TRACLEER 56CPR RIV 62,5MG Produttore: JANSSEN CILAG SPA

DENOMINAZIONE

TRACLEER COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Altri anti-ipertensivi.

PRINCIPI ATTIVI

62,5 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 62,5 mg di bosentan (sotto forma di monoidrato). 125 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene125 mg di bosentan (sotto forma di monoidrato).

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: amido di mais, amido pregelatinizzato, sodio amido-glicolato (Tipo A), povidone, dibeenato di glicerina, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, triacetato di glicerina, talco, diossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), etilcellulosa.

INDICAZIONI

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacita' di fare esercizio fisico nonche' i sintomi in pazienti in classe funzionale WHO III. E' stato dimostrato che il medicinale e'efficace per: ipertensione arteriosa polmonare primitiva (idiopatica ed ereditabile); ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa; ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger. Il medicinale ha dimostrato miglioramenti anche in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale WHO II. Il farmaco e' anche indicato per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; alterata funzionalita' epatica da moderata a grave, cioe' classe B o C di Child-Pugh; valori basali di aminotransferasi epatica, cioe' aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3volte maggiori rispetto al limite superiore della norma (ULN); uso concomitante della ciclosporina A; gravidanza; donne in eta' fertile chenon usano un metodo di contraccezione affidabile.

POSOLOGIA

Modo di somministrazione. Le compresse vanno somministrate per via orale alla mattina e alla sera a digiuno o a stomaco pieno. Le compresserivestite con film devono essere deglutite con acqua. Raccomandare aipazienti di non ingoiare il materiale essiccante trovato nei flaconi in polietilene bianco ad alta densita'. Posologia. Ipertensione arteriosa polmonare. Il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento della PAH. La confezione contieneuna Scheda di allerta per il paziente, che fornisce informazioni importanti per la sicurezza di cui il paziente deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con il medicinale. Adulti. In pazienti adulti, il trattamento con il farmaco, deve essere iniziato con una dosedi 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane ed aumentarla poi al dosaggio di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le medesime raccomandazioni si applicano alla reintroduzione del medicinale dopo l'interruzione del trattamento. Pazienti pediatrici. I dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche di bosentan nei bambini con PAH con eta' da 1 anno a 15 anni erano mediamente inferiori rispetto a quelle riscontrate nei pazienti adulti e non erano aumentate dall'incremento della dose del farmaco oltre 2 mg per kg di peso corporeo o dall'aumento della frequenza della dose da due volte al giorno a tre volte al giorno. Verosimilmente ne' aumentando la dose ne' aumentando la frequenza delle somministrazioni si dovrebbe osservare un ulteriore beneficio clinico. Sulla base di questi risultati farmacocinetici, quando viene utilizzato in bambini con la PAH di eta' uguale o superiore a 1 anno, la dose raccomandata di inizio terapia e di mantenimento e' di 2 mg/kg al mattino ed alla sera. Nella pratica clinica usuale nei neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN), i benefici del bosentan non sono stati dimostrati. Non si possono fare raccomandazioni sulla posologia. Gestione in caso di deterioramento clinico della PAH. In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa a piedi in6 minuti di almeno il 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) avvenuto nonostante il trattamento con il medicinale per almeno 8 settimane (dose di mantenimento per almeno 4 settimane), si devono considerare terapie alternative. Tuttavia, alcuni pazienti che nonhanno mostrato una risposta dopo 8 settimane di trattamento con il medicinale, potrebbero avere una risposta favorevole dopo un trattamentoaddizionale di 4-8 settimane. In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la terapia con il farmaco (cioe' dopo diversi mesi di trattamento), e' necessario rivalutare il trattamento. Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta ad un dosaggio di 125 mg del medicinale somministrato due volte al giorno potrebbero migliorare la propria capacita' di esercizio se la dose viene aumentata a 250 mg due volte al giorno. E' indicato effettuare un'attenta valutazione del beneficio/rischio tenendo in considerazione il fatto che la tossicita' epatica e' dose dipendente. Sospensione del trattamento. Ci sono scarse esperienze relative alla sospensione improvvisa della terapia con il farmaco in pazienti con PAH. Non esistono prove a sostegno di un grave rimbalzo. Tuttavia, per evitare un eventuale deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto rimbalzo, potrebbe essere necessario ridurre gradualmente il dosaggio (dimezzandolo per un periodo dai 3ai 7 giorni). Si consiglia di intensificare il monitoraggio del paziente durante il periodo di sospensione del trattamento. Nel caso in cuivenga presa la decisione di sospendere il trattamento con il medicinale, tale sospensione va effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa. Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive. Il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento della sclerosi sistemica. La confezione contiene una Scheda di allerta per il paziente, che fornisce informazioni importantiper la sicurezza di cui il paziente deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con il farmaco. Adulti. Il trattamento con il medicinale va iniziato alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane poi aumentato alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le medesime raccomandazioni si applicano alla reintroduzionedel medicinale dopo l'interruzione del trattamento. L'esperienza derivata da studi clinici controllati in questa indicazione e' limitata a 6 mesi. La risposta del paziente al trattamento e la necessita' di unaterapia continuativa dovrebbero essere rivalutate ad intervalli regolari. Deve essere effettuata una attenta valutazione del beneficio/rischio prendendo in considerazione la tossicita' epatica del bosentan. Pazienti pediatrici. Non esistono dati di sicurezza ed efficacia in pazienti sotto i 18 anni di eta'. Non ci sono dati di farmacocinetica disponibili per il medicinale in pazienti pediatrici con questa malattia. Popolazioni speciali. Compromissione epatica. Il medicinale e' controindicato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave. Non e' necessario modificare la dose per i pazienti affetti da lieve alterazione della funzionalita' epatica (cioe' classe A di Child-Pugh). Danno renale. Nei pazienti affetti da alterata funzionalita' renale non e'necessario modificare il dosaggio. Non e' richiesta nessuna modifica del dosaggio per i pazienti sottoposti a dialisi. Anziani. Non e' necessario modificare il dosaggio in pazienti di oltre 65 anni.

CONSERVAZIONE

Per blister in PVC/PE/PVDC/alluminio: conservare a temperatura non superiore ai 30 gradi C. Per flaconi in polietilene bianco ad alta densita': questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

L'efficacia del medicinale non e' stata stabilita per i pazienti affetti da grave PAH. E' necessario considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia (ad es. epoprostenolo)nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche. Non e'stato determinato l'equilibrio tra benefici e rischi del bosentan neipazienti con PAH in classe funzionale Organizzazione Mondiale della Sanita' (OMS) I. La terapia con il farmaco va iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica e' maggiore di 85 mmHg. Il medicinale non ha dimostrato di avere un effetto benefico sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti. Funzionalita' epatica. Aumenti dell'aminotransferasi epatica, cioe' aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT) associati al bosentan sono dose correlati. Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano normalmente entrole prime 26 settimane del trattamento pero' potrebbero anche verificarsi piu' tardi nel trattamento. Questi aumenti possono essere in partedovuti all'inibizione competitiva dell'eliminazione dei sali biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramente definiti, sono probabilmente coinvolti nell'insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi l'accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave della funzionalita' epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica potrebbe inoltre essere aumentato se le specialita' medicinali inibitrici della pompa di esportazione dei sali biliari, ad esempiorifampicina, glibenclamide e ciclosporina A, vengono somministrate inconcomitanza con il bosentan. Sono pero' disponibili pochi dati a riguardo. I livelli di aminotransferasi epatica vanno misurati prima dell'inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili durante il trattamento con il medicinale. E' inoltre necessario misurare i livelli di aminotransferasi epatica 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose .Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST. INSERIRE TABELLA Nel caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico, cioe' nausea, vomito, febbre, dolori addominali, itterizia, letargia o affaticamento insoliti, sindromi simili all'influenza (artralgia, mialgia, febbre), sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilita' di riprendere la terapia con il medicinale. Ripresa del trattamento. Considerare di riprendere il trattamento con il farmaco solo se i benefici potenziali della terapia con il medicinale sono maggiori dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Si consiglia di consultare un epatologo. In caso venga ripresa la terapia con il farmaco e' necessario seguire le linee guida descritte dettagliatamente. I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate. Concentrazione emoglobinica. Il trattamento con bosentan e' stato associato a diminuzioni della concentrazione emoglobinica dose correlata. Negli studi placebo-controllati queste diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al bosentan non sono state progressive e si sono stabilizzate dopo le prime4-12 settimane di trattamento. Si consiglia di controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, e' necessario effettuare un'ulteriore analisi ed altre indagini per determinarne la causa e l'eventuale necessita' di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche. Donne in eta' fertile. Tenendo conto che il medicinale puo' rendere inefficace la terapia contraccettiva ormonale,che l'ipertensione polmonare puo' aggravarsi durante la gravidanza nonche' degli effetti teratogeni osservati negli animali: il trattamentocon il farmaco non deve essere iniziato nelle donne in eta' fertile ameno che non usino metodi anticoncezionali affidabili e abbiano ottenuto un esito negativo nel test di gravidanza prima del trattamento; durante il trattamento con il medicinale i contraccettivi ormonali non possono costituire l'unico metodo di contraccezione; si raccomanda di eseguire ogni mese il test di gravidanza al fine di individuare precocemente un'eventuale gravidanza. Malattia veno-occlusiva polmonare. Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (soprattutto prostacicline). Di conseguenza, in caso compaiano segni di edema polmonare quando il medicinale e' somministrato in pazienti con PAH, deve essere considerata la possibilita' che sia associata la malattia veno-occlusiva. Nel periodo post-marketing vi sono stati rari casi di edema polmonare in pazienti trattati con il farmaco che avevano una diagnosi di sospetta malattia veno-occlusiva polmonare. Pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare con concomitante insufficienza ventricolare sinistra. In pazienti affetti da ipertensione polmonare e concomitante disfunzione ventricolare sinistra non sono stati condotti studi specifici. Tuttavia, 1.611 pazienti (804 trattati con bosentan e 807 trattati con placebo) affetti da grave insufficienza cardiaca cronica (CHF) sono stati trattati per un periodo medio di 1,5 anni durante uno studio controllato con placebo (studio AC-052-301/302 [ENABLE 1 &2]). In questo studio si e' notata una maggior incidenza di ospedalizzazioneper CHF durante le prime 4-8 settimane di trattamento con bosentan, che potrebbe essere dovuta alla ritenzione dei liquidi. Durante questo studio la ritenzione dei liquidi si e' manifestata con un immediato aumento di peso, una minore concentrazione di emoglobina e una maggiore incidenza degli edemi agli arti inferiori. Al termine dello studio nonsono state riscontrate differenze nelle ospedalizzazioni totali per insufficienza cardiaca cronica e nella mortalita', fra i pazienti trattati con bosentan e quelli del gruppo placebo. Si consiglia di controllare i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi (per es. aumento di peso), soprattutto se soffrono anche di una disfunzione sistolica severa. In questo caso, si consiglia di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare le dosi dei diuretici, nelcaso in cui tale trattamento fosse gia' in essere. Il trattamento coni diuretici e' consigliato nei pazienti con segni di ritenzione dei liquidi prima dell'inizio del trattamento con il medicinale.

INTERAZIONI

Il bosentan e' un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP),CYP2C9 e CYP3A4. Dati in vitro suggeriscono inoltre un'induzione di CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante del farmaco. Bisogna considerare la possibilita' che l'efficacia delle specialita' medicinali metabolizzate da questi isoenzimi venga alterata. Il dosaggio di queste sostanze va modificato dopo l'inizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o sospensione del trattamento concomitante con il medicinale. Il bosentan e' metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L'inibizione di questi isoenzimi potrebbe far aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan. L'influenza degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non e' ancora stata studiata. La combinazione va utilizzata con cautela. Fluconazolo ed altri inibitori sia del CYP2C9 che del CYP3A4: la co-somministrazione di fluconazolo che inibisce soprattutto CYP2C9, ma in unacerta misura anche CYP3A4, potrebbe comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. La combinazione non viene raccomandata. Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un potente inibitore di CYP3A4 (come il chetoconazolo, l'itraconazolo o il ritonavir) o di un inibitore di CYP2C9 (come il voriconazolo) con ilmedicinale non e' raccomandata. Ciclosporina A: la co-somministrazione del farmaco e di ciclosporina A (un inibitore della calcineurina) e'controindicata. Quando e' stata cosomministrata ciclosporina A, le concentrazioni minime iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Allo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3-4 volte maggiori di quelle raggiunte con il solo bosentan. Il meccanismo di questa interazione e' molto probabilmente una inibizione deltrasporto proteina-mediato del bosentan all'interno degli epatociti causata dalla ciclosporina. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina A (un substrato di CYP3A4) sono diminuite di circa il 50%. Cio' e' probabilmente dovuto alla induzione del CYP3A4 causata da bosentan. Tacrolimus, sirolimus: la co-somministrazione di tacrolimus o sirolimus e il medicinale non e' stata studiata nell'uomo, ma la cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e il farmaco puo' determinare l'aumento concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla cosomministrazione di ciclosporina A. La concomitante somministrazione del medicinale puo' ridurre le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus. Pertanto, l'uso concomitante del farmaco e tacrolimus o sirolimus non e' consigliabile. I pazienti che necessitano della combinazione dovrebbero essere strettamente monitorati per gli eventi avversi correlati al medicinale e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus. Glibenclamide: la co-somministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato di CYP3A4) del 40% con una potenzialediminuzione significativa dell'effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche del bosentan sono anch'esse risultate minori del 29%. E'stata inoltre osservata un'incidenza maggiore di aminotransferasi elevata in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, il che spiegherebbe l'elevata aminotransferasi. Questa combinazionenon andrebbe usata. Non sono disponibili dati sull'interazione farmaco-farmaco con le altre sulfaniluree. Rifampicina: in 9 volontari sani,la co-somministrazione per 7 giorni di bosentan 125 mg due volte al giorno insieme alla rifampicina, un potente induttore di CYP2C9 e CYP3A4, riduce le concentrazioni plasmatiche di bosentan del 58%; tale riduzione puo' raggiungere quasi il 90% in un singolo individuo. Pertanto,e' da aspettarsi una significativa riduzione degli effetti del bosentan quando viene cosomministrato con la rifampicina. L'uso concomitantedi rifampicine al medicinale non e' raccomandato. I dati su altri induttori del CYP3A4 come la carbamazepina, il fenobarbitale, la fenitoina e l'erba di San Giovanni non sono disponibili, ma la loro concomitante somministrazione dovrebbe portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Una riduzione clinicamente significativadell'efficacia non puo' essere esclusa. Lopinavir+ritonavir (e altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir): la co-somministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno e di lopinavir+ritonavir 400+100 mg due volte al giorno per 9,5 giorni in volontari sani comporta concentrazioni plasmatiche iniziali di bosentan circa 48 volte piu' alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan.Al giorno 9, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano approssimativamente 5 volte piu' alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. L' inibizione causata dal ritonavir del trasporto proteina mediato all'interno degli epatociti e l'inibizione del CYP3A4, con conseguente riduzione della clearance di bosentan, sono moltoprobabilmente le cause di questa interazione. In caso di somministrazione concomitante di lopinavir +ritonavir, o altri inibitori delle protesi potenziati, la tollerabilita' del medicinale per il paziente deveessere monitorata. Dopo co-somministrazione di bosentan per 9,5 giorni, le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ritonavir sono diminuite in modo non clinicamente significativo (all'incirca rispettivamentedel 14% e del 17%); tuttavia la piena induzione causata dal bosentan potrebbe non essere stata raggiunta e un ulteriore calo degli inibitori delle proteasi non puo' essere escluso. Si raccomanda un appropriatomonitoraggio della terapia HIV. Sono attesi effetti simili con altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir. Altri agenti antiretrovirali: non possono essere fatte specifiche raccomandazioni per quanto concerne altri agenti antiretrovirali disponibili a causa della mancanza di dati. A causa della marcata epatotossicita' della nevirapina, che puo' sommarsi alla tossicita' epatica del bosentan, tale combinazione non e' raccomandata. Contraccettivi ormonali: la co-somministrazione di bosentan 125 mg due volte al giorno per 7 giorni con una dose singola di contraccettivo orale contenente noretisterone 1 mg + etinilestradiolo 35 microgrammi diminuisce l'AUC di noretisterone e etinilestradiolo rispettivamente del 14% e del 31%. Tuttavia, la diminuzione della concentrazione ha raggiunto rispettivamente il 56% e 66% in alcuni soggetti.

EFFETTI INDESIDERATI

In 20 studi controllati con placebo, condotti per varie indicazioni terapeutiche, sono stati trattati con bosentan 2.486 pazienti a dosaggigiornalieri compresi tra i 100 mg ed i 2000 mg; 1.838 pazienti sono stati trattati con placebo. La durata media del trattamento e' stata di45 settimane. Le reazioni avverse furono definite come eventi che si presentano in almeno 1% dei pazienti trattati con bosentan e con una frequenza superiore di almeno lo 0,5% a quanto avvenuto nel gruppo placebo. Le reazioni avverse piu' frequenti sono: cefalea (11,5%), edema /ritenzione dei fluidi (13,2%), test di funzionalita' epatica alterati(10,9%) e anemia / calo dell'emoglobina (9,9%). Il trattamento con bosentan e' stato associato con elevazioni dose-dipendenti delle aminotransferasi epatiche e ad un calo della concentrazione dell'emoglobina. Le reazioni avverse osservate nei 20 studi controllati con placebo e nell'esperienza post-marketing con bosentan sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>=1/10); comune (da >1/100 a <1/10); non comune (da >=1/1.000 a <1/100); raro (da >=1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non conosciuto (i dati a disposizione non permettono la stima). In ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravita' decrescente. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra tutte le reazioni avverse avvenute e le reazioni avverse avvenute nell'utilizzo per le indicazioni approvate. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, calo dell'emoglobina; non noto: anemia o calo dell'emoglobina che richiedono trasfusioni ematiche; non comune: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia. Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (che includono: dermatite, prurito ed eruzione cutanea); raro: anafilassi e/o angioedema. Patologiedel sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: sincope. Patologie dell'occhio. Non nota: visione offuscata. Patologie cardiache. Comune: palpitazioni. Patologie vascolari. Comune: rossore, ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: congestione nasale; patologie gastrointestinali. Comune: reflusso gastroesofageo, diarrea. Patologie epatobiliari. Molto comune: alterazione dei test di funzionalità epatica; non comune: elevazione delle amino transferasi epatiche associate ad epatite (inclusa possibile esacerbazione dell'epatite sottostante) e/o ittero; raro: cirrosi epatica, insufficienza epatica. Patologie cutanee e subcutanee. Comune: eritema. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema, ritenzione idrica. Nel periodo post- marketing, dopo terapiaprolungata con il farmaco, sono stati riferiti in pazienti con molteplici comorbidita' ed esposti a molteplici terapie farmacologiche, raricasi di cirrosi epatica non spiegata. Ci sono anche stati rari reportdi insufficienza epatica. Questi casi rinforzano l'importanza della stretta aderenza al programma di monitoraggio mensile della funzionalita' epatica per l'intera durata del trattamento con il medicinale. Popolazione pediatrica. Studi clinici non controllati in pazienti pediatrici. Il profilo di sicurezza nel primo studio pediatrico non controllato eseguito con compresse rivestite (BREATHE 3: n = 19, eta' mediana 10anni [intervallo 3-15 anni], in aperto bosentan 2 mg/kg due volte al giorno; durata del trattamento 12 settimane) e' stato simile a quello osservato nei trial registrativi eseguiti su pazienti adulti con PAH. Nel BREATHE 3, le reazioni avverse piu' frequenti sono stati rossore (21%), cefalea e alterazioni nei test di funzionalita' epatica (16% ciascuno). Un'analisi aggregata degli studi pediatrici non controllati condotti nella PAH con compresse dispersibili di bosentan 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Estensione) ha incluso un totale di 100 bambini trattaticon bosentan 2 mg/kg due volte al giorno (n=33), 2 mg/kg tre volte algiorno (n=31) o 4 mg/kg due volte al giorno (n=36). All'arruolamento 6 pazienti avevano tra i 3 mesi e 1 anno di eta', 15 bambini avevano tra 1 e meno di 2 anni di eta' e 79 avevano tra i 2 e i 12 anni di eta'. La durata mediana del trattamento e' stata di 71,8 settimane (intervallo 0,4-258 settimane). Il profilo di sicurezza dell'analisi aggregata degli studi pediatrici non controllati era simile a quello osservatonegli studi pilota nei pazienti adulti con PAH ad eccezione per le infezioni che erano riportate con maggiore frequenza rispetto agli adulti (69,0% versus 41,3%). Questa differenza nella frequenza delle infezioni potrebbe essere in parte dovuta alla piu' lunga mediana di esposizione al trattamento nei pazienti pediatrici (mediana di 71,8 settimane) rispetto ai pazienti adulti (mediana di 17,4 settimane). Gli eventi avversi piu' frequenti sono stati infezioni del tratto superiore dellevie respiratorie (25%), ipertensione (arteriosa) polmonare (20%), nasofaringite (17%), febbre (15%), vomito (13%), bronchite (10%), dolore addominale (10%) e diarrea (10%). Non ci sono state differenze sostanziali nella frequenza degli eventi avversi tra i pazienti con piu' e con meno di 2 anni; anche se questo dato si basa solo su 21 pazienti conmeno di 2 anni, inclusi 6 pazienti tra i 3 mesi e 1 anno di eta'. Eventi avversi relativi ad anomalie a livello epatico e anemia/riduzione dell'emoglobina sono comparsi nel 9% e nel 5% dei pazienti, rispettivamente. In uno studio randomizzato controllato verso placebo condotto in pazienti PPHN (FUTURE-4) un totale di 13 neonati sono stati trattaticon la formulazione in compresse dispersibili di bosentan al dosaggiodi 2 mg/kg due volte al giorno (8 pazienti erano trattati con placebo). La durata mediana del trattamento con bosentan e placebo e' stata rispettivamente di 4,5 giorni (intervallo 0,5-10,0 giorni) e 4,0 giorni(intervallo 2,5-6,5 giorni). Gli eventi avversi piu' frequenti nei gruppi trattati con bosentan e con placebo sono stati rispettivamente anemia e diminuzione dell'emoglobina (7 e 2 pazienti), edema generalizzato (3 e 0 pazienti) e vomito (2 e 0 pazienti). Anomalie negli esami dilaboratorio. Anomalie negli esami epatici. Nel programma clinico, innalzamenti dose dipendenti delle amino transferasi epatiche si sono generalmente verificati nelle prime 26 settimane del trattamento, si sonosviluppati di solito gradualmente e nella maggioranza dei casi sono stati asintomatici. Nel periodo post-marketing sono stati riportati rari casi di cirrosi e insufficienza epatica. Il meccanismo di questo effetto avverso non e' ancora stato chiarito. Potrebbe essere possibile che tali aumenti dell'aminotransferasi si invertano spontaneamente quando si continua il trattamento utilizzando la dose di mantenimento del farmaco o dopo una riduzione del dosaggio, ma la sospensione o cessazione potrebbe risultare necessaria.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza. Studi su animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva (teratogenicita', embriotossicita'). Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del medicinale in gravidanza. Poiche' non si conosce ancora il rischio potenziale per l'uomo il farmaco e' controindicato in gravidanza. Donne in eta' fertile. Prima di intraprendere un trattamento con il medicinale in pazienti di sesso femminile in eta' fertile,bisogna accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, siano statiadeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Le pazienti ed i prescrittori devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, il farmaco puo' rendere inefficaci i contraccettivi ormonali. Percio', donne in eta' fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile) come unico metodo di contraccezione, ma ricorreread un metodo contraccettivo affidabile addizionale o alternativo. Nelcaso ci sia qualche dubbio su quale contraccettivo consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico. A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento con il medicinale e considerando che l'ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si consiglia di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento con il farmaco per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza. Allattamento. Non e' noto se il bosentan venga escreto nel latte materno umano. L'allattamento al seno non e' raccomandato durante il trattamento con il medicinale. Fertilita'. Studi condotti su animali hannoevidenziato effetti a livello dei testicoli. In uno studio effettuatoper valutare l'azione del bosentan sulla funzionalita' testicolare inpazienti maschi con PAH, 8 pazienti su 24 hanno mostrato una diminuzione nella concentrazione dello sperma dall'inizio dello studio di almeno il 42% dopo 3 o 6 mesi di trattamento con bosentan. Sulla base di queste evidenze e dei dati preclinici non si puo' escludere che bosentan possa avere un effetto dannoso sulla spermatogenesi negli uomini. Nei bambini maschi un impatto a lungo termine sulla fertilita' dopo il trattamento con bosentan non puo' essere escluso.