ZEFFIX 84 COMPRESSE RIVESTITE 100MG Produttore: GLAXOSMITHKLINE SPA

DENOMINAZIONE

ZEFFIX 100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi inibitori dellatrascrittasi inversa.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di lamivudina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido, macrogol 400, polisorbato 80, ossidi sintetici di ferro giallo e rosso.

INDICAZIONI

Zeffix e' indicato per il trattamento dell'epatite cronica B nei pazienti adulti con: malattia epatica compensata con evidenza di attiva replicazione virale, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica di infiammazione attivadel fegato e/o fibrosi. L'inizio del trattamento con lamivudina deve essere considerato solo quando non sia disponibile o appropriato l'impiego di un agente antivirale alternativo con una maggiore barriera genetica alla resistenza (vedere paragrafo 5.1); malattia epatica scompensata in associazione con un secondo agente senza resistenza crociata alamivudina (vedere paragrafo 4.2).

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

La terapia con Zeffix deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'epatite cronica B. Posologia. Adulti: la dose raccomandata di Zeffix e' di 100 mg una volta al giorno. Nei pazienti con malattia epatica scompensata, lamivudina deve essere sempre usata in associazione con un secondo agente antivirale senza resistenza crociata a lamivudina per ridurre il rischio di resistenza ed ottenere una rapida soppressione virale. Durata del trattamento: la durata ottimale del trattamento non e' nota. Nei pazienti con epatite cronica B (CHB) HBeAg positiva senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo che la sieroconversione HBeAg (scomparsa di HBeAge HBV DNA con rilevazione di HBeAb) e' stata confermata, per limitareil rischio di ricaduta virologica o fino alla sieroconversione HBsAg o se si verifica perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). I livelli sierici di ALT e HBV DNA devono essere monitorati regolarmente dopo la sospensione del trattamento per rilevare ogni ricaduta virologica tardiva. Nei pazienti con CHB HBeAg negativa (mutanti pre-core) senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino alla sieroconversione HBs o se vi e' evidenza di perdita di efficacia. Con il trattamento prolungato si raccomanda un regolare controllo per confermare che la continuazione della terapia scelta rimanga appropriata per il paziente. Nei pazienti con malattia epatica scompensata o cirrosi e in quelli sottoposti a trapianto di fegato non e' raccomandata la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 5.1). Se lamivudina viene interrotta, i pazienti devono essere periodicamente controllati allo scopo di evidenziare una epatite recidivante (vedere paragrafo 4.4). Resistenza clinica: nei pazienti con CHB, sia HBeAg positiva che HBeAg negativa, lo sviluppo del mutante YMDD (tirosina-metionina-aspartato-aspartato) dell'HBV puo' portare ad una diminuita risposta terapeutica a lamivudina, evidenziata da un aumento dell'HBV DNA e di ALT rispetto aiprecedenti livelli in corso di trattamento. Per ridurre il rischio diresistenza nei pazienti trattati con lamivudina in monoterapia, un passaggio a/o l'aggiunta di un agente alternativo senza resistenza crociata a lamivudina, sulla base delle linee guida terapeutiche, devono essere presi in considerazione qualora l'HBV DNA sierico rimanga rilevabile a 24 settimane o oltre di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Per il trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV e che ricevono attualmente, o stanno per ricevere la terapia con lamivudina o l'associazione lamivudina/zidovudina, deve essere mantenuta la dose di lamivudina prescritta per l'infezione da HIV (in genere 150 mg due volte al giorno in associazione con altri antiretrovirali). Popolazioni speciali. Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa, le concentrazioni di lamivudina nel siero (AUC) sono aumentate a causa della ridotta clearance renale. Il dosaggio deve pertanto essere ridotto nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/minuto. Se sono richieste dosi inferiori ai 100 mg, si deve impiegare la soluzione orale di Zeffix. Dosaggio di Zeffix nei pazienti con clearance renale ridotta. Clearance della creatinina: da 30 a < 50 ml/min; dose iniziale di zeffix soluzione orale *: 20 ml (100 mg); dose di mantenimento una volta al giorno: 10 ml (50 mg). Clearance della creatinina: da 15 a < 30 ml/min; dose iniziale di zeffix soluzione orale *: 20 ml (100 mg); dose di mantenimento una volta al giorno: 5 ml (25 mg). Clearance della creatinina: da 5 a < 15 ml/min; dose iniziale di zeffix soluzione orale *: 7 ml (35 mg); dose di mantenimento unavolta al giorno: 3 ml (15 mg). Clearance della creatinina: < 5 ml/min; dose iniziale di zeffix soluzione orale *: 7 ml (35 mg); dose di mantenimento una volta al giorno: 2 ml (10 mg). * Zeffix soluzione orale contenente 5 mg/ml di lamivudina. I dati disponibili in pazienti sottoposti ad emodialisi intermittente (per una durata inferiore o uguale a4 ore di dialisi 2-3 volte a settimana) indicano che dopo la riduzione della dose iniziale di lamivudina per compensare la clearance della creatinina, durante la dialisi non e' necessaria nessun'altra modificadi dosaggio. Compromissione epatica: i dati ottenuti nei pazienti concompromissione epatica, compresi quelli con malattia epatica avanzatain attesa di trapianto, mostrano che la farmacocinetica di lamivudinanon e' significativamente influenzata da disfunzioni epatiche. In base a tali dati, non e' necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con compromissione epatica a meno che non sia accompagnata dacompromissione renale. Anziani: nei pazienti anziani il normale invecchiamento accompagnato dal declino della funzionalita' renale non ha alcun effetto clinicamente significativo sull'esposizione a lamivudina,se si escludono i pazienti con clearance della creatinina inferiore a50 ml/min. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di Zeffix nei neonati, nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di eta' non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sonoriportati nei paragrafi 4.4 e 5.1 ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia. Modo di somministrazione: uso orale. Zeffix puo' essere preso con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura non superiore ai 30 gradi C.

AVVERTENZE

Riacutizzazione dell'epatite. Riacutizzazione durante il trattamento:le riacutizzazioni spontanee dell'epatite cronica B sono relativamente comuni e sono caratterizzate da aumenti transitori di ALT nel siero.Dopo l'inizio della terapia antivirale, ALT del siero puo' aumentare in alcuni pazienti mentre i livelli sierici di HBV DNA diminuiscono. Nei pazienti con malattia epatica compensata questi aumenti di ALT del siero in generale non sono stati accompagnati da un aumento delle concentrazioni della bilirubina sierica o da segni di scompenso epatico. Con una terapia prolungata sono state identificate sub-popolazioni virali HBV con ridotta suscettibilita' a lamivudina (mutante YMDD dell'HBV). In alcuni pazienti lo sviluppo del mutante YMDD dell'HBV puo' portare a riacutizzazione dell'epatite evidenziata soprattutto da innalzamento dei valori sierici di ALT e ricomparsa dell'HBV DNA (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con presenza del mutante YMDD dell'HBV si deve considerare un passaggio a/o l'aggiunta di un agente alternativo senzaresistenza crociata a lamivudina sulla base delle linee guida terapeutiche (vedere paragrafo 5.1). Riacutizzazione dopo la sospensione del trattamento: riacutizzazione acuta dell'epatite e' stata osservata neipazienti che avevano sospeso la terapia per l'epatite B ed era in generale evidenziata dall'innalzamento dei valori sierici di ALT e dalla ricomparsa dell'HBV DNA. Negli studi controllati di fase III con nessun trattamento attivo di follow-up, l'incidenza dell'innalzamento dei valori sierici di ALT dopo trattamento (piu' di tre volte rispetto ai valori basali) e' stata maggiore nei pazienti trattati con lamivudina (21%) rispetto a quelli che ricevevano il placebo (8%). Tuttavia, la percentuale di pazienti che avevano avuto aumenti dopo il trattamento associati con incrementi della bilirubina e' stata piu' bassa e simile in entrambi i gruppi di trattamento (vedere la Tabella 3 nel paragrafo 5.1). Per i pazienti trattati con lamivudina la maggior parte dell'innalzamento dei valori sierici di ALT dopo trattamento si e' verificata tra le 8 e le 12 settimane dopo il trattamento. La maggior parte deglieventi e' risultata essere autolimitante, tuttavia si sono osservati alcuni decessi. Se Zeffix viene sospeso, i pazienti devono essere periodicamente monitorati sia a livello clinico che attraverso la valutazione di test sierici di funzionalita' epatica (livelli di ALT e bilirubina) per almeno quattro mesi, e in seguito come previsto dalla praticaclinica. Riacutizzazione nei pazienti con cirrosi scompensata: coloroche subiscono il trapianto e i pazienti con cirrosi scompensata corrono maggior rischio di replicazione virale attiva. A causa di una ridotta funzionalita' epatica in questi pazienti, la riattivazione dell'epatite dovuta alla sospensione di lamivudina o alla perdita di efficaciadurante il trattamento puo' provocare scompenso grave, anche fatale. Questi pazienti devono essere controllati per i parametri clinici, virologici e sierologici associati con l'epatite B, per la funzione epatica e renale e per la risposta antivirale durante il trattamento (almeno ogni mese), e, se il trattamento viene sospeso per qualsiasi ragione, per almeno 6 mesi dopo il trattamento. I parametri di laboratorio dacontrollare devono includere (come minimo) ALT sierica, la bilirubina, l'albumina, l'azotemia, la creatinina e lo stato virologico: antigeni/anticorpi HBV, e dove possibile, le concentrazioni sieriche di DNA dell'HBV. I pazienti che manifestano segni di insufficienza epatica durante o dopo il trattamento devono essere controllati piu' frequentemente come ritenuto appropriato. Per i pazienti che manifestano evidenza di epatite ricorrente dopo trattamento, non esistono dati sufficienti sul beneficio di una ripresa del trattamento con lamivudina. Disfunzione mitocondriale: e' stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo lanascita. I principali eventi avversi riportati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlipasemia). Sono stati riportati disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). I disturbi neurologici potrebbero essere transitori o permanenti. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, deve essere sottoposto a follow-upclinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quantoriguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi. Pazienti pediatrici: lamivudina e' statasomministrata ai bambini (dai 2 anni in poi) e agli adolescenti con epatite cronica B compensata. Tuttavia a causa della limitazione dei dati, la somministrazione di lamivudina in questa popolazione di pazienti non e' attualmente raccomandata (vedere paragrafo 5.1). Epatite Delta o epatite C: l'efficacia di lamivudina in pazienti con concomitante infezione da epatite Delta o epatite C non e' stata stabilita e si raccomanda cautela. Trattamenti immunosoppressivi: esistono dati limitatisull'uso di lamivudina nei pazienti HBeAg negativi (mutanti pre-core)e in quelli sottoposti a concomitanti regimi immunosoppressivi, compresa la chemioterapia antineoplastica. Lamivudina deve essere usata concautela in tali pazienti.

INTERAZIONI

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. La probabilita' di interazioni metaboliche e' bassa a causa del limitato metabolismo, del basso legame con le proteine plasmatiche e della eliminazione renale pressoche' completa della sostanza nella sua forma immodificata. Lamivudina e' prevalentemente eliminata per secrezione cationica attiva. Deve esser tenuta in considerazione la possibilita' di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente se la loro via di eliminazione principale e' la secrezione renaleattiva per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, per esempio trimetoprim. Altri medicinali (per esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte tramite questo meccanismo e non hanno mostrato di interagire con lamivudina. Le sostanze prevalentementeescrete tramite il sistema attivo degli anioni organici oppure tramite filtrazione glomerulare difficilmente danno luogo ad interazioni significative, dal punto di vista clinico, con lamivudina. La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento di circa il 40% dell'esposizione a lamivudina. Lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Tuttavia, non e' necessaria alcuna modifica posologica di lamivudina, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale. E' stato osservato un lieve aumento della C max (28%) di zidovudina quando somministrata in associazione a lamivudina; tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo. Zidovudina non haeffetti sulla farmacocinetica di lamivudina (vedere paragrafo 5.2). Lamivudina non presenta alcuna interazione farmacocinetica con l'alfa-interferone, quando i due medicinali sono somministrati insieme. Nei pazienti che ricevevano lamivudina in concomitanza con comuni medicinaliimmunosoppressori (per es. ciclosporina A) non e' stata riscontrata alcuna interazione sfavorevole rilevante dal punto di vista clinico. Tuttavia, non sono stati realizzati studi formali sulle interazioni. Emtricitabina: a causa di somiglianze, Zeffix non deve essere somministrato in concomitanza ad altri analoghi della citidina come emtricitabina. Inoltre, Zeffix non deve essere preso con qualsiasi altro medicinalecontenente lamivudina (vedere paragrafo 4.4). Cladribina: in vitro lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, la somministrazione concomitante di lamivudina con cladribina non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Sorbitolo: la somministrazione concomitante di sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una singola dose di 300 mg (dose giornaliera adulto per l'HIV) di lamivudina soluzione orale ha determinato diminuzioni dose-dipendenti del 14%, 32% e 36% nell'esposizione a lamivudina (AUC infinito) e del 28%, 52% e 55% nella C max di lamivudina negli adulti. Quando possibile, evitare la co-somministrazione cronica di Zeffix con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Qualorala co-somministrazione cronica non possa essere evitata, prendere in considerazione un monitoraggio piu' frequente della carica virale dell'HBV.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: l'incidenza di reazioni avverse ele anomalie di laboratorio (ad eccezione dell'innalzamento dei livelli di ALT e CPK, vedere di seguito) sono risultate simili tra i pazienti trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina. Le reazioni avverse piu' comunemente riportate erano malessere ed affaticamento, infezioni del tratto respiratorio, mal di gola e disturbi tonsillari, cefalea, dolore e crampi addominali, nausea, vomito e diarrea. Riassuntotabulare delle reazioni avverse: le reazioni avverse sono elencate diseguito in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono solo assegnate a quelle reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate causalmente a lamivudina. Le frequenze sono definite come: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100 a < 1/10), non comune (>= 1/1000 a < 1/100), raro (>= 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse sono soprattutto basate sull'esperienza proveniente dagli studi clinici comprendenti un totale di 1171 pazienti con epatite cronica B trattati con lamivudina 100 mg. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitopenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto raro: acidosi lattica. Disturbi del sistema immunitario. Raro: angioedema. Patologie epatobiliari. Molto comune: aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafo 4.4). Le riacutizzazioni dell'epatite rilevate essenzialmente dagli incrementi di ALT sieriche sono state riportate durante il trattamento e dopo la sospensione di lamivudina. La maggior parte degli eventi e' stata di natura autolimitante tuttavia molto raramente sono stati osservati casi fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea, prurito. Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: aumento dei livelli di CPK; comune: disturbi muscolari, comprendenti mialgia e crampi*; non nota: rabdomiolisi. * La frequenza osservata negli studi clinicidi fase III nel gruppo in trattamento con lamivudina non e' stata maggiore di quella osservata nel gruppo trattato con placebo. Popolazionepediatrica: sulla base dei dati limitati nei bambini da 2 a 17 anni di eta', non e' stato identificato alcun nuovo problema di sicurezza rispetto agli adulti. Altre popolazioni speciali: in pazienti con infezione da HIV sono stati riferiti casi di pancreatite e neuropatie periferiche (o parestesie). In pazienti con epatite cronica B non e' stata osservata alcuna differenza nell'incidenza di questi eventi fra pazienti trattati con lamivudina e con placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell'Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: gli studi nell'animale con lamivudina hanno mostrato un aumento delle morti embrionali precoci nei conigli ma non nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Nell'uomo e' stato dimostrato il verificarsi del passaggio di lamivudina attraverso la placenta. I dati disponibili nell'uomo dall' Antiretroviral Pregnancy Registry che riportano piu' di 1000 esiti dopo esposizione dal primo trimestre e piu' di 1000 esiti dal secondo e terzo trimestre nelle donne in gravidanza non indicano alcun effetto in termini di malformazione e a livello feto/neonatale. Meno dell'1% di queste donne erano state trattate per l'HBV, mentre la maggior parte erano state trattate per l'HIV a dosaggi piu' alti e con altri medicinali concomitanti. Zeffix puo' essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Per le pazienti che vengono trattate con lamivudina e successivamente iniziano una gravidanza, si deve considerare la possibilita' di una ricomparsa dell'epatite a seguito della sospensione di lamivudina. Allattamento: sulla base di piu' di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei bambini allattati al seno da madri in trattamentoper l'HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sierichematerne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i bambini allattati al seno raggiungono le 24 settimane di eta'. La quantita' totale di lamivudina ingerita da un bambino allattato al seno e' molto bassa e pertanto e' probabile che cio' porti ad esposizioni che esercitano un effetto antivirale sub-ottimale. L'epatite B materna non comporta una controindicazione all'allattamento al seno se il neonato viene adeguatamente gestito per la prevenzione dell'epatite B alla nascita e non vi e' evidenza che la bassa concentrazione di lamivudina nel latte materno comporti reazioni avverse nei bambini allattati al seno. Pertanto, l'allattamento al seno puo' essere preso in considerazione nelle madri che allattano trattate con lamivudina per l'HBV tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la madre. Qualora vi sia trasmissione materna dell'HBV, nonostante l'adeguata profilassi, deve essere presa in considerazione l'interruzione dell'allattamento al seno per ridurre il rischio di emergenza di mutanti resistenti a lamivudinanel neonato. Fertilita': studi sulla riproduzione negli animali non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilita' maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Disfunzione mitocondriale: e' stato dimostrato chegli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).