XGEVA SC 1FL 120MG 1,7ML Produttore: AMGEN SRL

DENOMINAZIONE

XGEVA 120 MG SOLUZIONE INIETTABILE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci per trattamento delle malattie delle ossa.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni flaconcino contiene 120 mg di denosumab in 1,7 mL di soluzione (70 mg/mL). Denosumab e' un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2 prodotto in una linea cellulare di mammifero (cellule ovariche da criceto cinese) mediante tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: ogni 1,7 mL di soluzione contiene 78 mg di sorbitolo (E420). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Acido acetico glaciale*, sodio idrossido (per l'aggiustamento del pH)*, sorbitolo (E420), polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili. * Il tampone acetato si ottiene miscelando acido acetico e sodio idrossido.

INDICAZIONI

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (fratture patologiche, radioterapia all'osso, compressione del midollo spinale o interventi chirurgici all'osso) negli adulti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l'osso (vedere paragrafo 5.1). Trattamento di adulti e adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore acellule giganti dell'osso non resecabile o per i quali la resezione chirurgica potrebbe provocare severa morbilita'.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipocalcemia severa, non trattata (vedere paragrafo 4.4). Lesioni non guarite da chirurgia dentale o orale.

POSOLOGIA

Xgeva deve essere somministrato sotto la responsabilita' di un operatore sanitario. Posologia: la supplementazione di almeno 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno e' necessaria in tutti i pazienti,tranne nel caso in cui sia presente ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti in trattamento con Xgeva deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda promemoria paziente. Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico negli adulti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l'osso: la dose raccomandata e' 120mg somministrati come iniezione sottocutanea singola, una volta ogni 4 settimane nella coscia, nell'addome o nella parte superiore del braccio. Tumore a cellule giganti dell'osso: la dose raccomandata di XGEVAe' 120 mg, somministrati come iniezione sottocutanea singola, una volta ogni 4 settimane nella coscia, nell'addome o nella parte superiore del braccio, con ulteriori dosi da 120 mg ai giorni 8 e 15 di trattamento nel primo mese di terapia. I pazienti nello studio di fase II che sono stati sottoposti a resezione completa del tumore a cellule giganti dell'osso hanno ricevuto ulteriori 6 mesi di trattamento dopo l'intervento chirurgico, come previsto dal protocollo di studio. I pazienti affetti da tumore a cellule giganti dell'osso devono essere valutati ad intervalli regolari per determinare se continuano a trarre beneficiodal trattamento. Nei pazienti nei quali la malattia e' controllata daXgeva, l'effetto dell'interruzione o della sospensione del trattamento non e' stato valutato, tuttavia i dati limitati in questi pazienti non indicano un effetto rebound a seguito della sospensione del trattamento. Compromissione renale: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 per raccomandazioni sul monitoraggio dei livelli di calcio, 4.8 e 5.2). Compromissione epatica: la sicurezza e l'efficacia di denosumab non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani (eta' >= 65 anni): non e' richiesto alcunaggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di Xgeva non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (eta' < 18) ad eccezione degliadolescenti (di eta' dai 12 ai 17 anni) con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell'osso. Xgeva non e' raccomandato nei pazienti pediatrici (eta' < 18) ad eccezione degli adolescenti (di eta' dai 12 ai 17 anni) con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell'osso (vedere paragrafo 4.4). Trattamento di adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell'osso non resecabile o nei quali la resezione chirurgica puo' provocare severa morbidita': la posologia e' la stessa usata per gli adulti. In studi condotti su animali, l'inibizione del RANK/RANK ligando (RANKL) e' stata associata all'inibizione della crescita ossea ed alla mancata eruzione dentale e questi cambiamenti si sono rivelati parzialmente reversibili dopo l'interruzione dell'inibizione di RANKL (vedere paragrafo 5.3). Modo di somministrazione: per uso sottocutaneo. Per le istruzioni sull'uso, sulla manipolazione e sullo smaltimento, vedere paragrafo 6.6.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

AVVERTENZE

Supplemento di Calcio e Vitamina D: e' importante che tutti i pazienti assumano un adeguato apporto di calcio e vitamina D, eccetto in casodi ipercalcemia (vedere paragrafo 4.2). Ipocalcemia: l'ipocalcemia pre-esistente deve essere corretta prima dell'inizio della terapia con Xgeva. L'ipocalcemia puo' verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con Xgeva. Il monitoraggio dei livelli di calcio deve essere effettuato prima della dose iniziale di Xgeva, entro le due settimane successive alla dose iniziale, nel caso si manifestino sintomi sospetti di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.8 per i sintomi). Un monitoraggio aggiuntivo dei livelli di calcio deve essere considerato durante la terapia nei pazienti con fattori di rischio per l'ipocalcemia, o se diversamente indicato sulla base della condizione clinica del paziente. I pazienti devono essere incoraggiati a riferire i sintomi indicativi di ipocalcemia. Se si sviluppa ipocalcemia durante la somministrazione diXgeva, si rendono necessari un ulteriore supplemento di calcio e un monitoraggio addizionale. Durante l'utilizzo post- marketing, e' stata riportata ipocalcemia sintomatica severa (compresi casi fatali) (vedere paragrafo 4.8), con la maggior parte dei casi verificatisi nelle prime settimane dall'inizio della terapia, ma che possono manifestarsi successivamente. Compromissione renale: i pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min) o sottoposti a dialisi hanno un rischio maggiore di sviluppare ipocalcemia. Il rischio di sviluppare ipocalcemia e conseguenti innalzamenti dei livelli di ormone paratiroideo, aumenta con l'aumentare del grado di compromissionerenale. Un regolare monitoraggio dei livelli di calcio e' particolarmente importante in questi pazienti. Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ): ONJ e' stata riportata comunemente nei pazienti in trattamento con Xgeva (vedere paragrafo 4.8). L'inizio del trattamento/nuovo trattamento deve essere posticipato nei pazienti con lesioni non guarite, aperte, dei tessuti molli nella bocca. Si raccomanda una visita odontoiatrica con profilassi dentale e una valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale prima del trattamento con denosumab. I seguenti fattori di rischio devono essere considerati quando si valuta il rischio di un paziente di sviluppare ONJ: la potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (il rischio e' piu' elevato con farmaci piu' potenti), via di somministrazione (il rischio e' piu' elevato con la somministrazione per via parenterale) e la dose cumulativa della terapia del riassorbimento osseo; tumore, condizioni di comorbilita'(per esempio anemia, coagulopatie, infezione), fumo; terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell'angiogenesi, radioterapia della regione testa-collo; scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie non inserite correttamente, preesistente malattia dentale, procedure dentali invasive (per esempio estrazioni dentali). Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, ad effettuare dei controlli odontoiatrici periodici e a riportare immediatamente ogni sintomo riscontrato a livello orale come mobilita' dentale, dolore o gonfiore o la mancata guarigione di piaghe della bocca o la presenza di secrezioni durante il trattamento condenosumab. Durante il trattamento, le procedure dentali invasive devono essere eseguite solamente dopo attenta considerazione e devono essere evitate in stretta prossimita' della somministrazione di Xgeva. La gestione dei pazienti che sviluppano l'ONJ deve essere effettuata in stretta collaborazione tra il medico e un dentista o un chirurgo maxillo-facciale con esperienza nel trattamento dell'ONJ. L'interruzione temporanea del trattamento con Xgeva deve essere considerata fino a risoluzione della condizione e, dove possibile, a mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito al suo insorgere. Osteonecrosi del canale uditivo esterno: e' stata riportata osteonecrosi del canale uditivo esterno con l'uso di denosumab. Tra i possibili fattori di rischio per l'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi, la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. La possibilita' di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere considerata in pazienti in trattamento con denosumab che presentino sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio. Fratture atipiche del femore: nei pazienti trattati con denosumab sono stati riportati casi di fratture femorali atipiche (vedere paragrafo 4.8). Le fratture femorali atipiche possono verificarsi con traumi minimi o senza traumi nelle regioni subtrocanteriche e diafisarie del femore. Questi eventi sono caratterizzati da specifici reperti radiografici. Fratture femorali atipiche sono state riportate anchein pazienti con alcune condizioni di comorbilita' (per esempio carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) ed in caso di utilizzo di determinati medicinali (per esempio bifosfonati, glucocorticoidi, inibitori di pompa protonica). Questi eventi si sono verificati anche in assenza di terapia antiriassorbitiva. Fratture analoghe, riportate in associazione all'uso di bifosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto il femore controlaterale deve essere valutato in pazienti trattati con denosumab che hanno subito una frattura della diafisi femorale. In pazienti con sospetta frattura femorale atipica deve essere considerata l'interruzione della terapia con Xgeva, in attesa della valutazione del paziente basata sull'analisi del rapporto beneficio/rischio individuale. Durante il trattamento con denosumab, i pazienti devono essere avvertiti di riferire l'insorgenza di nuovi o insoliti dolori alla coscia, all'anca o all'inguine. I pazienti che presentano tali sintomi devono essere valutati per una frattura femorale incompleta. Ipercalcemia dopo interruzione del trattamento in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso e nei pazienti con apparato scheletrico in crescita. Ipercalcemia clinicamente significativa che richieda il ricovero in ospedale e complicata da lesione renale acuta e' stata riportata inpazienti con tumore a cellule giganti dell'osso trattati con Xgeva dopo settimane-mesi successivi all'interruzione del trattamento. Dopo l'interruzione del trattamento, monitorare i pazienti per segni e sintomi di ipercalcemia, considerare la valutazione periodica del calcio nelsiero e valutare di nuovo le necessita' di supplementazione di calcioe vitamina D del paziente (vedere paragrafo 4.8). Xgeva non e' raccomandato nei pazienti con apparato scheletrico in crescita (vedere paragrafo 4.2). Ipercalcemia clinicamente significativa e' stata riportata anche in questo gruppo di pazienti dopo settimane-mesi successivi all'interruzione del trattamento.

INTERAZIONI

Non sono stati effettuati studi di interazione. Negli studi clinici, Xgeva e' stato somministrato in associazione a trattamenti anti-tumorali standard ed in pazienti precedentemente trattati con bifosfonati. Non vi sono state alterazioni cliniche rilevanti nella concentrazione sierica minima e nella farmacodinamica di denosumab (N-telopeptide urinario aggiustato per la creatinina, uNTx/Cr) dovute alla terapia ormonale e/o alla chemioterapia concomitante o ad una precedente somministrazione endovenosa di bifosfonati.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: il profilo di sicurezza generale e' coerente in tutte le indicazioni approvate per Xgeva. L'ipocalcemiae' stata riportata molto comunemente in seguito alla somministrazionedi Xgeva per lo piu' entro le prime 2 settimane. L'ipocalcemia puo' essere severa e sintomatica (vedere paragrafo 4.8 - descrizione di reazioni avverse selezionate). Le diminuzioni delle concentrazioni di calcio nel siero sono generalmente gestite in maniera appropriata con supplemento di calcio e vitamina D. Le reazioni avverse piu' comuni con Xgeva sono dolore muscoloscheletrico. Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 - descrizione di reazioni avverse selezionate) sono stati osservati comunemente in pazienti trattati con Xgeva. Elenco delle reazioni avverse: per la classificazione delle reazioni avverse basate sui tassi di incidenza in quattro studi clinici di fase III, due di fase II e nell'ambito postmarketing e' stata utilizzata la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'internodi ciascuna classe di frequenza e classificazione per sistemi ed organi, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. Reazioni avverse riportate in pazienti con tumori in stadio avanzato con interessamento osseo, mieloma multiplo o con tumore a cellule giganti dell'osso. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Comune: nuovo tumore primitivo^1. Disturbi del sistema immunitario. Raro: ipersensibilità al farmaco^1, reazione anafilattica^1. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipocalcemia^1,2; comune: ipofosfatemia; non comune: ipercalcemia dopo interruzione del trattamento in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso^3. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: dispnea. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea; comune: estrazione dentale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: iperidrosi; non comune: eruzioni lichenoidi da farmaci^1. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: dolore muscoloscheletrico^1; comune: osteonecrosi della mandibola/mascella^1; non comune: frattura atipica del femore^1; non nota: osteonecrosi del canale uditivo esterno^3,4. ^1 Vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate. ^2 Vedere paragrafo Altre popolazioni speciali. ^3 Vedere paragrafo 4.4. ^4 Effetto di classe. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Ipocalcemia: negli studi clinici di prevenzione degli eventi correlati all'apparato scheletrico (SRE) e' stata osservata una maggiore incidenza di ipocalcemia tra i soggetti trattati con denosumab rispetto all'acido zoledronico. La piu'alta incidenza di ipocalcemia e' stata osservata in uno studio di fase III in pazienti con mieloma multiplo. L'ipocalcemia e' stata riportata nel 16,9% dei pazienti trattati con Xgeva e nel 12,4% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 3 dei livellisierici di calcio e' stata riscontrata nell'1,4% dei pazienti trattati con Xgeva e nello 0,6% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 4 dei livelli sierici di calcio e' stata riscontrata nello 0,4% dei pazienti trattati con Xgeva e nello 0,1% dei pazienti trattati con acido zoledronico. In tre studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con tumori in stadio avanzato con interessamento osseo, e' stata riportata l'ipocalcemia nel 9,6% dei pazienti trattati con Xgeva e nel 5,0% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 3 nei livelli sierici del calcio e' stata rilevata nel 2,5% dei pazienti trattati con Xgeva e nell'1,2%dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado4 nei livelli sierici del calcio e' stata rilevata nello 0,6% dei pazienti trattati con Xgeva e nello 0,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). In due studi clinici di fase II a braccio singolo in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso, l'ipocalcemia e' stata riportata nel 5,7% dei pazienti. Nessuno degli eventi avversi e' stato considerato grave. Durante l'utilizzo post- marketing, e' stata riportata una severa ipocalcemia sintomatica (compresicasi fatali), con la maggior parte dei casi verificatisi nelle prime settimane dall'inizio della terapia. Esempi di manifestazioni clinichedi ipocalcemia sintomatica severa hanno incluso prolungamento dell'intervallo QT, tetania, convulsioni e alterazione dello stato mentale (incluso il coma) (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di ipocalcemia neglistudi clinici hanno incluso parestesie o rigidita' muscolare, contrazioni, spasmi e crampi muscolari. Osteonecrosi della mandibola/mascella(ONJ) Negli studi clinici, l'incidenza di ONJ e' stata piu' alta con una durata di esposizione piu' lunga; ONJ e' stata anche diagnosticatadopo la fine del trattamento con Xgeva con la maggioranza dei casi verificatasi entro 5 mesi dopo l'ultima dose. I pazienti con un'anamnesidi ONJ o osteomielite della mandibola/mascella, con flogosi dentale omandibolare/mascellare attiva che richiede un intervento chirurgico, un esito di chirurgia dentale/orale non risolta, o pazienti per i quali erano state pianificate procedure odontoiatriche invasive, sono stati esclusi dagli studi clinici. Una maggiore incidenza di ONJ tra soggetti trattati con denosumab rispetto all'acido zoledronico e' stata osservata negli studi clinici di prevenzione degli eventi SRE. La piu' alta incidenza di ONJ e' stata osservata in uno studio di fase III in pazienti con mieloma multiplo. Nella fase di trattamento in doppio ciecodi questo studio, l'ONJ e' stata confermata nel 5,9% dei pazienti trattati con Xgeva (esposizione mediana di 19,4 mesi, range 1 - 52) e nel3,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Al completamento della fase di trattamento in doppio cieco di questo studio, l'incidenza aggiustata per paziente-anno di ONJ confermata nel gruppo Xgeva (esposizione mediana di 19,4 mesi, range 1 - 52) e' stata 2,0 per 100 pazienti-anno durante il primo anno di trattamento, 5,0 nel secondo anno ed in seguito 4,5. Il tempo mediano per l'ONJ e' stato di 18,7 mesi (range: 1 - 44). Nelle fasi di trattamento primario di tre studi clinici difase III con controllo attivo, in pazienti con tumori in stadio avanzato con interessamento osseo, l'ONJ e' stata confermata nell'1,8% dei pazienti trattati con Xgeva (esposizione mediana di 12,0 mesi; range: 0,1 - 40,5) e nell'1,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Le caratteristiche cliniche di questi casi erano simili tra i gruppi ditrattamento.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: i dati relativi all'uso di denosumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'uso di Xgeva non e' raccomandato nelle donne in gravidanza e in donne in eta' fertile che non usano misure contraccettive. Le donne devono essere avvisate di evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Xgeva e per almeno 5 mesi dopo il trattamento. E' probabile che eventuali effetti di Xgeva siano maggiori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, dal momento che gli anticorpi monoclonali vengono trasportati attraverso la placenta in modo lineare con l'avanzare della gravidanza, con una maggiore quantita' che viene trasferita durante il terzo trimestre di gravidanza. Allattamento: non e' noto se denosumab sia escreto nel latte materno umano. Il rischio per neonati/lattanti non puo' essere escluso. Studi condotti su topi knockout suggeriscono che l'assenza del RANKL durante la gravidanza puo' interferire con la maturazione della ghiandola mammaria, causando alterazioni dell'allattamento dopo il parto (vedere paragrafo 5.3). Si deve deciderese astenersi dall'allattamento con latte materno o dalla terapia con Xgeva, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per ilneonato/lattante e il beneficio della terapia per la donna. Fertilita': non sono disponibili dati sugli effetti di denosumab sulla fertilita' umana. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilita' (vedere paragrafo 5.3).