ZIAGEN OS FL 240ML 20MG/ML Produttore: VIIV HEALTHCARE SRL

DENOMINAZIONE

ZIAGEN 20 MG/ML SOLUZIONE ORALE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni ml di soluzione orale contiene 20 mg di abacavir (come solfato).Eccipienti con effetti noti: sorbitolo (E420) 340 mg/ml; metil-paraidrossibenzoato (E218) 1,5 mg/ml; propil-paraidrossibenzoato (E216) 0,18mg/ml; glicole propilenico (E1520) 50 mg/ml. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Sorbitolo 70% (E420), saccarina sodica, sodio citrato, acido citrico anidro, metil-paraidrossibenzoato (E218), propil-paraidrossibenzoato (E216), glicole propilenico (E1520), maltodestrina, acido lattico, glicerile triacetato, aromi artificiali di fragola e banana, acqua depurata, sodio idrossido e/o acido cloridrico per la regolazione del pH.

INDICAZIONI

Ziagen e' indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) negli adulti, negli adolescenti e nei bambini (vedere paragrafi 4.4e 5.1). La dimostrazione dell'utilita' di Ziagen e' soprattutto basata sui risultati di studi effettuati con un regime posologico di due volte al giorno, in pazienti adulti mai sottoposti a trattamento (naive)in terapia di combinazione (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare il trattamento con abacavir, in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dall'origine etnica, deve essere eseguito uno screening per la presenza dell'allele HLA-B*5701, (vedere paragrafo 4.4). Abacavir non deve essere utilizzato nei pazienti in cui sia nota la presenza dell'allele HLA-B*5701.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ad abacavir o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

POSOLOGIA

Ziagen deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV. Ziagen puo' essere assunto con o senza cibo. Ziagen e' disponibile anche nella formulazione compresse. Adulti, adolescentie bambini (che pesano almeno 25 kg): la dose raccomandata di Ziagen e' di 600 mg (30 ml) al giorno. Questa puo' essere somministrata sia come 300 mg (15 ml) due volte al giorno, che come 600 mg (30 ml) una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Bambini (di peso inferiore a 25 kg). Bambini da un anno di eta': la dose raccomandata e' 8 mg/kg due volte al giorno o 16 mg/kg una volta al giorno fino ad un massimo di una dose complessiva giornaliera di 600 mg (30 ml). Bambini da tre mesi ad un anno di eta': la dose raccomandata e' 8 mg/kg due volte al giorno. Se un regime di due volte al giorno non e' fattibile, puo' essere preso in considerazione un regime di una volta al giorno (16 mg/kg/die). Si deve tenere presente che i dati dal regime di una volta al giorno sono molto limitati in questa popolazione (vedere paragrafi 5.1e 5.2). Bambini di eta' inferiore ai tre mesi: l'esperienza nei bambini di eta' inferiore ai tre mesi e' limitata (vedere paragrafo 5.2). Ipazienti che intendono passare dal regime di dosaggio di due volte algiorno al regime di dosaggio di una volta al giorno devono prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa 12 ore dopo l'ultima dose due volte al giorno, e poi continuare a prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) ogni 24 ore circa. Se si intende ritornare al regime di due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono prendere la dose raccomandata due volte al giorno circa 24 ore dopo l'ultima dose una volta al giorno. Popolazioni speciali. Compromissione renale: nei pazienti con disfunzione renale non e' necessario alcun adeguamento del dosaggio di Ziagen. Tuttavia, Ziagen e' sconsigliato nei pazienti con malattia renale all'ultimo stadio (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica: abacavire' principalmente metabolizzato dal fegato. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh punteggio 5-6), non puo' essere fattaalcuna raccomandazione sulla dose definitiva. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa non ci sono dati clinici disponibili, pertanto, l'uso di abacavir non e' raccomandato a meno che non sia ritenuto necessario. Se abacavir viene impiegato nei pazienti con compromissione epatica lieve, allora e' richiesto uno stretto controllo, incluso, se fattibile, il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir, (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani: nei pazienti di eta' superiore ai 65 anni, attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura non superiore ai 30 gradi C.

AVVERTENZE

Reazioni di ipersensibilita' (vedere anche paragrafo 4.8): abacavir e' associato ad un rischio di reazioni di ipersensibilita' (HSR) (vedere paragrafo 4.8) caratterizzate da febbre e/o eruzione cutanea, con altri sintomi che indicano un coinvolgimento multi-organico. Le HSR sonostate osservate con abacavir, alcune delle quali, quando non gestite in maniera appropriata, sono risultate pericolose per la vita e, in rari casi, ad esito fatale. Nei pazienti con test positivo per la presenza dell'allele HLA-B*5701 e' elevato il rischio che si verifichi una HSR da abacavir. Tuttavia, nei pazienti che non possiedono tale allele,HSR da abacavir sono state osservate con una frequenza minore. Pertanto, deve sempre essere rispettato quanto segue: la presenza o meno dell'allele HLA-B*5701 deve essere sempre confermata prima di iniziare laterapia. Ziagen non deve mai essere iniziato nei pazienti con positivita' per la presenza dell'allele HLA-B*5701, e nemmeno nei pazienti con negativita' per l'allele HLA-B*5701 che hanno avuto una sospetta HSRda abacavir in un precedente regime terapeutico contenente abacavir (ad es., Kivexa, Trizivir, Triumeq). Ziagen deve essere interrotto immediatamente , se si sospetta una HSR, anche in assenza di allele HLA-B*5701. Un ritardo nella interruzione del trattamento con Ziagen, dopo l'insorgenza di ipersensibilita', provoca una reazione pericolosa per la vita. Dopo l'interruzione del trattamento con Ziagen per motivi di sospetta HSR, Ziagen o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad es., Kivexa, Trizivir, Triumeq) non devono mai piu' essere risomministrati. Dopo una sospetta HSR da abacavir, la riassunzione di medicinali contenenti abacavir puo' provocare un'immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. La ricomparsa dei sintomi e' generalmente piu' severa della manifestazione iniziale e puo' includere ipotensione pericolosa per la vita e morte. Per evitare la riassunzione di abacavir, i pazienti che vanno incontro ad una sospetta HSR devono essere istruitidi eliminare la soluzione orale rimanente di Ziagen. Descrizione clinica di HSR da abacavir: l'HSR da abacavir e' stata ben caratterizzata nel corso degli studi clinici e durante l'esposizione successiva all'immissione in commercio. I sintomi generalmente insorgevano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza, 11 giorni) dall'iniziodel trattamento con abacavir, anche se tali reazioni possono insorgere in qualsiasi momento durante il corso della terapia. Quasi tutte le HSR da abacavir includono febbre e/o eruzione cutanea. Altri segni e sintomi che sono stati osservati come parte della HSR ad abacavir sono descritti in dettaglio nel paragrafo 4.8 (Descrizione delle reazioni avverse selezionate), inclusi sintomi respiratori e gastrointestinali. E' importante sottolineare che tali sintomi possono condurre ad una diagnosi errata di HSR come malattia respiratoria (polmonite, bronchite,faringite), o gastroenterite. I sintomi correlati alla HSR peggioranocon il proseguimento della terapia e possono essere pericolosi per lavita. Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione diabacavir. Raramente pazienti che hanno interrotto abacavir per ragioni diverse dai sintomi dell'HSR sono andati incontro a reazioni pericolose per la vita entro qualche ora dalla ripresa della terapia con abacavir (vedere paragrafo 4.8 Descrizione delle reazioni avverse selezionate). In tali pazienti, la riassunzione di abacavir deve essere fatta in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a vari livelli, piu' pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Cisono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono state segnalate patologie neurologiche ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non e' noto attualmente se tali patologie neurologiche siano transitorie o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto, in utero, ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenti manifestazioni cliniche severe ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali relative all'uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza, al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV. Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale si puo' verificare un aumento del peso e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Tali modifiche possono essere in parte correlate al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi e' evidenza di un effetto dovuto al trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste una robusta evidenza che locorreli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelliematici di lipidi e glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Pancreatite: e' stata osservata pancreatite, ma una relazione causale con il trattamento con abacavir non e' certa. Terapia con tre nucleosidi: nei pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml), la scelta di una triplice combinazione di abacavir, lamivudina e zidovudina, necessita di adeguate considerazioni (vedere paragrafo 5.1). E' stata osservata unaelevata frequenza di casi di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento, quando abacavir e' stato associato a tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina, somministrati unavolta al giorno. Malattia epatica: la sicurezza e l'efficacia di Ziagen non sono state stabilite nei pazienti con significativi e pre-esistenti disturbi epatici. Ziagen e' sconsigliato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con pre-esistente disfunzione epatica, comprendente l'epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di combinazione, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalita' epatica e devono essere monitorati secondo la pratica clinica consueta. Qualora, in tali pazienti, si evidenzi un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione la sospensione o la definitiva interruzione del trattamento.

INTERAZIONI

La possibilita' che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali, e' bassa. Studi in vitro hanno dimostrato che abacavir puo' potenzialmente inibire il citocromo P450 1A1 (CYP1A1). Il P450 non gioca un ruolo importante nel metabolismo di abacavir e abacavir mostra un limitato potenziale di inibire il metabolismo mediato da CYP3A4. Abacavir, in concentrazioni clinicamente rilevanti, ha anche mostrato di non inibire, in vitro, gli enzimi CYP2C9 o CYP2D6. Negli studi clinici, non e' stata osservata induzione del metabolismo epatico. Pertanto, vi sono scarse probabilita' di interazioni con i PI antiretrovirali edaltri medicinali metabolizzati dai principali enzimi del P450. Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni clinicamente significative fra abacavir, zidovudina e lamivudina. Potenti induttorienzimatici quali rifampicina, fenobarbital e fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l'UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir. Etanolo: il metabolismo di abacavir e' alterato dalla presenza contemporanea di etanolo,con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa il 41%. Questirisultati non sono considerati clinicamente significativi. Abacavir non ha effetto sul metabolismo dell'etanolo. Metadone: in uno studio difarmacocinetica, la somministrazione concomitante di 600 mg di abacavir due volte al giorno, con metadone, ha mostrato una riduzione del 35% della C max di abacavir e un ritardo di un'ora della t max, ma la AUC era immutata. Le modifiche della farmacocinetica di abacavir non sono state considerate clinicamente rilevanti. In questo studio abacavir ha aumentato la clearance sistemica media del metadone del 22%. Non e'pertanto possibile escludere l'induzione di enzimi metabolizzanti il farmaco. I pazienti che vengono trattati con metadone e abacavir devono essere controllati per la comparsa di sintomi di astinenza, indicativi di un sotto dosaggio, poiche', talvolta, puo' essere richiesto un adeguamento del dosaggio del metadone. Retinoidi: i composti retinoidi sono eliminati attraverso l'alcool deidrogenasi. L'interazione con abacavir e' possibile ma non e' stata studiata. Riociguat: in vitro , abacavir inibisce il CYP1A1. La somministrazione concomitante di una singola dose di riociguat (0,5 mg) a pazienti con infezione da HIV che ricevono la combinazione di abacavir/dolutegravir/lamivudina (600mg/50mg/300mg una volta al giorno) ha portato ad una AUC (0-infinito) di riociguat approssimativamente tre volte superiore rispetto alla AUC (0-infinito) storica di riociguat riportata nei soggetti sani. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di riociguat. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di riociguat per le raccomandazioni sul dosaggio.

EFFETTI INDESIDERATI

Per molte delle reazioni avverse riportate, non e' chiaro se esse siano correlate a Ziagen, all'ampia gamma di medicinali usati nel trattamento dell'infezione da HIV o come conseguenza della malattia stessa. Nei pazienti con ipersensibilita' ad abacavir, molte delle reazioni avverse riportate nell'elenco di seguito, si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, letargia, eruzione cutanea). Pertanto, i pazienti che manifestino uno qualsiasi di questi sintomi, devono essere attentamente controllati per la presenza di tale ipersensibilita' (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente, sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, senza poter escludere un'ipersensibilita' ad abacavir. In talicasi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi. Molte delle reazioni avverse non sono state considerate come una limitazione al trattamento. Le seguenti convenzioni sono state usate per la loro classificazione: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 a < 1/10), non comune (> 1/1000 a < 1/100), raro (> 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (<1/10.000). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: anoressia; molto raro: acidosi lattica. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, vomito, diarrea; raro: pancreatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea (senza sintomi sistemici);molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens - Johnson e necrolisi epidermica tossica. Patologie generali e condizioni relative allasede di somministrazione. Comune: febbre, letargia, stanchezza. Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Reazioni di ipersensibilita' ad abacavir: i segni e i sintomi di questa HSR sono elencati di seguito. Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici, sia dallafarmacovigilanza successiva all'immissione in commercio. Quelli riportati, con una reazione di ipersensibilita', in almeno il 10% dei pazienti, sono evidenziati in grassetto. Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilita' manifestano febbre e/o eruzione cutanea (generalmente maculopapulare o orticarioide), come parte della sindrome, tuttavia, reazioni si sono manifestate senza eruzione cutanea o febbre. Altri sintomi principali includono sintomi gastrointestinali, respiratori o sistemici come letargia e malessere. Cute: eruzione cutanea (generalmente maculopapulare o orticarioide). Tratto gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca. Tratto respiratorio: dispnea, tosse, mal di gola, sindrome da distress respiratorio nell'adulto, insufficienza respiratoria. Varie: febbre, letargia, malessere, edema, linfoadenopatia, ipotensione, congiuntivite, anafilassi. Neurologia/Psichiatria: cefalea, parestesia. Ematologia: linfopenia. Fegato/pancreas: alterazione dei test di funzionalita' epatica, epatite, insufficienza epatica. Apparato muscoloscheletrico: mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatina fosfochinasi aumentata. Urologia: creatinina elevata, insufficienza renale. I sintomi correlati a questa HSR peggiorano con il proseguimento della terapia e possono essere pericolosi per la vita e, in rari, casi sono stati ad esito fatale. La riassunzione di abacavir, dopo una HSR da abacavir, provoca un'immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ricomparsa dell'HSR assume, generalmente, una forma piu' grave di quella verificatasi all'inizio e puo' comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita che la morte. Reazioni simili si sono verificate non frequentemente, dopo la riassunzione di abacavir, nei pazienti che avevano manifestato solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilita' (vedere sopra), prima di interrompere abacavir; in rarissimi casi, sono state anche osservate reazioni di ipersensibilita' in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di HSR (ossia, pazienti precedentemente considerati come essere tolleranti ad abacavir). Parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale, il peso e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV, con deficienza immunitaria severa, all'iniziodella terapia antiretrovirale di combinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche oresiduali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune), in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza osservato e' piu' variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati segnalati, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi e' sconosciuta(vedere paragrafo 4.4). Variazioni dei parametri biochimici di laboratorio: negli studi clinici controllati, le anomalie di laboratorio, correlate al trattamento con Ziagen, non sono state frequenti e la loro incidenza non e' stata diversa nei pazienti trattati con Ziagen ed in quelli appartenenti ai gruppi di controllo. Popolazione pediatrica: 1206 pazienti pediatrici con infezione da HIV, di eta' compresa tra 3 mesi e 17 anni, sono stati arruolati nello studio clinico ARROW (COL105677), 669 dei quali sono stati trattati con abacavir e lamivudina, una o due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Rispetto agli adulti, nei soggetti pediatrici, sia che ricevessero il dosaggio di una volta algiorno, che di due volte al giorno, non e' stato identificato nessun problema di sicurezza aggiuntivo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell'Agenzia Italiana delFarmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: come regola generale, quando si decide di impiegare agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV, nelle donne in gravidanza e, conseguentemente, per la riduzione del rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, si devono prendere in considerazione sia i dati nell'animale, cosi' come l'esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Gli studi nell'animale hanno mostrato, nel ratto, ma non nel coniglio, tossicita' per l'embrione e per il feto in sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Nei modelli animali, abacavir si e' mostrato essere cancerogeno (vedere paragrafo 5.3). Nell'uomo, la rilevanza clinica di questi dati non e' nota. Nell'uomo e' stato dimostrato che si verifica un passaggio transplacentare di abacavir e/o dei suoi metaboliti correlati. Nelle donne in gravidanza, piu' di 800 esiti dopoesposizione nel primo trimestre, e piu' di 1000 esiti dopo esposizione nel secondo e terzo trimestre, non indicano alcun effetto di abacavir a livello di malformazione fetale/neonatale. Sulla base di questi dati, e' improbabile il rischio di malformazioni nell'uomo. Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici, sia in vivo che in vitro, hanno mostrato di causare un danno mitocondriale, di grado variabile. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale inneonati HIV-negativi, esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/odopo la nascita (vedere paragrafo 4.4). Allattamento: abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte delle femmine di ratto che allattano. Abacavir e' anche escreto nel latte materno umano. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di abacavir somministrato a bambini dieta' inferiore a tre mesi. Si raccomanda alle donne affette da HIV dinon allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV. Fertilita': studi negli animali hanno mostrato che abacavir non ha alcuneffetto sulla fertilita' (vedere paragrafo 5.3).