TAXOL INF 1FL 100MG 6MG/ML Produttore: CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

DENOMINAZIONE

TAXOL 6 MG/ML, CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti antineoplastici (tassani).

PRINCIPI ATTIVI

Un flaconcino contiene 6 mg/ml di paclitaxel (6 mg per 1 ml di concentrato per soluzione per infusione). Un flaconcino da 5 ml contiene 30 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 16,7 ml contiene 100 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 50 ml contiene 300 mg di paclitaxel. Eccipienti: etanolo anidro 396 mg/ml ed olio di ricino. Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Etanolo anidro, olio di ricino poliossietilato purificato cromatograficamente.

INDICAZIONI

Carcinoma ovarico: nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico TAXOL e' indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma dell'ovaio in stadio avanzato o con carcinoma residuo (> 1 cm) dopo laparatomia iniziale, in combinazione con cisplatino. Nella chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico TAXOL e' indicato per il trattamento del carcinoma metastatico dell'ovaio quando la terapia standard, contenente derivati del platino, non sia risultata efficace. Carcinoma della mammella: nella terapia adiuvante, Taxol e' indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella con linfonodi positivi dopo terapia con antraciclina e ciclofosfamide (AC). Il trattamentoadiuvante con TAXOL deve essere considerato come una alternativa allacontinuazione della terapia con AC. TAXOL e' indicato per il trattamento iniziale del carcinoma localmente avanzato o metastatico della mammella in combinazione sia con una antraciclina nelle pazienti per le quali e' adatta la terapia con l'antraciclina sia con trastuzumab nellepazienti con iperespressione di HER-2 di livello 3+ all'esame immunoistochimico, e per le quali non sia possibile il trattamento con un'antraciclina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). In monoterapia, TAXOL e' indicato per il trattamento del carcinoma metastatico della mammella quandola terapia standard, contenente derivati antraciclinici, non sia ritenuta possibile o non sia risultata efficace. Carcinoma del polmone nona piccole cellule in stadio avanzato: TAXOL, in combinazione con cisplatino, e' indicato per il trattamento del carcinoma del polmone non apiccole cellule (NSCLC) in pazienti che non possono essere sottopostiad intervento chirurgico radicale e/o a terapia radiante. Sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS: Taxol e' indicato per il trattamento di pazienti con sarcoma di Kaposi (KS) correlato all'AIDS avanzato che hannofallito una terapia precedente con antraciclina liposomiale. I dati di efficacia a supporto di questa indicazione sono limitati, un sommario dei relativi studi e' riportato nella sezione 5.1.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al paclitaxel o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, in particolare all'olio di ricino poliossietilato (vedere paragrafo 4.4). TAXOL non deve essere usato in pazienti con una conta iniziale di neutrofili < 1.500/mm^3 (< 1.000/mm^3 per pazienti con sarcoma di Kaposi). TAXOL e' controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.6). Nel sarcoma di Kaposi, TAXOL e' anche controindicato nei pazienti con infezioni concomitanti, gravi ed incontrollate.

POSOLOGIA

TAXOL deve essere somministrato sotto la supervisione di un oncologo qualificato in strutture specializzate nella somministrazione di agenti citotossici (vedere paragrafo 6.6). Prima della somministrazione di TAXOL, tutti i pazienti devono essere premedicati con corticosteroidi,antistaminici ed H 2 antagonisti, ad esempio. Principio attivo: desametasone; dosaggio: 20 mg os* o e.v.; intervallo di tempo prima della somministrazione di taxol: per somministrazione orale: circa 12 e 6 oreo per somministrazione e.v.: da 30 a 60 minuti. Principio attivo: difenidramina**; dosaggio: 50 mg e.v.; intervallo di tempo prima della somministrazione di taxol: 30 - 60 minuti. Principio attivo: cimetidina o ranitidina; dosaggio: 300 mg e.v. O 50 mg e.v.; intervallo di tempo prima della somministrazione di taxol: 30 - 60 minuti. * 8-20 mg per pazienti con sarcoma di Kaposi ** o un antistaminico equivalente, per es.: clorfeniramina. Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6. TAXOL deve esseresomministrato per via endovenosa mediante un filtro in linea con membrana a micropori aventi diametro <= 0,22 mm (vedere paragrafo 6.6). Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico: sebbene siano in corso di sperimentazione altri regimi posologici, si raccomanda un regimedi associazione costituito da TAXOL e cisplatino. In base alla duratadell'infusione sono raccomandate due dosi di TAXOL: TAXOL alla dose di 175 mg/m^2, somministrato endovena nell'arco di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m^2, ogni tre settimane o TAXOL 135 mg/m^2, somministrato in infusione di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m^2, con un intervallo di tre settimane tra una somministrazione di tale associazione e la successiva (vedere paragrafo 5.1). Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico: la dose raccomandata di TAXOL e' di 175 mg/m^2, somministrata nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra una somministrazione e la successiva. Chemioterapia adiuvante nel carcinoma della mammella: la dose raccomandata di TAXOL e' di 175 mg/m^2, somministrata nell'arco di 3 ore ogni 3 settimane per quattro cicli, dopo terapia AC. Chemioterapia di prima linea del carcinoma della mammella: quando usato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m^2), TAXOL deve essere somministrato 24 ore dopo ladoxorubicina. La dose raccomandata di TAXOL e' di 220 mg/m^2 somministrata endovena nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Quando usato in combinazione con trastuzumab, la dose raccomandata di TAXOL e' 175 mg/m^2, somministrata endovena nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane trai cicli (vedere paragrafo 5.1). L'infusione di TAXOL puo' essere iniziata il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le successive, nel caso sia stata ben tollerata la precedentedose di trastuzumab (per la posologia dettagliata del trastuzumab consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della specialita' medicinale Herceptin). Chemioterapia di seconda linea del carcinoma della mammella: la dose raccomandata di TAXOL e' 175 mg/m^2, somministrata nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli. Trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato: la dose raccomandata di TAXOL e' 175 mg/m^2, somministrata nell'arco di 3 ore, seguita dalla somministrazione di cisplatino alla dose di 80 mg/m^2, con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo terapeutico ed il successivo. Trattamento del Sarcoma di Kaposi correlatoall'AIDS: la dose raccomandata di TAXOL e' 100 mg/m^2, somministrato per infusione endovenosa di 3 ore ogni due settimane. Successive dosi di TAXOL devono essere somministrate tenendo in considerazione la tollerabilita' individuale al medicinale. E' opportuno non somministrare nuovamente TAXOL fin quando la conta dei neutrofili non raggiunga o superi il valore di 1.500/mm^3 (>= 1.000/mm^3 per pazienti con sarcoma diKaposi) e quella piastrinica il valore di >= 100.000/mm^3 (>= 75.000/mm^3 per pazienti con sarcoma di Kaposi). In caso di grave neutropenia(neutrofili inferiori a 500/mm^3 per 7 o piu' giorni) o di grave neuropatia periferica, la dose, nei successivi cicli di terapia, deve essere ridotta del 20% (25% per pazienti con sarcoma di Kaposi) (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con disfunzione epatica: non sono disponibili dati adeguati per raccomandare aggiustamenti posologici in pazienti condisfunzione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).Pazienti con disfunzione epatica grave non devono essere trattati conpaclitaxel. Uso pediatrico: l'uso di TAXOL non e' raccomandato nei bambini sotto i 18 anni in quanto non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il congelamento non influenza negativamente i flaconcini chiusi. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

TAXOL deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico che abbia acquisito esperienza nell'uso di chemioterapici antitumorali. A causa della possibile evenienza di gravi reazioni di ipersensibilita' al medicinale, e' opportuno avere a disposizione un'adeguata attrezzatura per la terapia di supporto. Vista la possibilita' di stravaso, e' consigliabile tenere sotto stretto controllo il sito di infusione per la possibile infiltrazione durante la somministrazione del farmaco. I pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici ed H 2 antagonisti (vedere paragrafo 4.2). TAXOL deve essere somministrato precedentemente al cisplatino, quando usato in associazione (vedere paragrafo 4.5). A seguito del trattamento con TAXOL, preceduto daadeguata premedicazione, reazioni significative di ipersensibilita', caratterizzate da dispnea ed ipotensione tali da richiedere trattamento, angioedema ed orticaria generalizzata si sono manifestate in < 1% dei pazienti. Tali reazioni sono probabilmente mediate dall'istamina. In caso di gravi reazioni di ipersensibilita' e' opportuno sospendere immediatamente TAXOL, istituire una terapia sintomatica e non somministrare nuovamente il medicinale. Mielosoppressione (principalmente neutropenia) e' la tossicita' limitante la dose. Deve essere istituito un frequente monitoraggio dei parametri ematologici ed il trattamento non deve essere ripreso fin quando il valore dei neutrofili non ritorni >=1.500/mm^3 (>= 1.000/mm^3 per pazienti con sarcoma di Kaposi) e quello delle piastrine >= 100.000/mm^3 (>= 75.000/mm^3 per pazienti con sarcoma di Kaposi). Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto il fattore di crescita granulocitario (G-CSF). I pazienti con disfunzione epatica possono essere ad aumentato rischio di tossicita', soprattutto mielosoppressione di grado 3-4. Non e' stato dimostrato che la tossicita' del TAXOL aumenti quando somministrato in tre ore nei pazienti con funzione epatica lievemente alterata. Quando TAXOL e' somministrato come infusione piu' lenta, neipazienti con disfunzione epatica da moderata a grave si puo' notare aumento della mielosoppressione. I pazienti devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di mielosoppressione grave (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati adeguati per raccomandare aggiustamenti posologici in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con colestasi grave all'inizio della terapia. I pazienti con disfunzione epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel. Gravi anomalie nella conduzione cardiaca sono state riportate raramente con TAXOL in monoterapia. Qualora esse si manifestino durante la somministrazione di TAXOL, deve essere istituita un'appropriata terapia ed eseguito un continuo monitoraggio cardiaco durante i successivi cicli. Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate in corso di trattamento con TAXOL; i pazienti risultano solitamente asintomatici ed in genere non necessitano di trattamento. Si raccomanda un frequente controllo dei parametri vitali, in particolare durante la prima ora di infusione di TAXOL. Eventi cardiovascolari gravi sono stati osservati piu' frequentemente in pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule che non in pazienti con carcinoma della mammella o ovarico. Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS e' statoosservato un unico caso di insufficienza cardiaca correlata al paclitaxel.

INTERAZIONI

Si raccomanda di somministrare TAXOL prima del cisplatino nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, poiche', in tal caso ilprofilo di tollerabilita' di TAXOL e' sovrapponibile a quello tipico dell'uso in monoterapia. Quando TAXOL e' stato somministrato dopo cisplatino, e' stata osservata, nei pazienti trattati, una mielosoppressione piu' spiccata della norma ed una diminuzione di circa il 20% della clearance di paclitaxel. Pazienti trattate con TAXOL e cisplatino possono essere a maggior rischio di insufficienza renale rispetto a quelletrattate con cisplatino in monoterapia nei carcinomi ginecologici. Poiche' l'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi puo' essere ridotta quando paclitaxel e doxorubicina sono somministratiin tempi ravvicinati, TAXOL nel trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo del paclitaxel e' catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, in assenza di uno studio sulla farmacocinetica (pharmacokinetics, PK) dell'interazione farmaco-farmaco, e'necessario prestare attenzione nel somministrare paclitaxel in associazione a medicinali noti per inibire CYP2C8 o CYP3A4 (ad es., eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) dal momento che ci potrebbe essere unaumento della tossicita' di paclitaxel dovuto a una maggiore esposizione a paclitaxel. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di paclitaxel con medicinali noti per la loro induzione di CYP2C8 o CYP3A4 (ad es., rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina)poiche' l'efficacia potrebbe essere compromessa per via della minore esposizione di paclitaxel.Studi clinici hanno dimostrato che il metabolismo del paclitaxel mediato dal CYP2C8 in 6a-idrossipaclitaxel e' la principale via metabolica nell'uomo. La contemporanea somministrazionedi ketoconazolo, un noto potente inibitore del CYP3A4, non inibisce l'eliminazione nei pazienti del paclitaxel; quindi, i due prodotti medicinali possono essere somministrati insieme senza necessita' di aggiustamenti del dosaggio. La clearance di paclitaxel non e' influenzata dal pretrattamento con cimetidina. Studi in pazienti affetti da Sarcoma di Kaposi, che assumevano numerose terapie concomitanti, suggeriscono che la clearance sistemica di paclitaxel era significativamente ridotta in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non con indinavir. Non ci sono informazioni sufficienti sulle interazioni con altri inibitori delle proteasi. Conseguentemente, paclitaxel deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono inibitori delle proteasi come terapia concomitante. L'uso di vaccini vivi in pazienti sottoposti a terapia con paclitaxel potrebbe provocare gravi infezioni in quanto la risposta anticorpale a tali vaccini potrebbe risultare ridotta. La vaccinazione con vaccini vivi dovrebbe pertanto essere evitata durante la chemioterapia. Si consiglia di sottoporsi con cautela alla vaccinazione con vaccini vivi una volta terminata la terapia e comunque non prima di3 mesi dall'ultima dose di chemioterapia. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato e si consiglia di affidarsi al parere di uno specialista. L'uso concomitante di vaccini vivi aumenta il rischio di malattia sistemica da vaccino con esito fatale. I vaccini vivi non sono raccomandati nei pazienti immunodepressi.

EFFETTI INDESIDERATI

Se non altrimenti specificato, quanto segue si riferisce ad un database globale sulla sicurezza relativo a 812 pazienti con tumori solidi trattati con Taxol in monoterapia nell'ambito di studi clinici.Poiche' la popolazione KS e' molto specifica, un capitolo speciale basato su uno studio clinico con 107 pazienti e' presentato alla fine di questa sezione. A meno che non sia altrimenti riportato, la frequenza e la gravita' degli eventi avversi sono generalmente simili nei pazienti che ricevono TAXOL per il trattamento del carcinoma ovarico, della mammellao del polmone non a piccole cellule. Nessuna delle tossicita' osservate e' stata chiaramente influenzata dall'eta'. Una significativa reazione di ipersensibilita' con eventuale esito fatale (definita come ipotensione tale da richiedere trattamento, angioedema, sindromi da stressrespiratorio tali da richiedere terapia con broncodilatatori, o orticaria generalizzata) si e' manifestata in 2 pazienti (< 1%). Reazioni minori di ipersensibilita' (principalmente arrossamenti e rash), tali da non richiedere specifico intervento terapeutico o interruzione del trattamento con TAXOL, si sono manifestate nel 34% dei pazienti (17% ditutti i cicli). Il piu' frequente significativo effetto indesiderato e' stato la mielosoppressione. Neutropenia grave (< 500 cellule/mm^3) non associata ad episodi febbrili, si e' presentata nel 28% dei pazienti. Solo l'1% dei pazienti ha mostrato grave neutropenia per 7 o piu' giorni. Trombocitopenia e' stata riportata nell'11% dei pazienti. Il 3% dei pazienti ha presentato un nadir della conta piastrinica < 50.000/mm^3 almeno una volta durante lo studio. Anemia e' stata osservata nel 64% dei pazienti, ma e' stata ritenuta grave (Hb < 5 mmol/l) solo nel 6% dei pazienti. La frequenza e gravita' dell'anemia sono state correlate ai valori basali dell'emoglobina. Quando TAXOL e' stato somministrato in associazione con cisplatino la neurotossicita', principalmente neuropatia periferica , e' apparsa piu' frequente e piu' grave alla dose di 175 mg/m^2 infusa in 3 ore (85% neurotossicita', 15% grave) rispetto all'infusione in 24 ore di 135 mg/m^2 (25% neuropatia periferica, 3% grave). Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico trattati con TAXOL in infusione di tre ore seguito da cisplatino, c'e' un incremento evidente nell'incidenza di grave neurotossicita'. Neuropatia periferica puo' manifestarsi dopo il primo ciclo di terapia e puo' peggiorare aumentando l'esposizione a TAXOL. La neuropatia periferica ha richiesto l'interruzione di TAXOL in qualche caso. I sintomi sensoriali sono generalmente migliorati o risolti diversi mesi dopo l'interruzione di TAXOL. Durante la sorveglianza successiva alla commercializzazione e' stata riportatapersistenza di neuropatia dopo 6 mesi dall'interruzione di TAXOL. Neuropatie preesistenti, causate da precedenti terapie, non costituisconocontroindicazione alla terapia con TAXOL. Artralgia o mialgia si sonomanifestate nel 60% dei pazienti e sono risultate gravi nel 13% dei casi. Reazioni nel sito di infusione durante la somministrazione endovenosa possono portare ad edema localizzato, dolore, eritema ed indurimento; talvolta, la fuoriuscita del medicinale dal vaso puo' causare cellulite. Sono state riportate formazione di escara e/o esfoliazione cutanea, a volte correlate alla fuoriuscita del medicinale dal vaso. Inoltre, si puo' verificare una depigmentazione cutanea. Raramente e' stata riportata la ricomparsa di reazioni cutanee nel sito di un precedente stravaso, a seguito di somministrazione di TAXOL in un sito differente. Non e' ancora noto un trattamento specifico per le reazioni dovuteallo stravaso del medicinale. In alcuni casi, l'insorgenza della reazione nel sito di iniezione e' avvenuta durante una infusione prolungata o con un ritardo compreso tra una settimana e 10 giorni. Alopecia. L'alopecia si e' osservata nell'87% dei pazienti trattati con TAXOL, manifestandosi con un esordio brusco. Nella maggior parte dei pazienti che vanno incontro ad alopecia e' attesa una marcata perdita di capellidel >= 50%. Sono stati riportati casi di Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID), spesso in associazione a sepsi o insufficienza multiorgano. Il seguetne elenco mostra le reazioni avverse associate alla somministrazione di Taxol in monoterapia in infusione di tre ore, nel trattamento della malattia metastatica (in 812 pazienti inseriti in studi clinici) e secondo quanto riportato nella farmacovigilanza successiva alla commercializzazione* di Taxol. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito e' definita usando la seguente convenzione:molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: infezione (principalmente infezioni del tratto urinario e delle alte vie respiratorie), con casi riportati ad esito fatale; non comune: shock settico; raro: sepsi*, peritonite*, polmonite*. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: mielosoppressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, sanguinamento;raro: neutropenia febbrile*; molto raro: leucemia mieloide acuta*, sindrome mielodisplastica*. Disturbi del sistema immunitario. Molto comune: reazioni minori di ipersensibilita' (principalmente arrossamento erash); non comune: reazioni significative di ipersensibilita' che richiedono trattamento (es. Ipotensione, edema angioneurotico, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, mal di schiena, dolore toracico, tachicardia, dolore addominale, dolore alle estremita', diaforesi ed ipertensione); raro: reazioni anafilattiche*; molto raro: shock anafilattico*. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto raro: anoressia; non nota: sindrome da lisi tumorale*. Disturbi psichiatrici. Molto raro: stato confusionale*. Patologie del sistema nervoso.Molto comune: neurotossicita' (principalmente: neuropatia periferica); raro: neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)*;molto raro: crisi convulsive da grande male*, neuropatia del sistema autonomo (risultante in ileo paralitico e ipotensione ortostatica)*, encefalopatia*, convulsioni*, capogiri*, atassia*, cefalea*.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: non ci sono informazioni adeguate sull'uso di paclitaxel in gravidanza. Paclitaxel ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei conigli, e di ridurre la fertilita' nei ratti. Similarmente ad altri agenti citotossici, paclitaxel puo' causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza, e pertanto non deve essere usato in gravidanza se non in caso di assoluta necessita'. E' opportuno raccomandare alle donne in eta' fertile di non intraprendere una gravidanza durante la terapia con paclitaxel e di avvertire immediatamente il medico curante, qualora questo evento si verifichi. Fertilita': donne e uomini in eta' fertile, e/o i loro partners devono fare uso di un contraccettivo per almeno 6 mesi dopo il trattamento con paclitaxel. Pazienti di sesso maschile devono informarsi sulla crioconservazionedello sperma prima del trattamento con paclitaxel a causa di una possibile infertilita'. Allattamento: Paclitaxel e' controindicato durantel'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Non e' noto se paclitaxel sia escreto nel latte materno. Si consiglia di interrompere l'allattamentodurante la terapia.