' 175 mg/m2, somministrata endovena nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli. L'infusione puo' essere iniziata il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le successive, nel caso sia stata ben tollerata la precedente dose di trastuzumab. Chemioterapia di seconda linea del carcinoma della mammella: la dose raccomandata e' 175 mg/m2, somministratanell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli. Trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato : la dose raccomandata e' 175 mg/m2, somministrata nell'arco di 3 ore, seguita dalla somministrazione di cisplatino alladose di 80 mg/m2, con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo terapeutico ed il successivo. Trattamento del Sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS: la dose raccomandata e' 100 mg/m2, somministrato per infusione endovenosa di3 ore ogni due settimane. Successive dosi di Taxol devono essere somministrate tenendo in considerazione la tollerabilita' individuale al farmaco. E' opportuno non somministrarlo nuovamente fin quando la contadei neutrofili non raggiunga o superi il valore di 1.500/mm3 (>= 1.000/mm3 per pazienti con sarcoma di Kaposi) e quella piastrinica il valore di 100.000/mm3 (>=75.000/mm3 per pazienti con sarcoma di Kaposi). In caso di grave neutropenia (neutrofili inferiori a 500/mm3 per 7 o piu' giorni) o di grave neuropatia periferica, la dose, nei successivi cicli di terapia, deve essere ridotta del 20% (25%per pazienti con sarcoma di Kaposi). Pazienti con disfunzione epatica: non sono disponibilidati adeguati per raccomandare aggiustamenti posologici in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata. Pazienti con disfunzione epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel.

INTERAZIONI

La clearance di paclitaxel non e' influenzata dal pretrattamento con cimetidina. Si raccomanda di somministrare Taxol prima del cisplatino nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, poiche', in tal caso il suo profilo di tollerabilita' e' sovrapponibile a quello tipico dell'uso in monoterapia. Quando e' stato somministrato dopo cisplatino, e' stata osservata, una mielodepressione piu' spiccata della norma ed una diminuzione di circa il 20% della clearance di paclitaxel.Pazienti trattate con il farmaco e cisplatino possono essere a maggior rischio di danno renale rispetto a quelle trattate con cisplatino inmonoterapia nei carcinomi ginecologici. Poiche' l'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi puo' essere ridotta quando paclitaxel e doxorubicina sono somministrati in tempi ravvicinati, Taxol, nel trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella, deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. Il metabolismo del paclitaxel e' catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450. Studi clinici hanno dimostrato che il metabolismo del paclitaxel mediato dal CYP2C8 in 6alfa-idrossipaclitaxel e' la principale via metabolica nell'uomo. La contemporanea somministrazionedi ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non inibisce l'eliminazione del paclitaxel; quindi i due prodotti medicinali possono essere somministrati insieme senza necessita' di aggiustamenti del dosaggio. Ulteriori dati sulle potenziali interazioni farmacologiche tra paclitaxel ed altri substrati/inibitori del CYP3A4 sono limitati. Pertanto, si deve usare cautela nel somministrare paclitaxel in terapia concomitante con medicinali in grado di inibire (es.: eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil) o indurre (es.: rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, efavirenz, nevirapina) sia il CYP2C8 che il 3A4. Studi in pazienti affetti da Sarcoma di Kaposi, che assumevano numerose terapie concomitanti, suggeriscono che la clearance sistemica di paclitaxel era significativamente ridotta in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non con indinavir. Non ci sono informazioni sufficienti sulle interazioni con altri inibitori delle proteasi. Conseguentemente, paclitaxel deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono inibitori delle proteasi come terapia concomitante.

EFFETTI INDESIDERATI

La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito e' definita usando la seguente convenzione: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); rara (>=1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000). Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezione (principalmente infezioni del tratto urinario e delle alte vie respiratorie), con casi riportati ad esito fatale. Non comune: shocksettico. Rara: polmonite, peritonite, sepsi. Alterazioni del sangue esistema linfatico. Molto comune: mielodepressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, sanguinamento. Rara: neutropenia febbrile. Molto rara: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica. Alterazioni del sistema immunitario. Molto comune: reazioni minori di ipersensibilita' (principalmente arrossamento ed eruzioni cutanee). Noncomune: reazioni significative di ipersensibilita' che richiedono trattamento (es.ipotensione, edema angioneurotico, sindrome di stress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, mal di schiena, dolore toracico, tachicardia, dolore addominale, dolore alle estremita', diaforesi ed ipertensione). Rara: reazioni anafilattiche. Molto rara: shock anafilattico. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione. Molto rara: anoressia. Disturbi psichiatrici. Molto rara: stato confusionale. Alterazioni del sistema nervoso. Molto comune: neurotossicita' (principalmente: neuropatia periferica). Rara: neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore). Molto rara: neuropatia del sistema autonomo (risultante in ileo paralitico e ipotensione ortostatica), grande male, convulsioni, encefalopatia, vertigini, cefalea, atassia. Disturbi oculari. Molto rara: disturbi del nervo ottico e/o disturbi visivi(scotomi scintillanti), particolarmente in pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate. Alterazioni dell'apparato uditivo e vestibolare. Molto rara: ototossicita', perdita dell'udito, tinnito, vertigini. Alterazioni cardiache. Comune: bradicardia. Non comune: cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo, blocco AV e sincope, infarto miocardio. Molto rara: fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare. Alterazioni del sistema vascolare. Molto comune: ipotensione. Non comune: ipertensione, trombosi, tromboflebiti. Molto rara: shock. Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del Mediastino. Rara: dispnea, versamento pleurico, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, embolia polmonare, insufficienza respiratoria. Molto rara: tosse. Alterazioni dell'apparato gastrointestinale. Molto comune: nausea, vomito, diarrea,infiammazione delle mucose. Rara: occlusione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite. Molto rara:, trombosi mesenterica, colite pseudomembranosa, esofagite, costipazione, ascite, colite neutropenica. Alterazioni del sistema epatobiliare. Molto rara: necrosi epatica, encefalopatia epatica (entrambe con casi riportati ad esito fatale). Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia. Comune: alterazioni transitorie e leggere delle unghie e della cute. Rara: prurito, eruzioni cutanee, eritema. Molto rara: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (pazienti in terapia devono proteggere mani e piedi dal sole). Alterazione dell'apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e tessuto osseo. Molto comune: artralgia, mialgia. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione. Comune: reazioni nel sito di iniezione (inclusi edema localizzato, dolore, eritema, indurimento, talvolta la fuoriuscita del farmaco dal vaso puo' causare cellulite, fibrosi e necrosi della cute). Rara: astenia, piressia, disidratazione, edema, malessere. Indagini diagnostiche. Comune: aumento di grado severo delle AST (SGOT), e della fosfatasi alcalina. Non comune: aumento di grado severo della bilirubina. Rare: aumento della creatinina ematica. Pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto il farmaco nella terapia adiuvante dopo trattamento AC, hanno manifestato maggiore tossicita' neurosensoriale, reazioni di ipersensibilita', artralgia/mialgia, anemia, infezione, febbre,nausea/vomito e diarrea, rispetto alle pazienti trattate solo con AC.Se infuso in 3h nel tratt. di prima linea del carcinoma ovarico, neurotossicita', artralgia/mialgia e ipersensibilita' sono state riscontrate piu' frequentemente e con caratteristiche di maggiore gravita' in pz trattate con TAXOL seguito da cisplatino rispetto a quelle trattate con ciclofosfamide seguita da cisplatino. La mielodepressione e' apparsa meno frequente e meno grave se all'infusione e' seguito cisplatino rispetto al tratt. con ciclofosfamide seguita da cisplatino. Quando TAXOL (220mg/m2) e' stato infuso in 3h, 24h dopo doxorubicina (50mg/m2) nella chemioterap. di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, sono stati riportati piu' frequentemente e con maggiore gravita': neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea, rispetto alla terapia standard FAC, mentre, rispetto allo stesso standard, nausea e vomito sono stati riportati con minore frequenza e gravita' ed a cio'puo' aver contribuito l'uso di corticosteroidi. Quando infuso in 3h in combinazione con trastuzumab nel tratt. di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, riportati con maggior frequenza rispetto alla monoterapia: insufficienza cardiaca, infezioni, brividi, febbre, tosse, eruzioni cutanee, artralgia, tachicardia, diarrea, ipertonia, epistassi, acne, herpes simplex, lesione accidentale, insonnia, rinite, sinusite e reazione nel sito d'iniezione. Talvolta le differenze di frequenza possono essere dovute all'incremento di n./durata dei tratt. con la combinazione TAXOL/trastuzumab. Si sono osservate anormalita' nella contraz.cardiaca ed insuff.cardiaca congestizia con Taxol/ doxorubicina nel carc.metastatico della mammella. La combinazione trastuzumab/Taxol in pz gia' trattate con antracicline ha provocato un aumento della frequenza e gravita' della disfunzione cardiaca rispetto alla monoterapia. Tranne che in questi rari casi, si e' avuta risposta ad appropriato trattamento. Riportata polmonite da radiazioni in pz sottoposti a contemporanea radioterapia. Frequenza e gravita' degli effetti indesid.sono simili sia per i pz trattati per il KS che per quelli trattati con paclitaxel in monoterap.per altri tumori solidi, eccetto per quelli ematologici ed epatici. Alterazioni del sangue e sist.linfatico: la mielosoppressione e' stata la tossicita' dose-limitante piu' importante, la neutropenia la piu'importante tossicita' ematologica. Osservata trombocitopenia, diminuz.conta piastrinica, sanguinamento, anemia. Osservati disordini epato-biliari con aumento bilirubina, fosfatasi alcalina e AST ((SGOT).