VFEND 28CPR RIV 50MG Produttore: PFIZER ITALIA SRL

DENOMINAZIONE

VFEND COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 50 o 200 mg di voriconazolo. Eccipienti con effetti noti. Vfend 50 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 63,42 mg di lattosio monoidrato. Vfend 200 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 253,675 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, sodio croscarmelloso, povidone, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E171), lattosio monoidrato, glicerol triacetato.

INDICAZIONI

Vfend e' un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed e' indicato negli adulti e nei bambini di eta' pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi: trattamento dell'aspergillosi invasiva; trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici; trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C.krusei); trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.; Vfend deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso; profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina o ivabradina perche' un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali puo' causare un prolungamento dell'intervallo QTce rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5); somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ed erbadi S. Giovanni perche' e' probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo(vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno e' controindicata, perche' efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5,per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4). Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perche' ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4); somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali puo' causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5); somministrazione concomitante con sirolimus perche' e' probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5); somministrazione concomitante di voriconazolo con naloxegol, un substrato del CYP3A4, perche' un aumento delle concentrazioni plasmatiche di naloxegol puo' aggravare i sintomi da astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.5); somministrazione concomitante di voriconazolo con tolvaptan perche' i potenti inibitori del CYP3A4 come voriconazolo aumentano significativamente le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan (vedere paragrafo 4.5); somministrazione concomitante di voriconazolo con lurasidone perche' aumenti significativi dell'esposizione a lurasidone possono causare reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.5); somministrazione concomitante con venetoclax all'inizio e durante la fasedi aumento graduale della dose di venetoclax poiche' e' probabile chevoriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di venetoclax e aumenti il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.5).

POSOLOGIA

Posologia: alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario,prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Vfend e' disponibile anche in polvere per soluzione per infusione da 200 mg e in polvere per sospensione orale da 40 mg/ml. Trattamento. Adulti: la terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di Vfend per via endovenosa o orale, in mododa poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state. Sulla base dell'elevata biodisponibilita' orale(96%; vedere paragrafo 5.2), e' possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato. Nel seguente elenco sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche. Dose da carico (prime 24 ore). Endovena: 6 mg/kg ogni 12 ore. Orale. Pazienti di peso pari a 40 kg ed oltre*: 400 mg ogni 12 ore; pazienti di peso inferiore ai 40 kg*: 200 mg ogni 12 ore. Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore). Endovena: 4 mg/kg due volte/die. Orale. Pazienti di peso pari a 40 kg ed oltre*: 200 mg due volte/die; pazienti di peso inferiore ai 40 kg*: 100 mg due volte/die. * Valido anche per pazienti di eta' pari o superiore ai 15 anni. Durata del trattamento: la durata del trattamento deve essere la piu' breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un'esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Aggiustamento della dose (adulti): se la risposta del paziente al trattamento e' inadeguata, la dose di mantenimento puo' essere aumentata a 300mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale puo' essere aumentata a 150 mg due volte al giorno. Se il paziente non tollera il trattamento con una dose piu' elevata, si dovra' ridurre la dose orale di 50 mg per volta fino a raggiungere la dose originale di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg). Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue. Bambini (di eta' compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg): il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo piu' simile ai bambini che agli adulti. Il regime posologico raccomandato e' il seguente. Dose da carico (prime 24 ore). Endovena: 9 mg/kg ogni 12 ore; orale: non raccomandata. Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore). Endovena: 8 mg/kg due volte/die; orale: 9 mg/kg due volte/die (la dose massima e' di 350 mg due volte/die). Nota: basata su un'analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di eta' compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di eta' compresa tra 12 e < 17 anni. Si raccomanda di iniziare la terapia con lasomministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deveessere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un'esposizione al voriconazolo circa2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per viaorale. Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi condotti con la polvere per sospensioneorale di voriconazolo. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non e' stata studiata nei bambini. Poiche' si suppone che il tempo del transito gastro-enterico sia limitato nei pazienti pediatrici, l'assorbimento delle compresse puo' essere diverso nei bambini rispetto agli adulti. Si raccomanda pertanto l'impiego della sospensione orale nei bambini di eta' compresa tra 2 e < 12 anni. Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo >= 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo): il voriconazolodeve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti. Aggiustamento della dose (Bambini [tra 2 e <12 anni] e giovani adolescenticon peso corporeo ridotto [tra 12 e 14 anni e con peso corporeo <50 kg]): se la risposta del paziente al trattamento e' inadeguata, la dosepuo' essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente e' stata somministrata la dose massima orale di 350 mg). Se il paziente non e' in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente e' stata somministrata la dose massima orale di 350 mg). L'uso nei pazienti pediatrici di eta' compresa tra 2 e <12 annicon insufficienza epatica o renale non e' stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Profilassi negli adulti e nei bambini: la profilassideve iniziare il giorno del trapianto e puo' essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la piu' breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Puo' essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l'ospite) (vedere paragrafo 5.1). Dose: il regime posologico raccomandato per la profilassi e' lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d'eta'. Vedere le tabelle sul trattamentoriportate precedentemente. Durata della profilassi: la sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell'ambito di studi clinici.Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Le seguenti istruzioni sonovalide sia per la terapia che per la profilassi. Aggiustamento della dose: per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustarela dose in caso di mancanza di efficacia o dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l'eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede nessuna speciale condizione di conservazione.

AVVERTENZE

Ipersensibilita': si raccomanda cautela quando Vfend viene prescrittoai pazienti con ipersensibilita' ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8). Apparato cardiovascolare: voriconazolo e' stato associato a prolungamento dell'intervallo QTc. Sono stati segnalati raricasi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazoloche presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione difarmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un'aritmia quali: prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QTc; cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca; bradicardia sinusale; aritmia sintomatica pre-esistente; assunzione concomitante di medicinaliche prolungano l'intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2). E' stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l'effetto di voriconazolo sull'intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato unintervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1). Epatotossicita': negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalita' epatica: nei pazienti in trattamento con Vfend occorre monitorare attentamente la tossicita' epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalita' epatica (in particolare AST e ALT) all'inizio del trattamento con Vfend, e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la piu' breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento vieneprolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio puo' essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalita' epatica. Se i valori delle analisi della funzionalita' epatica dovessero aumentare notevolmente, Vfend deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l'uso prolungato. Il monitoraggio della funzionalita' epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti. Gravi reazioni avverse dermatologiche. Fototossicita': inoltre Vfend e' stato associato a fototossicita' comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. C'e' un potenziale aumento del rischio di reazioni cutanee/tossicita' cutanea con l'uso concomitante di agenti fotosensibilizzanti (per esempio metotrexato, ecc). Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l'esposizione alla luce solare diretta durante il trattamento con Vfend e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione solare (SPF). Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS): il carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) e' stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riferito in precedenza reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche,deve essere richiesto un consulto multidisciplinare, la sospensione di Vfend e l'uso di agenti antifungini alternativi dovrebbero essere presi in considerazione e il paziente deve essere indirizzato ad un dermatologo. Tuttavia, se si prosegue il trattamento con Vfend, e' necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, inmodo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere Vfend qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere sotto la sezione Terapia a lungo termine). Reazioni avverse cutanee gravi: reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione afarmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali, sono state riportate con l'uso di voriconazolo. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea (rash) deve essere strettamente monitorato e, se le lesioni progrediscono, la somministrazione di Vfend deve essere interrotta. Eventi surrenalici: casireversibili di insufficienza surrenalica sono stati riportati in pazienti in trattamento con azoli, tra cui voriconazolo. Insufficienza surrenalica e' stata riportata in pazienti in trattamento con azoli con osenza corticosteroidi. In pazienti in trattamento con azoli senza corticosteroidi, l'insufficienza surrenalica e' correlata all'inibizione diretta della steroidogenesi da parte degli azoli. Nei pazienti che assumono corticosteroidi, l'inibizione del loro metabolismo del CYP3A4 associata a voriconazolo puo' portare a un eccesso di corticosteroidi ea soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). Sindrome di Cushing con e senza conseguente insufficienza surrenalica e' stata riportataanche in pazienti in trattamento con voriconazolo in concomitanza concorticosteroidi. I pazienti in terapia a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi per inalazione, ad es. budesonide e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per escludere una disfunzione della corteccia surrenale sia durante la terapia sia quando il voriconazolo viene sospeso (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente a un medico se sviluppano segni e sintomi di sindrome di Cushing o di insufficienza surrenalica. Terapia a lungo termine: nel caso diun'esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessita' di limitare l'esposizione a Vfend (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

INTERAZIONI

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attivita'. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilita' che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450, in particolare per le sostanze metabolizzate dal CYP3A4 poiche' il voriconazolo e' un potente inibitore del CYP3A4 sebbene l'aumento dell'AUC dipenda dal substrato (vedere la tabella seguente). Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sonostati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l'impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela inpazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l'intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci e' controindicata in quanto esiste la possibilita' che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3). Elenco delleinterazioni: le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate di seguito ("una volta al giorno" e' indicato come "QD", "duevolte al giorno" come "BID", "tre volte al giorno" come "TID" e "non determinato" come "ND"). L'asterisco (*) indica un'interazione reciproca. I parametri AUC t, AUC t and AUC 0 -infinito rappresentano l'area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito. Nell'elenco le interazioni sono presentate nell'ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico. Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina e ivabradina [substrati del CYP3A4]: controindicata (vedere paragrafo 4.3). Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: fenobarbital, metilfenobarbital) [induttori potenti del CYP450]: controindicata (vedere paragrafo 4.3). Efavirenz (un inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]. Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID*: l'uso di dosi standard di voriconazolo con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg QD e' controindicato (vedere paragrafo 4.3). Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID*: voriconazolo puo' essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo e' aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz e' diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Alcaloidi della segale cornuta (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4]: controindicata (vedere paragrafo 4.3). Lurasidone [substrato del CYP3A4]: controindicata (vedere paragrafo 4.3). Naloxegol [substrato del CYP3A4]: controindicata (vedere paragrafo 4.3). Rifabutina [induttore potente del CYP450]. 300 mg QD; 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)*; 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*: l'uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superano i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo puo' essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggiodella conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es., uveite). Rifampicina (600 mg QD) [induttore potente del CYP450]: controindicata (vedere paragrafo 4.3). Ritonavir (inibitore della proteasi) [induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]. Dose alta (400 mg BID): la somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). Dose bassa (100 mg BID)*: la somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l'uso di voriconazolo. Erba di s. Giovanni [induttore del CYP450; induttore della p-gp]. 300 mg TID (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg): controindicata (vedere paragrafo 4.3). Tolvaptan [substrato del CYP3A]: controindicata (vedere paragrafo 4.3). Venetoclax [substrato del CYP3A]: la somministrazione concomitantedi voriconazolo e' controindicata all'inizio e durante la fase di aumento graduale della dose di venetoclax (vedere paragrafo 4.3). La riduzione della dose di venetoclax e' richiesta come indicato nelle informazioni sulla prescrizione di venetoclax durante il dosaggio giornaliero costante; si raccomanda un attento monitoraggio dei segni di tossicita'. Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4]:non e' stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverseassociate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo. Fenitoina [substrato del CYP2C9 e induttore potente del CYP450]. 300 mg QD: l'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. 300 mg QD (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*: la fenitoina puo' essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimentodi voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg ev BID o da 200 mg a 400 mgBID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Letermovir [induttore del CYP2C9 e del CYP2C19]: se la somministrazione concomitante di voriconazolo e letermovir non puo' essere evitata, e' necessario monitorare la perdita di efficacia di voriconazolo.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2.000 soggetti (di cui 1.603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi sulla profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti con infezione da HIV, candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Le reazioni avverse riportate piu' comunemente sono state compromissione della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalita' epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di severita' lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati disicurezza sono stati analizzati in base ad eta', razza o sesso di appartenenza. Elenco delle reazioni avverse: poiche' la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, di seguito sono elencate le reazioni avverse associate a tutte le cause e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi aggregati terapeutici (1.603) e di profilassi (270), suddivise per classificazione sistemica organica. Le categorie di frequenza sono indicate come: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza nonpuo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell'ambito diogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati inordine di gravita' decrescente. Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo. Infezioni ed infestazioni. Comune: sinusite; non comune: colite pseudomembranosa. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Comune: carcinoma a cellule squamose (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen)*,**. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: agranulocitosi ^1, pancitopenia, trombocitopenia ^2, leucopenia, anemia; non comune: insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia; raro: coagulazione intravasale disseminata. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilita'; raro: reazione anafilattoide. Patologie endocrine. Non comune: insufficienza surrenalica, ipotiroidismo; raro: ipertiroidismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: edema periferico; comune: ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia. Disturbi psichiatrici. Comune: depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: convulsioni, sincope, tremore, ipertonia ^3, parestesia, sonnolenza, capogiri; non comune: edema cerebrale, encefalopatia ^4, disturbo extrapiramidale ^5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia; raro: encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barre', nistagmo. Patologie dell'occhio. Molto comune: compromissione della vista ^6; comune: emorragia retinica; non comune: disturbo del nervo ottico ^7, papilledema ^8, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite; raro: atrofia ottica, opacita' della cornea. Atologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: ipoacusia, vertigini, tinnito. Patologie cardiache. Comune: aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia; non comune: fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, qt dell'elettrocardiogramma prolungato, tachicardia sopraventricolare; raro: torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale. Patologie vascolari. Comune: ipotensione, flebite; non comune: tromboflebite, linfangite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: distress respiratorio ^9; comune: sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, vomito, dolore addominale, nausea; comune: cheilite, dispepsia, costipazione, gengivite; non comune: peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite. Patologie epatobiliari. Molto comune: test di funzionalita' epatica anormale; comune: ittero, ittero colestatico, epatite ^10; non comune: insufficienza epatica,epatomegalia, colecistite, colelitiasi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: rash; comune: dermatite esfoliativa,alopecia, rash maculopapulare, prurito, eritema, fototossicita'**; non comune: sindrome di Stevens-Johnson ^8, porpora, orticaria, dermatite allergica, rash papulare, rash maculare, eczema; raro: necrolisi epidermica tossica ^8, reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) ^8, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, eruzione da farmaci; non nota: lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini*. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolore alla schiena; non comune: artrite, periostite*,**. Patologie renali e urinarie. Comune: insufficienza renale acuta, ematuria; non comune: necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: piressia; comune: dolore toracico, edema della faccia ^11, astenia, brividi; non comune: reazionein sede di infusione, malattia simil-influenzale. Esami diagnostici. Comune: creatinina ematica aumentata; non comune: urea ematica aumentata, ipercolesterolemia. *Reazione avversa da farmaco identificata durante l'utilizzo post-marketing. **La frequenza e' basata su uno studio osservazionale con dati di real world ottenuti da fonti secondarie di dati in Svezia. ^1 Include neutropenia febbrile e neutropenia. ^2 Include porpora trombicitopenica immune. ^3 Include rigidita' nucale e tetania. ^4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica. ^5 Include acatisia e parkinsonismo. ^6 Vedere "Compromissione della vista" al paragrafo 4.8. ^7 E' stata segnalata neurite ottica prolungata durante l'utilizzo post-marketing. Vedere paragrafo 4.4. ^8Vedere paragrafo 4.4. ^9 Include dispnea e dispnea da sforzo. ^10 Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicita'. ^11 Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca. Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Compromissione della vista: negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell'occhio, visione con alone, cecita' notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuita' visiva ridotta, luminosita' visiva, difetto del campovisivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: non sono disponibili dati adeguati sull'uso di Vfend in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Vfend non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto. Donne in eta' fertile: le donne in eta' fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Allattamento: l'escrezione di voriconazolo nel lattematerno non e' stata valutata. L'allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con Vfend. Fertilita': in uno studio sugli animali non e' stata dimostrata alcuna limitazione della fertilita' in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).