VIRAMUNE OS SOSP240ML 50MG/5ML Produttore: BOEHRINGER INGELHEIM IT.SPA

DENOMINAZIONE

VIRAMUNE 50 MG/5ML SOSPENSIONE ORALE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antivirali per uso sistemico, (non nucleosidi inibitori della transcrittasi inversa).

PRINCIPI ATTIVI

Ogni mL di sospensione orale contenente 10 mg di nevirapina (come emiidrato). Ogni flacone contiene 2,4 g di nevirapina (come emiidrato) in240 mL di Viramune sospensione orale. Eccipienti con effetti noti: ogni mL di sospensione orale contiene 150 mg di saccarosio, 162 mg di sorbitolo, 1,8 mg di metile paraidrossibenzoato e 0,24 mg di propile paraidrossibenzoato. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) disodio per unita' posologica, cioe' essenzialmente 'senza sodio'. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Carbomer, metile paraidrossibenzoato (E218), propile paraidrossibenzoato (E216), sorbitolo, saccarosio, polisorbato 80, sodio idrossido (come aggiustatore di pH), acqua depurata.

INDICAZIONI

Viramune e' indicato in associazione con altri medicinali anti-retrovirali per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di ogni eta'infetti da virus HIV-1 (vedere paragrafo 4.2). La maggiore parte dell'esperienza con Viramune e' in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTIs). La scelta di una terapia successiva a Viramune si deve basare sull'esperienza clinica e sui test di resistenza (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Risomministrazione a pazienti che hannodovuto definitivamente interrompere il trattamento a causa di eruzione cutanea grave, o eruzione cutanea associata a sintomi sistemici, reazioni di ipersensibilita', o epatite clinica in seguito alla somministrazione di nevirapina. Pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C) o con AST o ALT > 5 ULN prima del trattamento, fino a quandoi valori basali di AST/ALT non si siano stabilizzati a < 5 ULN. Risomministrazione a pazienti che hanno precedentemente presentato AST o ALT > 5 ULN durante la terapia con nevirapina e che hanno mostrato nuovamente anomalie dei test di funzionalita' epatica quando nevirapina e' stata risomministrata, (vedere paragrafo 4.4). Somministrazione concomitante con prodotti a base di erbe contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) per il potenziale rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e ridotti effetti clinici della nevirapina (vedere paragrafo 4.5).

POSOLOGIA

Viramune deve essere somministrato da medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV. Posologia. Pazienti di eta' non inferiore a 16 anni: la dose di Viramune raccomandata e' di 20 mL (200 mg) di sospensione orale una volta al giorno per i primi 14 giorni (questa fase di induzione e' necessaria in quanto e' stato dimostrato che cosi' si riduce la frequenza delle eruzioni cutanee), e, in seguito, di 20 mL (200 mg) di sospensione orale due volte al giorno, in combinazione con almeno due farmaci antiretrovirali. Viramune e' disponibile anche in compresse da 200 mg per i pazienti di 16 anni di eta' o maggiore o per bambini piu' grandi, particolarmente adolescenti, che pesano 50 kg o di piu' o la cui superficie corporea e' superiore a 1,25 m^2. Se il paziente realizza di aver saltato una dose nelle 8 ore successive al momento previsto per l'assunzione, deve assumere la dose dimenticata il prima possibile. Se sono trascorse piu' di 8 ore, il paziente deve solo assumere la dose successiva all'ora stabilita. Considerazioni per la gestione del dosaggio: i pazienti che manifestino eruzioni cutanee durante i 14 giorni della fase di induzione con la dose di 200 mg die (4mg/kg/die o 150/mg/m^2/die per pazienti in eta' pediatrica) non devono aumentare la dose di Viramune fino a che l'eruzione cutanea non si sia risolta. L'eruzione cutanea isolata deve essere attentamente controllata (vedere paragrafo 4.4). Lo schema posologico di 200 mg/die non deve essere continuato per piu' di 28 giorni, oltre questo periodo un trattamento alternativo deve essere intrapreso a causa del possibile rischio di sottoesposizione e resistenza. I pazienti che interrompono la terapia con nevirapina per piu' di 7 giorni devono ricominciare l'assunzione, in accordo allo schema posologico consigliato, seguendo la fase di induzione per due settimane. Esistono tossicita' che richiedono l'interruzione di Viramune (vedere paragrafo 4.4). Anziani: nevirapina non e'stata specificatamente studiata in pazienti di eta' superiore a 65 anni. Insufficienza renale: per i pazienti con disfunzione renale che richieda dialisi, si raccomanda un'ulteriore dose di 200 mg di nevirapina, successiva ad ogni trattamento di dialisi. I pazienti con CLcr >= 20 mL/min non necessitano di un aggiustamento posologico, vedere paragrafo 5.2. Insufficienza epatica: nevirapina non deve essere utilizzata in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C, vedere paragrafo 4.3). Non e' necessario un aggiustamento posologico per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica: la dose totale giornaliera non deve superare 400 mg per qualsiasi paziente. Viramune puo' essere dosato nei pazienti pediatrici sulla base della superficie corporea (SC) o sulla base del peso corporeo nel seguente modo: se si valuta la SC secondola formula di Mosteller, la dose orale raccomandata per i pazienti pediatrici di tutte le eta' e' 150 mg/m^2 una volta al giorno per due settimane seguita da 150 mg/m^2 due volte al giorno. Quantita' di Viramune sospensione orale (50 mg/5 mL) da somministrare in base della superficie corporea, per il dosaggio pediatrico pari a 150 mg/m^2. Intervallo di SC: 0,08 - 0,25 m ^2; quantita': 2,5 mL. Intervallo di SC: 0,25 - 0,42 m ^2; quantita': 5 mL. Intervallo di SC: 0,42 - 0,58 m ^2; quantita': 7,5 mL. Intervallo di SC: 0,58 - 0,75 m ^2; quantita': 10 mL. Intervallo di SC: 0,75 - 0,92 m ^2; quantita': 12,5 mL. Intervallo di SC: 0,92 - 1,08 m ^2; quantita': 15 mL. Intervallo di SC: 1,08 - 1,25 m^2; quantita': 17,5 mL. Intervallo di SC: 1,25+ m ^2; quantita': 20 mL. Formula di Mosteller. SC (m ^2)= V altezza (cm) x peso (kg) / 3600.Per i pazienti pediatrici fino a 8 anni di eta' la dose raccomandata in base al peso corporeo e' 4 mg/kg una volta al giorno per due settimane seguita da 7 mg/kg due volte al giorno. Per i pazienti di eta' pari o superiore a 8 anni la dose raccomandata e' di 4 mg/kg una volta algiorno per due settimane seguita da 4 mg/kg due volte al giorno. Quantita' di Viramune sospensione orale (50 mg/5 mL) da somministrare in base al peso corporeo dopo la fase di induzione di due settimane come richiesto per il dosaggio pediatrico. Intervallo di peso per pazienti <8 anni di eta' trattati con 7 mg/kg: 1,79 - 5,36 kg; intervallo di peso per pazienti >= 8 anni di eta' trattati con 4 mg/kg: 3,13 - 9,38 kg; quantita': 2,5 mL. Intervallo di peso per pazienti < 8 anni di eta' trattati con 7 mg/kg: 5,36 - 8,93 kg; intervallo di peso per pazienti >= 8 anni di eta' trattati con 4 mg/kg: 9,38 - 15,63 kg; quantita': 5 mL. Intervallo di peso per pazienti < 8 anni di eta' trattati con 7 mg/kg: 8,93 - 12,50 kg; intervallo di peso per pazienti >= 8 anni di eta' trattati con 4 mg/kg: 15,63 - 21,88 kg; quantita': 7,5 mL. Intervallo di peso per pazienti < 8 anni di eta' trattati con 7 mg/kg: 12,50 - 16,07 kg; intervallo di peso per pazienti >= 8 anni di eta' trattati con 4 mg/kg: 21,88 - 28,12 kg; quantita': 10 mL. Intervallo di peso perpazienti < 8 anni di eta' trattati con 7 mg/kg: 16,07 - 19,64 kg; intervallo di peso per pazienti >= 8 anni di eta' trattati con 4 mg/kg: 28,12 - 34,37 kg; quantita': 12,5 mL. Intervallo di peso per pazienti <8 anni di eta' trattati con 7 mg/kg: 19,64 - 23,21 kg; intervallo di peso per pazienti >= 8 anni di eta' trattati con 4 mg/kg: 34,37 - 40,62 kg; quantita': 15 mL. Intervallo di peso per pazienti < 8 anni di eta' trattati con 7 mg/kg: 23,21 - 26,79 kg; intervallo di peso per pazienti >= 8 anni di eta' trattati con 4 mg/kg: 40,62- 46,88 kg; quantita': 17,5 mL. Intervallo di peso per pazienti < 8 anni di eta' trattati con 7 mg/kg: 26,79+ kg; intervallo di peso per pazienti >= 8 anni di eta' trattati con 4 mg/kg: 46,88+ kg; quantita': 20 mL. Il peso corporeo o la SC di tutti i pazienti di eta' inferiore a 16 anni che assumonoViramune sospensione orale deve essere controllato frequentemente perverificare se e' necessario un aggiustamento della dose. Modo di somministrazione: e' importante che venga somministrata tutta la dose misurata di Viramune sospensione orale. Cio' e' facilitato dall'uso della siringa che viene fornita come dosatore. Se viene utilizzato un diverso sistema dosatore (per esempio un bicchierino dispensatore o un cucchiaino per dosi maggiori) e' importante che il dosatore sia risciacquato per assicurare la completa rimozione dei residui di sospensione orale. Viramune puo' essere assunto con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Viramune deve essere utilizzato esclusivamente in associazione con almeno altri due medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Viramune non deve essere utilizzato come unico antiretrovirale, poiche' gli antiretrovirali in monoterapia determinano resistenza virale. Le prime 18 settimane di terapia con nevirapina sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio dei pazienti per evidenziare la potenziale insorgenza di reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita (incluso casi di sindrome Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN)) e grave epatite/insufficienza epatica. Il massimo rischio di reazioni epatiche e cutanee si verifica nelle prime 6 settimane di terapia. Tuttavia il rischio di un qualunque evento epatico permane dopo questo periodo e il controllo deve continuare a intervalli regolari. Il sesso femminile e l'alta conta di CD4 (>250/mm^3 in adulti di sesso femminile e >400/mm^3 in adulti di sesso maschile), sono associati a un maggior rischio di reazioni avverse a livello epatico se la carica virale plasmatica di HIV-1 e' rilevabile - HIV-1 RNA >= 50 copie/mL - all'inizio del trattamento con nevirapina. Poiche' episodi di epatotossicita' grave e pericolosa per la vita sono stati riscontrati in studi controllati e non, maggiormente in pazienti con carica virale plasmatica di HIV-1 rilevabile pari a 50 copie/mL o superiore, la somministrazione di nevirapina non deve essere iniziata in adulti di sesso femminile con conta di CD4 superiore a 250 cellule/mm^3 o in adulti di sesso maschile con conta di CD4 superiore a 400 cellule/mm^3 con RNA HIV-1 plasmatico rilevabile, se il beneficio atteso non supera il rischio. In alcuni casi la compromissione epatica e' progredita nonostante la sospensione del trattamento. I pazienti che sviluppano segni o sintomi di epatite, gravi reazioni cutanee o reazioni di ipersensibilita' devono sospendere il trattamento con nevirapina e sottoporsi immediatamente ad una visita medica. L'assunzione di nevirapina non deve essere ripresa successivamente a gravi reazioni epatiche, cutanee o di ipersensibilita' (vedere paragrafo 4.3). Lo schema posologico deve essere rigorosamente rispettato, specialmente nei primi 14 giorni della fase diinduzione (vedere paragrafo 4.2). Reazioni cutanee: in pazienti trattati con nevirapina, si sono verificate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusi alcuni casi fatali, principalmente durante le prime 6 settimane di terapia. Queste hanno incluso casi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni di ipersensibilita' caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici e compromissioni viscerali. I pazienti devono essere attentamente controllati durante le prime 18 settimane di trattamento. Se si manifesta un'eruzione cutanea isolata, i pazienti devono essere attentamente controllati. Nevirapina deve essere definitivamente interrotta nei pazienti chemanifestano un'eruzione cutanea grave o eruzione cutanea associata a sintomi sistemici (quali febbre, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari, o malessere generalizzato), incluso la sindrome Stevens-Johnson, o necrolisi epidermica tossica. Nevirapina deve essere definitivamente interrotta neipazienti che manifestano reazioni di ipersensibilita' (caratterizzateda eruzione cutanea con sintomi sistemici, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale) vedere paragrafo 4.4. La somministrazione di nevirapina a dosi superiori a quelle consigliate potrebbe aumentare la frequenza e la gravita' di reazioni cutanee, quali la sindrome di Stevens-Johnson ela necrolisi epidermica tossica. E' stata osservata rabdomiolisi in pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e/o epatiche associate all'uso di nevirapina. L'uso concomitante di prednisone (40 mg/die peri primi 14 giorni di somministrazione di Viramune) non riduce l'incidenza dell'eruzione cutanea associata a nevirapina, e puo' essere associato ad un aumento nell'incidenza e gravita' dell'eruzione cutanea durante le prime 6 settimane di terapia con nevirapina. Sono stati evidenziati alcuni fattori di rischio per lo sviluppo di gravi reazioni cutanee quali la non osservanza della dose iniziale di 200 mg al giorno (4mg/kg/die o 150 mg/m^2 per i pazienti in eta' pediatrica) durante la fase di induzione e un lungo ritardo tra i sintomi iniziali ed il consulto medico. Le donne sembrano essere maggiormente a rischio di sviluppare eruzioni cutanee rispetto agli uomini, indipendentemente dall'assunzione di nevirapina. I pazienti devono essere informati che uno dei maggiori effetti tossici di nevirapina e' l'eruzione cutanea. E che devono tempestivamente informare il proprio medico di qualsiasi episodiodi eruzione cutanea, evitando ritardi tra l'inizio dei sintomi e la consultazione medica. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea associati a nevirapina si verifica entro le prime 6 settimane dall'iniziodella terapia. E' durante questo periodo, che l'insorgenza di eruzioni cutanee deve essere attentamente monitorata nei pazienti. I pazientidevono, inoltre, essere informati che, in caso di manifestazione cutanea durante le 2 settimane del periodo di induzione, non si deve procedere all'aumento della dose fino a completa risoluzione dei segni clinici. Lo schema posologico di 200 mg/die non deve essere continuato perpiu' di 28 giorni, oltre questo periodo un trattamento alternativo deve essere intrapreso a causa del possibile rischio di sottoesposizionee resistenza. I pazienti in eta' pediatrica richiedono un controllo attento, particolarmente nelle prime 18 settimane di trattamento, poiche' tali pazienti non hanno la stessa capacita' degli adulti di notare o riportare reazioni cutanee. Ogni paziente che manifesti grave eruzione cutanea o eruzione associata a sintomi sistemici quali febbre, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari, o malessere generalizzato deve interrompere il medicinale e sottoporsi immediatamente ad una visita medica. In questipazienti nevirapina non deve essere risomministrata. Se i pazienti presentano una sospetta eruzione cutanea associata a nevirapina, devono essere effettuati i test di funzionalita' epatica. Pazienti con incrementi da moderati a gravi (AST o ALT> 5 ULN) devono interrompere definitivamente il trattamento con nevirapina. Nel caso si verifichi ipersensibilita' caratterizzata da eruzione cutanea con sintomi sistemici, quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale, nevirapina deve essere sospesa in modo permanente e non piu' somministrata (vedere paragrafo 4.3).

INTERAZIONI

Nevirapina e' un induttore degli isoenzimi CYP3A e potenzialmente delCYP2B6, con la massima induzione entro le 2-4 settimane dall'inizio della terapia a dosi multiple. La contemporanea somministrazione di nevirapina puo' diminuire le concentrazioni plasmatiche dei composti metabolizzati tramite questi isoenzimi. Si raccomanda un attento controllodell'efficacia terapeutica dei medicinali metabolizzati dal citocromoP450, quando somministrati in associazione a nevirapina. L'assorbimento di nevirapina non e' alterato dal cibo, antiacidi o medicinali che sono formulati con un agente tampone alcalino. I dati di interazione, quando disponibili, sono presentati come media geometrica con un intervallo di confidenza del 90% (IC 90%). Anti-infettivi: antiretrovirali.NRTIs. Didanosina 100-150 mg BID: didanosina e viramune possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici. Emtricitabina: emtricitabina e viramune possono essere cosomministrati senza aggiustamentiposologici. Abacavir: abacavir e viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Lamivudina 150 mg BID: lamivudinae viramune possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici. Stavudina 30/40 mg BID: stavudina e viramune possono essere co- somministrati senza aggiustamenti posologici. Tenofovir 300 mg QD: tenofovir e viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Zidovudina 100-200 mg TID: zidovudina e viramune possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici. La granulocitopenia e' comunemente associata con zidovudina. Pertanto, pazienti in terapia concomitante con nevirapina e zidovudina, specialmente pazienti pediatrici e pazienti che ricevono dosi piu' alte di zidovudina o pazienti con scarse riserve midollari, in particolare quelli con HIV in faseavanzata, hanno un aumentato rischio di granulocitopenia. In tali pazienti devono essere attentamente monitorati i parametri ematologici. NNRTIs. Efavirenz 600 mg QD: La co-somministrazione di efavirenz e viramune non e' raccomandata, a causa della tossicita' aggiuntiva e della mancanza di benefici in termini di efficacia rispetto a ciascuno dei NNRTI impiegati in monoterapia. Etravirina: la somministrazione concomitante di viramune con NNRTI non e' raccomandata. Rilpivirina: la somministrazione concomitante di viramune con NNRTI non e' raccomandata. PIs. Atazanavir/ritonavir 300/100 mg QD; 400/100 mg QD: la co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e viramune non e' raccomandata. Darunavir/ritonavir 400/100 mg BID: darunavir e viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Fosamprenavir 1.400 mg BID: la co-somministrazione di fosamprenavir e viramune non e' raccomandata se fosamprenavir non e' associato a ritonavir. Fosamprenavir/ritonavi r 700/100 mg BID: fosamprenavir/ritonavir e viramune possono esserecosomministrati senza aggiustamenti posologici. Lopinavir/ritonavir (capsule) 400/100 mg BID: un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 capsule) o 500/125 mg (5 capsule ciascuna da 100/25 mg) due volte al giorno con il cibo e' raccomandato in associazione con viramune. Non e' richiesto un aggiustamento posologico di viramune quando cosomministrato con lopinavir. Lopinavir/ritonavir (soluzione orale) 300/75 mg/m ^2 BID: per i bambini, un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 300/75 mg/m² due volte al giorno con il cibo deve essere considerato quando utilizzato in associazione a viramune, particolarmente per i pazienti in cui si sospetti una ridotta sensibilita' a lopinavir/ritonavir. Ritonavir 600 mg BID: ritonavir e viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Saquinavir/ritonavir: saquinavir/ritonavir e viramune possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici. Tipranavir/ritonavir 500/200 mg BID: tipranavir e viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Inibitori dell'entrata. Enfuvirtide: enfuvirtide e viramune possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici. Maraviroc 300 mg QD: maraviroc e viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Inibitori dell'integrasi. Elvitegravir/cobicistat: la co-somministrazione di viramune con elvitegravir in associazione a cobicistat non e' raccomandata. Raltegravir 400 mg BID:raltegravir e viramune possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici. Antibiotici. Claritromicina 500 mg BID: l'esposizionealla claritromicina e' significativamente diminuita, l'esposizione almetabolita 14oH aumentata. Poiche' il metabolita attivo della claritromicina ha un'attivita' ridotta contro il complesso intracellulare delmycobacterium avium l'efficacia totale contro il patogeno puo' esserealterata. Devono essere prese in considerazione alternative alla claritromicina, come l'azitromicina. Si raccomanda un attento monitoraggiodelle funzioni epatiche. Rifabutina 150 o 300 mg QD: non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici medi di rifabutina e viramune. Rifabutina e viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Tuttavia a causa dell'elevata variabilita' interpersonale in alcuni pazienti puo' verificarsi un elevato aumento dell'esposizione alla rifabutina, tali soggetti possono essere a maggior rischio di tossicita' della rifabutina. Pertanto la somministrazione concomitante dei due farmaci deve essere effettuata con cautela. Rifampicina 600 mg QD: la co-somministrazione di rifampicina eviramune non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). I medici che utilizzano un regime con viramune e che devono trattare pazienti infetti anche da tubercolosi, possono in alternativa considerare la cosomministrazione di rifabutina. Antifungini. Fluconazolo 200 mg QD: a causa del rischio di un'aumentata esposizione a viramune, occorre cautela in caso di co-somministrazione dei farmaci ed e' necessario un attento monitoraggio dei pazienti. Itraconazolo 200 mg QD: deve essere considerato un aumento della dose di itraconazolo in caso di cosomministrazione di questi due agenti. Ketoconazolo 400 mg QD: la co-somministrazione di ketoconazolo e viramune non e' raccomandata. Antivirali per l'epatite cronica B e C. Adefovir: adefovir e viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Entecavir: entecavir e viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Interferoni (interferoni alfa 2a e alfa 2b pegilati): gli interferoni e viramune possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici.Ribavirina: ribavirina e viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Telbivudina: telbivudina e viramune possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici. Antiacidi. Cimetidina: cimetidina e viramune possono essere cosomministrati senza aggiustamenti posologici.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse correlate alla terapia con Viramune piu' frequentemente riportate, in tutti gli studi clinici, sono eruzione cutanea, reazioni allergiche, epatite, alterazione dei test di funzionalita' epatica, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, debolezza, febbre, cefalea e mialgia. L'esperienza clinica acquisita successiva alla commercializzazione di Viramune ha mostrato che le reazioni avverse piu' gravi sono la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, grave epatite/insufficienza epatica e reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, caratterizzati da eruzione cutanea con sintomi costituzionali, quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio del paziente (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse: sono state riportate le seguenti reazioniavverse la cui causa puo' essere correlata alla somministrazione di Viramune. La stima della frequenza si basa su dati raccolti da vari studi clinici per reazioni avverse considerate correlate al trattamento con Viramune. La frequenza e' stata definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: granulocitopenia; non comune: anemia. Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilita' (inclusi reazione anafilattica, angioedema, orticaria); non comune: reazione anafilattica; raro: reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea.Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea. Patologie epatobiliari. Comune: epatite (inclusa epatotossicita' grave e pericolosa per la vita del paziente) (1,9%); non comune: ittero; raro: epatite fulminante (anche fatale). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: rash (12,5%); non comune: sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (anche fatale) (0,2%), angioedema, orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia, mialgia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: piressia, debolezza. Esami diagnostici. Comune: alterazione dei test di funzionalita' epatica (aumento di alanina aminotransferasi, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotransferasi, aumentodi gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici, ipertransaminasiemia); non comune: calo dei livelli di fosforo nel sangue, aumento della pressione arteriosa. Descrizione delle reazioni avverse selezionate: nello studio 1100.1090, da cui sono pervenuti la maggior parte degli eventi avversi correlati (n=28), nei pazienti trattati con placebo si e' riscontrata una maggiore incidenza di episodi di granulocitopenia (3,3%) rispetto ai pazienti trattati con nevirapina (2,5%). La reazione anafilattica e' stata identificata durante la sorveglianza successiva alla commercializzazione, ma non durante gli studi clinici randomizzati, controllati. La frequenza e' stata stimata da un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a nevirapina instudi clinici randomizzati, controllati (n=2.718). Il calo dei livelli di fosforo nel sangue e l'aumento della pressione arteriosa sono stati osservati negli studi clinici che prevedevano la co-somministrazione di tenofovir/emtricitabina. Parametri metabolici: durante la terapiaantiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosiopossono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Quando nevirapina e' stata utilizzata in associazione con altri agenti antiretrovirali sono stateanche riportate le seguenti reazioni avverse: pancreatite, neuropatiaperiferica e trombocitopenia. Queste reazioni avverse sono comunemente associate con altri agenti antiretrovirali e possono verificarsi quando nevirapina e' utilizzata in associazione ad altri agenti; ad ogni modo e' improbabile che queste reazioni avverse siano dovute al trattamento con nevirapina. Raramente sono state riportate sindromi di insufficienza epatica-renale. In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale dicombinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato e' piu' variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio deltrattamento (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza ditali casi e' sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Cute e tessuti sottocutanei: la piu' comune tossicita' clinica di nevirapina e' rappresentata da rash, che negli studi controllati si e' manifestato nel 12,5% dei pazienti trattati con Viramune. Normalmente le eruzioni cutanee sono lievi o moderate: si tratta di eruzioni cutanee eritematose maculo-papulose, associate o meno a prurito, localizzate al tronco, al viso edalle estremita'. Sono state riportate ipersensibilita' (reazione anafilattica, angioedema e orticaria). Si possono manifestare eruzioni cutanee isolate o nell'ambito della reazione al farmaco con eosinofilia esintomi sistemici, caratterizzate da eruzioni cutanee associate a sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia associate a compromissioni viscerali quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Nei pazienti trattati con nevirapina, sono state osservate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens- Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). Sono stati riportati casi fatali di SJS, TEN e reazione alfarmaco con eosinofilia e sintomi sistemici. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea grave si sono verificati entro le prime 6 settimane di trattamento e per alcuni casi e' stata necessaria l'ospedalizzazione; per un paziente si e' dovuto ricorrere ad un intervento chirurgico (vedere paragrafo 4.4). Apparato epato-biliare: aumenti nei valoridei parametri di funzionalita' epatica (LFTs), quali ALT, AST, GGT, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, rappresentano le alterazioni piu' frequenti dei parametri di laboratorio. Fra questi i piu' frequentisono gli aumenti asintomatici dei livelli di GGT. Sono stati riportati casi di ittero.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne potenzialmente fertili/contraccezione negli uomini e nelle donne: le donne potenzialmente fertili non devono utilizzare i contraccettivi orali come unico metodo anticoncezionale, poiche' nevirapina puo' ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Gravidanza: i dati al momento disponibili su donne in gravidanza indicano assenza di malformazioni o di tossicita' sul feto/neonato. Finora non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. Studi sulla tossicita' riproduttiva effettuati su ratti e conigli gravidi non hanno rilevato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Non ci sono studi adeguati e controllati in donne in gravidanza. Si deve prescrivere con cautela nevirapina a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Poiche' l'epatotossicita' e' piu' frequente in donnecon una conta di cellule CD4 superiore a 250 cellule/mm^3 e con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma (50 o piu' copie/mL), queste valutazioni devono essere considerate al momento della decisione terapeutica (vedereparagrafo 4.4). Non ci sono abbastanza evidenze per confermare che l'assenza di aumento di rischio di tossicita', riscontrata in donne pre-trattate che iniziavano il trattamento con nevirapina con carica virale non rilevabile (meno di 50 copie/mL di HIV-1 nel plasma) e conta CD4superiore a 250 cellule/mm^3 si applichi anche alle donne in gravidanza. Tutti gli studi randomizzati specifici per questi aspetti escludevano le donne in gravidanza e le stesse erano poco rappresentate negli studi di coorte e nelle meta-analisi. Allattamento: si raccomanda alledonne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV. Fertilita': negli studi di tossicita' riproduttiva, nei ratti sono state riportate evidenze di fertilita' compromessa.