VESANOID 100CPS 10MG MOLLI FL Produttore: CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

DENOMINAZIONE

VESANOID 10 MG CAPSULE MOLLI

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agente citostatico - differenziante.

PRINCIPI ATTIVI

Principio attivo: 1 capsula molle contiene 10 mg di tretinoina (acidoall- trans retinoico, ATRA). Eccipienti con effetti noti: 1 capsula molle contiene 107,92 mg di olio di semi di soia. L'involucro della capsula contiene 1,93 - 2,94 mg di sorbitolo. Per l'elenco completo deglieccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Contenuto della capsula: cera gialla; olio di semi di soia idrogenato; olio di semi di soia parzialmente idrogenato; olio di semi di soia. Involucro della capsula: gelatina; glicerolo (E 422); karion 83; sorbitolo; mannitolo; amido (mais); titanio diossido (E 171); ferro ossido giallo (E 172); ferro ossido rosso (E 172).

INDICAZIONI

Vesanoid (tretinoina) e' indicato in combinazione con triossido di arsenico o chemioterapia per il trattamento di pazienti con leucemia acuta promielocitica (APL) di recente diagnosi, in recidiva o refrattariaalla chemioterapia (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Regimi di trattamento: e' noto che la combinazione di tretinoina con chemioterapia o triossido di arsenico e' efficace ed induce tassi molto alti di remissione ematologica in pazienti con APL confermata geneticamente, cioe' in pazienti i cui blasti ospitano la t(15;17) come rilevato da cariotipizzazione o analisi FISH o la fusione PML/RARa come rilevato dalla PCR. Pertanto la conferma genetica della diagnosi e' obbligatoria. Il trattamento di combinazione con triossido di arsenico si e' dimostrato una efficace opzione di trattamento in pazienti con un rischio di APL, di recente diagnosi, da basso ad intermedio. Tuttavia poiche' APL e' caratterizzata da un elevato rischio di morte emorragica prematura, le attuali raccomandazioni dettano che il trattamento anticipato con tretinoinasia iniziato il prima possibile solo su sospetto morfologico. Per la selezione della strategia di trattamento il rischio di recidiva: indicato dalla conta dei globuli bianchi pre-terapeutica (WBC) e conta delle piastrine (punteggio Sanz) con alto rischio (WBC >10x 10^9 /L), rischio intermedio (WBC <=10x10^9 /L, conta delle piastrine <= 40x10^9 /L)e basso rischio (WBC <=10x10^9 /L, conta delle piastrine >40x10^9 /L); deve essere tenuto in considerazione.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' alla tretinoina, ai retinoidi, alla soia, alle arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La tretinoina e' teratogena. E' controindicata durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.6). Combinazioni con vitamina A, tetracicline, retinoidi (vedere paragrafo 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Per tutte le fasi di terapia si consiglia la somministrazione per via orale di una dose giornaliera totale di 45 mg/m^2 di superficie corporea suddivisa in due somministrazioni uguali per pazienti con APL adulti e anziani. Una dose corrisponde approssimativamente a 8 capsule al giorno per paziente (una capsula contiene 10 mg di tretinoina). Popolazione pediatrica: le informazioni relative alla sicurezza eall'efficacia sull'uso di tretinoina nei bambini sono limitate. Per ibambini si applica lo stesso regime di trattamento degli adulti. La dose pediatrica ottimale di tretinoina non e' stata ancora stabilita. Per cercare di ridurre la tossicita' correlata a tretinoina, la dose giornaliera somministrata ai bambini puo' essere ridotta a 25 mg/m^2. Lariduzione del dosaggio deve essere considerata in particolare per bambini con sintomi di tossicita', come cefalea intrattabile. Pazienti adalto rischio: per i pazienti ad alto rischio di recidiva della malattia in accordo al punteggio Sanz (vedere paragrafo 4.1), un'opzione di trattamento e' la tripla combinazione di tretinoina, triossido di arsenico e chemioterapia (antracicline) per l'induzione, seguita da consolidamento con tretinoina e triossido di arsenico. Pazienti con iperleucocitosi: i pazienti con iperleucocitosi (vedere paragrafo 4.4) possonoricevere chemioterapia addizionale sin dall'inizio del trattamento diinduzione. Pazienti con compromissioni epatiche e/o renali: data la carenza di informazioni nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale, la dose dovra' essere diminuita a 25 mg/m^2 come misura precauzionale. Ritardo, modifica e ripresa nella somministrazione della dose Neicasi di grave sindrome da differenziazione (SD, vedere paragrafo 4.4)deve essere presa in considerazione la temporanea interruzione della terapia con tretinoina. Puo' essere necessario sospendere il trattamento con tretinoina durante il periodo sintomatico acuto iniziale, ma puo' essere ripreso quando i sintomi si risolvono. Se si presentano ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri (vedere paragrafo 4.4), si raccomanda una riduzione della dose di tretinoina. Modo di somministrazione: le capsule devono essere ingerite intere con acqua. Le capsule non devono essere masticate. Si raccomanda di assumere le capsule durante o subito dopo i pasti. La terapia di induzione deve essere continuato fino al raggiungimento della remissione completa o fino ad un massimo di 90 giorni. Dopo il completamento dell'induzione, deve essere iniziata la terapia di consolidamento con tretinoina/triossido di arsenico in combinazione o con tretinoina/regime di chemioterapia a base di antraciclina. Come per la terapia di induzione, durante il consolidamento si raccomanda per via orale la stessa dose di tretinoina da 45 mg/m^2 di superficie corporea suddivisa in due somministrazioni uguali. Devono essere effettuati diversi cicli di terapia di consolidamento con tretinoina. Le attuali linee guida raccomandano che vi siano intervalli liberi da tretinoina dopo la remissione e durante i cicli di consolidamento. Se viene effettuata la terapia di mantenimento, la tretinoinadeve essere usata alla stessa dose come per la terapia di induzione/consolidamento. Come per la terapia di consolidamento, in caso di trattamento con tretinoina, il regime di trattamento della terapia di mantenimento deve includere intervalli liberi da tretinoina ("pulsed therapy"). Dal momento che la pratica clinica puo' variare in Europa o all'interno dei centri nazionali devono essere considerati le linee guida/protocolli nazionali/locali.

CONSERVAZIONE

Flaconi: non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C. Tenereil flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidita'. Tenere il flacone nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

AVVERTENZE

La tretinoina deve essere somministrata a pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica soltanto sotto stretto controllo di un medico esperto nel trattamento di patologie ematologiche/oncologiche. Durante la terapia con tretinoina e' necessario provvedere ad una adeguata terapia di supporto per pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica, per esempio ad una profilassi contro le emorragie e ad un'immediata terapia in caso di infezioni. Si devono eseguire frequentemente i seguenti esami di laboratorio: profilo ematologico, profilo di coagulazione, test di funzionalita' epatica e controllo dei livelli di trigliceridi e colesterolo. Misure di supporto per contrastare la coagulopatia associata a APL includono la somministrazione di una trasfusione di piastrine per mantenere la conta delle piastrine >30-50x10^9 /L e di plasma fresco congelato o fibrinogeno per mantenere il livello di fibrinogeno >100-150 mg/dL. Questi valori devono essere monitorati giornalmente e una terapia di supporto deve essere mantenuta durante l'intera fase di induzione fino alla scomparsa di segni di coagulopatia clinici e di laboratorio. Sindrome da differenziazione/sindrome da acido retinoico: nel corso degli studi clinici e' stata frequentemente osservata una iperleucocitosi, talvolta associata alla "Sindrome da Acido Retinoico" (RAS). La RAS e' stata rilevata in molti pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica trattati con tretinoina (circa il 26% in alcuni studi clinici) o in associazione con triossido di arsenico e puo' essere fatale. La RAS e' ora meglio definita come la sindrome da differenziazione (SD). La SD e' caratterizzata da febbre, dispnea, distress respiratorio acuto, infiltrati polmonari, ipotensione, versamento pleurico e pericardico, edema periferico, aumento di peso corporeo, e puo' progredire in insufficienza polmonare, epatica, renale e di vari organi. La SD conclamata e' una condizione che mette in pericolo di vita. L'identificazione precoce e il trattamento della SD e' pertanto di primaria importanza. La sindrome da acido retinoico e' frequentemente associata a iperleucocitosi (vedere il paragrafo "Iperleucocitosi"). Un aumentato indice di massa corporea (IMC) e' stato identificato come fattore predittivo per la SD. Pertanto i pazienti con aumentato IMC devonoessere attentamente monitorati durante la terapia specialmente per lafunzione respiratoria, diuresi e livelli di creatinina. Il trattamento con desametasone (10 mg per via endovenosa ogni 12 ore per un minimodi 3 giorni o fino a scomparsa dei sintomi) deve essere immediatamente iniziato per pazienti che presentano segni clinici precoci della sindrome. In caso di grave SD deve essere presa in considerazione la temporanea interruzione della terapia con tretinoina. Iperleucocitosi: pazienti con iperleucocitosi devono essere trattati con chemioterapia a base di antracicline a dose massima. Si raccomanda immediato trattamento per pazienti con conta dei globuli bianchi (WBC) >= 5x10^9 /L alla diagnosi o in ogni momento della terapia. In termini di terapia di combinazione di tretinoina con triossido di arsenico, l'uso di idrossiureadeve essere preso in considerazione per il trattamento di leucocitosial fine di mantenere un WBC < 10000/mcL. Pseudotumor cerebri: la tretinoina puo' causare ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri. P seudotumor cerebri e' una ipertensione intracranica benigna con edema cerebrale e assenza di un tumore, clinicamente caratterizzata da mal ditesta, papilloedema, diplopia, e possibile alterato stato di coscienza. L'uso concomitante di altri agenti noti per causare ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri potrebbe aumentare il rischio di questacondizione (vedere paragrafo 4.5). Se si manifesta ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri, si raccomanda una riduzione della dose ditretinoina in aggiunta alla somministrazione di diuretici (acetazolamide), corticosteroidi e/o analgesici. Popolazione pediatrica: lo pseudotumor cerebri (vedere paragrafo 4.8) ha un'incidenza piu' alta nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Dati di studi clinici mostranouna diminuita incidenza di pseudotumor cerebri con l'uso di una dose piu' bassa di tretinoina, senza compromettere l'esito dei risultati. Pertanto, deve essere considerata una riduzione della dose a 25 mg/m^2 per i bambini con sintomi di tossicita', come mal di testa intrattabile (vedere paragrafo 4.2). Prolungamento del QTc: associati alla terapia di combinazione di tretinoina e il triossido di arsenico sono stati osservati prolungamenti degli intervalli QTc. Questo potrebbe portare all'insorgenza di aritmie torsades de pointes che mettono in pericolo di vita. Per la gestione del prolungamento del QTc si raccomanda un monitoraggio ECG prima e in corso di terapia, specialmente in pazienti che presentano fattori di rischio. Epatotossicita': l'epatotossicita' e' aumentata con la terapia di combinazione di tretinoina e triossido di arsenico. La tossicita' del fegato si manifesta prevalentemente durante la prima fase di terapia (terapia di induzione) ed e' principalmente caratterizzata da un aumento delle transaminasi. Il danno epatico osservato e' reversibile con la sospensione di triossido di arsenico e/o tretinoina. Disturbi psichiatrici: depressione, peggioramento della depressione, ansia, e alterazioni dell'umore sono stati riportati in pazienti trattati con retinoidi per via sistemica, ivi incluso tretinoina. Particolare cura va quindi riservata ai pazienti con una storia didepressione. I pazienti devono essere monitorati per i sintomi della depressione e indirizzati ad un trattamento appropriato se necessario.Puo' essere utile avvisare la famiglia o gli amici allo scopo di identificare un deterioramento della salute mentale. Casi di sindrome di Sweet o dermatite acuta neutrofila febbrile hanno risposto in modo significativo al trattamento con corticosteroidi. Altri: durante il primo mese di terapia c'e' rischio di trombosi (sia venosa sia arteriosa) che si puo' verificare a carico di qualsiasi organo (vedere paragrafo 4.8). Per questa ragione, si deve prestare attenzione quando Vesanoid viene somministrato a pazienti in associazione ad agenti antifibrinolitici, quali l'acido tranexamico, l'acido aminocaproico o l'aprotinina (vedere paragrafo 4.5). A causa della possibile insorgenza di ipercalcemia durante la terapia devono essere controllati i livelli sierici di calcio.

INTERAZIONI

Combinazioni controindicate (vedere anche paragrafo 4.3). Altri retinoidi: rischio di sintomi che suggeriscono ipervitaminosi A; vitamina A: rischio di sintomi che suggeriscono ipervitaminosi A per dosi giornaliere superiori a 10000 UI. Tetracicline: rischio di ipertensione intracranica (pseudotumor cerebri). Non e' stato definito l'effetto del cibo sulla biodisponibilita' della tretinoina. Poiche' e' noto che la biodisponibilita' dei farmaci della classe dei retinoidi aumenta in presenza di cibo, si raccomanda di somministrare la tretinoina durante il pasto o poco dopo. Poiche' la tretinoina viene metabolizzata dal sistema epatico P450, nei pazienti in terapia con altri farmaci induttori oinibitori di questo sistema possono essere alterati i parametri farmacocinetici. I farmaci che generalmente inducono il sistema epatico P450 comprendono la rifampicina, i glucocorticoidi, il fenobarbital ed ilpentobarbital. I farmaci che generalmente inibiscono il sistema epatico P450 comprendono il ketoconazolo, la cimetidina, l'eritromicina, ilverapamil, il diltiazem e la ciclosporina. Una maggiore tossicita' della tretinoina (es. pseudotumor cerebri, ipercalcemia) e' stata riscontrata quando venivano somministrati gli antifungini azolici (es. fluconazolo, voriconazolo, posaconazolo). Questo sembra essere il risultatodi un'interazione farmacocinetica che coinvolge principalmente il CYP3A4. La combinazione con altri forti inibitori CYP3A4 (inibitori dellaproteasi o macrolidi, come la claritromicina), puo' anche innescare la tossicita' della tretinoina. Se necessario, si dovrebbe considerare una riduzione della dose di tretinoina. Casi di complicazioni trombotiche ad esito fatale sono stati riportati raramente in pazienti trattati con tretinoina impiegato in associazione con agenti antifibrinolitici quali l'acido tranexamico, l'acido aminocaproico e l'aprotinina (vedere paragrafo 4.4). Per questa ragione si deve prestare attenzione quando si somministrano contemporaneamente tretinoina e questi agenti. Non sono disponibili dati relativi ad una possibile interazione farmacocinetica tra la tretinoina, la daunorubicina, idarubicina e citarabina.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: la maggior parte degli effetti collaterali osservati nei pazienti trattati con le dosi giornaliere di tretinoina raccomandate sono sovrapponibili ai segni e sintomi della sindrome da ipervitaminosi A (cio' vale anche per altri farmaci della classe dei retinoidi). Elenco tabulare delle reazioni avverse: le reazioni avverse elencate nella tabella sotto sono state riportate negli studi clinici e durante il periodo successivo alla commercializzazione. Le reazioni avverse sono presentate dalla classificazione per sistemi eorgani e classe di frequenza secondo MedDRA (molto comune (>= 1/10)).Le reazioni avverse riportate durante il periodo successivo alla commercializzazione sono anche incluse nella tabella sotto la categoria difrequenza "non nota" (non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni. Non nota: fascite necrotizzante. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitosi, leucocitosi, basofilia (con o senza iperistaminemia sintomatica). Disturbidel metabolismo e della nutrizione. Molto comune: appetito ridotto; non nota: ipercalcemia. Disturbi psichiatrici. Molto comune: stato confusionale, ansia, depressione, insonnia. Patologie del sistema nervoso.Molto comune: cefalea, aumento della pressione endocranica, pseudotumor cerebri, vertigini, parestesia; non nota: accidente cerebrovascolare. Patologie dell'occhio. Molto Comune: disturbi visivi, disturbi congiuntivali. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Molto Comune: riduzione dell'udito. Patologie cardiache. Molto Comune: aritmia; non nota: infarto miocardico. Patologie vascolari. Molto Comune: vampate; non nota: trombosi arteriosa, trombosi venosa che coinvolge vari siti (ad esempio accidente cerebrovascolare, infarto miocardico, infarto renale), vasculite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Moltocomune: insufficienza respiratoria, secchezza nasale, asma. Patologiegastrointestinali. Molto comune: secchezza delle fauci, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, costipazione, pancreatite, cheilite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: eritema, rash, prurito, alopecia, iperidrosi; non nota: eritema nodoso, dermatosi neutrofilica febbrile acuta (sindrome di Sweet). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: dolore osseo; non nota: miosite. Patologie renali e urinarie. Non nota: infarto renale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non nota: ulcerazioni genitali. Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione. Molto comune: dolore toracico, brividi, malessere. Esami diagnostici. Molto comune: aumento della trigliceridemia, aumento della creatininemia, aumento della colesterolemia, aumento delle transaminasi; non nota: aumento dei livelli di istamina. La decisione di sospendere o meno la terapia si deve basare su una valutazione del rapporto beneficio terapeutico/gravita' degli effetti collaterali. Descrizione di reazioni avverse selezionate: la sindrome da differenziazione (precedentemente nota come sindrome da acido retinoico) puo' essere fatale ed e' caratterizzata da febbre, dispnea, distress respiratorio acuto, infiltrati polmonari, versamento pleurico e pericardico, ipotensione, edema, aumento di peso corporeo, insufficienza epatica, renale e multiorgano. La sindrome da acido retinoico e' frequentemente associata a iperleucocitosi. Per la prevenzione e il trattamentodella sindrome da acido retinoico, vedere paragrafo 4.4. La leucocitosi/iperleucocitosi sono effetti avversi frequenti associati alla terapia con tretinoina della APL e possono essere accompagnati da sindrome da differenziazione. Tuttavia, la maggior parte dei casi di leucocitosi/iperleucocitosi non sono associati a sindrome da differenziazione. Negli studi clinici riguardo alla terapia di combinazione di tretinoinacon triossido di arsenico sono state osservate aumentate frequenze diiperleucocitosi, prolungamento del QTc ed effetti epatotossici, rispetto alla combinazione tretinoina/chemioterapia. La tossicita' epatica si e' manifestata prevalentemente durante la prima fase di terapia (terapia di induzione) ed e' principalmente caratterizzata da un aumento nelle transaminasi. Per caratteristiche, prevenzione e trattamento di iperleucocitosi, prolungamento del QTc ed effetti epatotossici vedere il paragrafo 4.4. Teratogenicita': vedere paragrafo 4.6. Popolazione pediatrica: le informazioni relative alla sicurezza dell'impiego della tretinoina nei bambini sono limitate. Sono stati riportati alcuni casidi aumentata tossicita' nei bambini trattati con tretinoina, particolarmente un aumento dello pseudotumor cerebri (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette: la segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo delrapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari e'richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite ilsistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Tutte le misure di seguito elencate devono essere considerate in relazione alla gravita' della malattia e all'urgenza del trattamento . Fertilita': non ci sono dati disponibili nell'uomo. Donne potenzialmente fertili / Contraccezione nelle donne: la terapia con tretinoina deve iniziare in donne in eta' fertile solo se vengono rispettate ciascuna delle condizioni che seguono: la paziente e' stata informata dal medicodei pericoli nell'intraprendere una gravidanza durante il trattamentoe un mese dopo il trattamento con tretinoina; la paziente e' dispostaa rispettare le misure di contraccezione obbligatoria. E'assolutamente essenziale che ogni donna potenzialmente fertile che si sottopone altrattamento con tretinoina usi un metodo di contraccezione affidabilesenza interruzione nel corso dell'intera terapia e per un mese dopo la sospensione della tretinoina (vedere paragrafo 4.4); i test di gravidanza devono essere effettuati ad intervalli di un mese durante la terapia. Gravidanza: la tretinoina e' teratogena (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). La tretinoina e' un retinoide e nell'uomo sono stati osservati effetti teratogeni con i farmaci retinoidi. Nell'uomo, ci sono dati limitati sull'uso di tretinoina in donne in gravidanza ma c'e' un alto rischio di gravi malformazioni al feto, in particolare quando tretinoinae' somministrata durante il primo trimestre. Vesanoid non deve essereusato in gravidanza specialmente durante il primo trimestre o in donne potenzialmente fertili che non utilizzano metodi contraccettivi, a meno che la condizione clinica della paziente (gravita' delle condizioni di salute della paziente, urgenza del trattamento) richiedano il trattamento con tretinoina. Se Vesanoid e' somministrato all'inizio dellagravidanza, la paziente deve essere avvisata del rischio teratogeno di Vesanoid e del rischio di grave malformazione del feto. Allattamento: l'allattamento deve essere interrotto quando si inizia la terapia con la tretinoina (vedere paragrafo 4.3).