VYTORIN 30CPR 10MG+10MG Produttore: NEOPHARMED GENTILI SPA

DENOMINAZIONE

VYTORIN 10 MG/10 MG, 10 MG/20 MG, 10 MG/40 MG O 10 MG/80 MG COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20, 40 o 80 mg di simvastatina. Eccipiente (i) con effetti noti: ogni compressa da 10 mg/10 mg contiene 58,2 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/20 mg contiene 126,5 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/40 mg contiene 262,9 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10mg/80 mg contiene 535,8 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Butilidrossianisolo, acido citrico monoidrato, croscarmellosa sodica,ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, propile gallato.

INDICAZIONI

Prevenzione di eventi cardiovascolari: Vytorin e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e una storia di sindrome coronarica acuta (ACS), sia trattati in precedenza con una statina sia non trattati. Ipercolesterolemia. Vytorin e' indicato come terapia aggiuntivaalla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola; pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote): Vytorin e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (ad es. l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6); epatopatia attiva o valori elevati, persistenti edi natura indeterminata delle transaminasi sieriche; somministrazioneconcomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir e nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4e 4.5); somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, odanazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); in pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di Vytorin > 10 mg/40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Ipercolesterolemia: il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Vytorin. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico di Vytorin va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale e' 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi(vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello dicolesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose di Vytorin deve essere individualizzatasulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di Vytorin(vedere paragrafo 5.1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Vytorin puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con cardiopatia coronarica e storia di un evento di ACS: nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale e' stata 10/40 mguna volta al giorno alla sera. La dose 10/80 mg e' raccomandata solo quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai rischi potenziali. Ipercolesterolemia familiare omozigote: la dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' di Vytorin 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Vytorin puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Vytorin, la dose di Vytorin non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali: la somministrazione di Vytorin deve avvenire o >=2 ore prima o >=4 oredopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a Vytorin, ladose di Vytorin non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>=1 g/die) in concomitanza a Vytorin, la dose di Vytorin non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: l'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti >=10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiorie ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg una voltaal giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).Bambini <10 anni: l'uso di Vytorin non e' raccomandato nei bambini dieta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza edefficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Compromissione epatica: non e' richiesto alcunaggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve(punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Vytorin non e'raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale: nessuna modifica della dose e' necessaria in pazienti con compromissione renale lieve (tasso difiltrazione glomerulare stimato >= 60 mL/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato< 60 mL/min/1,73 m^2, la dose raccomandata di Vytorin e' 10 mg/20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione: Vytorin va somministrato per via orale. Vytorin puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 30 gradi C. Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita' e dalla luce. Flaconi: tenere il flacone ben chiuso per proteggereil medicinale dall'umidita' e dalla luce.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Vytorin contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli dellacreatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore allanorma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con osenza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe' elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/o le vie del trasportatore della simvastatina (vedere paragrafo 4.5). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici incui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni annosuccessivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con Vytorin 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto,la dose di 10 mg/80 mg di Vytorin deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori aipotenziali rischi. In pazienti trattati con Vytorin 10 mg/80 mg per iquali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di Vytorin o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali ed i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e storia di un evento diACS sono stati randomizzati al trattamento con Vytorin 10/40 mg al giorno (n=9.067) o con simvastatina 40 mg al giorno (n=9.077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per Vytorin e dello 0,1% per simvastatina, dove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con una CKsierica >= 10 volte il LSN o due riscontri consecutivi di CK >= 5 e <10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per Vytorin e dello 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con una CK sierica >= 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, >= 5 volte il LSN e< 10 volte il LSN in due volte consecutive con evidenza di danno renale o CK >= 10.000 UI/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere Vytorin 10 mg/20mg al giorno (n= 4.650) o placebo (n= 4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per Vytorin e 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n= 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n= 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive Vytorin a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele Comozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischioprima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazionenon esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poiche' cio' puo' rendere i dati di difficile interpretazione.

INTERAZIONI

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzantiche possono causare miopatia se somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazionefarmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nellabile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza diquesti dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazioneconcomitante di Vytorin con i fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche: le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunte di seguito (ulterioridettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Agenti interagenti: potenti inibitori del CYP3A4, ad es. Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV-proteasi (ad es. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil. Raccomandazioni per la prescrizione: controindicato con Vytorin. Agenti interagenti: altri fibrati, acido fusidico. Raccomandazioni per la prescrizione: non raccomandati con Vytorin.Agenti interagenti: niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die). Raccomandazioni per la prescrizione: per pazienti asiatici, non raccomandata con Vytorin. Agenti interagenti: amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, niacina (>=1 g/die), elbasvir, grazoprevir. Raccomandazioni per la prescrizione: non superare 10 mg/20 mg di Vytorin al giorno. Agenti interagenti: lomitapide. Raccomandazioni per la prescrizione: nei pazienti con if omozigote, non superare 10 mg/40 mg di Vytorin al giorno. Agenti interagenti: daptomicina. Raccomandazioni per la prescrizione: si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Vytorin nei pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici dellasomministrazione concomitante non superino il rischio (vedere paragrafo 4.4). Agenti interagenti: ticagrelor. Raccomandazioni per la prescrizione: non sono raccomandate dosi maggiori di Vytorin 10/40 mg al giorno. Agenti interagenti: succo di pompelmo. Raccomandazioni per la prescrizione: evitare il succo di pompelmo quando si assume Vytorin. Effetti di altri medicinali su Vytorin. Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di Vytorin (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (35%) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiraminaha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta di Vytorin alla colestiramina puo' essere diminuita da questainterazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale con compromissione renale gravein terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparataa quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra unadiminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singoladi 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di VYTORIN e ciclosporina e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di Vytorin con gemfibrozil e' controindicata e con altri fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

EFFETTI INDESIDERATI

La sicurezza di Vytorin (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a Vytorin) e' stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le seguenti reazioni avverse sono state osservate negli studi clinici di Vytorin in pazienti trattaticon Vytorin (n = 2.404) e con un'incidenza superiore rispetto al placebo (n = 1.340), in pazienti trattati con Vytorin (n = 9.595) e con un'incidenza superiore rispetto alle statine somministrate da sole (n = 8.883) in studi clinici su ezetimibe o simvastatina, e/o segnalate dall'uso post-marketing con Vytorin o ezetimibe o simvastatina. Tali reazioni sono riportate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate come segue: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, <1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitopenia, anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto rara: anafilassi; non nota: ipersensibilita'. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non nota: appetito ridotto. Disturbi psichiatrici. Non comune: disturbo del sonno, insonnia; non nota: depressione. Patologie delsistema nervoso. Non comune: capogiro, cefalea, parestesia; non nota:neuropatia periferica, compromissione della memoria, miastenia gravis. Patologie dell'occhio. Raro: visione offuscata, compromissione dellavisione; non nota: miastenia oculare. Patologie vascolari. Non nota: vampata di calore, ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: tosse, dispnea, malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali. Non comune: dolore addominale, disturbo addominale, dolore nella porzione superiore dell'addome, dispepsia, flatulenza, nausea, vomito, distensione dell'addome, diarrea, bocca secca, malattia da reflusso gastroesofageo; non nota: stipsi, pancreatite, gastrite. Patologie epatobiliari. Non nota:epatite/ittero, insufficienza epatica fatale e non fatale, colelitiasi, colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria; molto rara: eruzioni lichenoidi da farmaco; non nota: alopecia, eritema multiforme, angioedema.Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, disturbo muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore alle estremita', dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico; molta rara: rottura muscolare; non nota: crampi muscolari, miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), tendinopatia, talvolta complicata da rottura, miopatia necrotizzante immuno- mediata (IMNM)**. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto rara: ginecomastia; non nota: disfunzione erettile. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, dolore toracico, stanchezza, malessere, edemaperiferico; non nota: dolore. Esami diagnostici. Comune: ALT e/o AST aumentata, CK ematica aumentata; non comune: bilirubina ematica aumentata, acido urico ematico aumentato, gamma-glutamiltransferasi aumentata, rapporto internazionale normalizzato aumentato, proteine urinarie presenti, peso diminuito; non nota: fosfatasi alcalina elevata, prova di funzionalita' epatica anormale. * In uno studio clinico, la miopatiasi e' verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ** Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM e' caratterizzata clinicamente da: debolezza muscolare prossimale persistente e da creatinchinasi sierica elevata, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante senza una significativa infiammazione; miglioramento con agenti immunosoppressivi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: in uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (>= 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (>=10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con cardiopatia coronarica e storia di un evento di ACS: nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), condotto su 18.144 pazienti trattati con Vytorin 10/40 mg (n=9.067; dei quali il 6% e' stato titolato a Vytorin 10/80 mg) o con simvastatina 40 mg (n=9.077; dei quali il 27% e' stato titolato a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono stati simili durante un periodo di follow-up medianodi 6,0 anni. I tassi di interruzione della terapia dovuta ad esperienze avverse sono stati del 10,6% per i pazienti trattati con Vytorin e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per Vytorin e dello 0,1% per simvastatina, dove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con una CK sierica >= 10 volte il LSN o due riscontri consecutivi di CK >= 5 e < 10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per Vytorin e dello 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con una CK sierica >= 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, >= 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN in due volte consecutive con evidenza di danno renale o CK >= 10.000 UI/L senza evidenza di danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>= 3 X LSN)e' stata del 2,5% per Vytorin e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti avversi correlati alla cistifellea sono statisegnalati, rispettivamente, nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti assegnati aVytorin e a simvastatina. L'incidenza di ricoveri in ospedale per colecistectomia e' stata dell'1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi tipo di nuova neoplasia maligna) e' stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% vs 9,5%, rispettivamente.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: l'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'ipercolesterolemia primaria. Vytorin: Vytorin e' controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Vytorindurante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, Vytorin non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Vytorin deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: non sono disponibili dati di studi clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: Vytorin e' controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se icomponenti attivi di Vytorin siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilita'. Ezetimibe: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilita' nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilita' nell'essere umano. La simvastatina non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).