ZYPREXA IM 1FL 10MG Produttore: ELI LILLY ITALIA SPA

DENOMINAZIONE

ZYPREXA 10 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Psicolettici, diazepine, ossazepine, tiazepine e oxepine.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni flaconcino contiene 10 mg di olanzapina. Dopo ricostituzione ogni ml di soluzione contiene 5 mg di olanzapina. Eccipiente con effetti noti: ciascun flaconcino contiene 50 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, acido tartarico, E334, acido cloridrico, idrossido di sodio.

INDICAZIONI

Adulti: ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile e' indicato per il rapido controllo dell'agitazione e dei disturbi comportamentali in pazienti con schizofrenia o episodio di mania, quando la terapia orale non e' appropriata. Non appena clinicamente possibile, il trattamento con ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile deve essere interrotto e iniziato quello con olanzapina per via orale.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti a rischio noto di glaucoma ad angolo chiuso.

POSOLOGIA

Adulti: per uso intramuscolare. Non somministrare per via endovenosa o sottocutanea. ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile e' destinatosolo ad un impiego a breve termine, fino ad un massimo di tre giorni consecutivi. La dose giornaliera massima di olanzapina (includendo tutte le formulazioni di olanzapina) e' 20 mg. La dose iniziale consigliata di olanzapina iniettabile e' 10 mg, da somministrare in un'unica iniezione intramuscolare. In base alla condizione clinica del paziente, che deve tenere conto anche di medicinali gia' somministrati o per il mantenimento o per il trattamento acuto (vedere paragrafo 4.4), puo' essere somministrata una dose piu' bassa (5 mg o 7,5 mg). Due ore dopo la prima iniezione, in base alla condizione clinica del paziente, puo'essere effettuata una seconda iniezione, di 5-10 mg. Nell'arco delle 24 ore non devono essere effettuate piu' di tre iniezioni e non deve essere superata la dose giornaliera massima di 20 mg di olanzapina (includendo tutte le formulazioni). ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito come raccomandato al paragrafo 6.6. Per ulteriori informazioni sul proseguimento della terapia con olanzapina orale (da 5 a 20 mg al giorno), vedere al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ZYPREXA compresse rivestite o ZYPREXA VELOTAB compresse orodispersibili. Particolari popolazioni. Anziani: nei pazienti anziani (di eta' superiore ai 60 anni) la dose iniziale consigliata e' di 2,5 - 5 mg. In base alla condizione clinica del paziente (vedere paragrafo 4.4), 2 ore dopo la prima iniezione puo' essere effettuata unaseconda iniezione, di 2,5 - 5 mg. Nell'arco delle 24 ore non devono essere effettuate piu' di 3 iniezioni e non deve essere superata la dose giornaliera massima di 20 mg di olanzapina (includendo tutte le formulazioni). Insufficienza renale e/o epatica: in questi pazienti si deve prendere in considerazione un dosaggio iniziale piu' basso (5 mg). In caso di insufficienza epatica di grado moderato (cirrosi di classe Ao B secondo la classificazione di ChildPugh), il dosaggio iniziale e'di 5 mg ed ogni incremento di dose deve essere effettuato con cautela. Fumatori: di solito, non e' necessario apportare variazioni alla dose ed all'intervallo di dosaggio nei fumatori rispetto ai non fumatori.Il metabolismo di olanzapina puo' essere accelerato dal fumo. Si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, puo' essere considerato un aumento del dosaggio di olanzapina (vedere paragrafo 4.5). Quando sono presenti piu' fattori in grado di rallentare il metabolismo (pazienti di sesso femminile, anziani, non fumatori), si deve considerarela possibilita' di diminuire la dose. Iniezioni supplementari, se necessarie, devono essere effettuate con cautela in questi pazienti. (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Popolazione pediatrica: non c'e' esperienza nei bambini. L'uso di ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile non e'raccomandato nei bambini e negli adolescenti per la mancanza di dati sulla sicurezza e sulla efficacia.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Nei pazienti con agitazione e disturbi comportamentali correlati ad altre situazioni diverse dalla schizofrenia o dall'episodio di mania l'efficacia di olanzapina IM non e' stata stabilita. Malattie instabili:Olanzapina IM non deve essere somministrata a pazienti con malattie instabili, come l'infarto acuto del miocardio, l'angina pectoris instabile, l'ipotensione e/o la bradicardia gravi, la malattia del seno atriale, o a seguito di interventi chirurgici sul cuore. Se la storia clinica del paziente riguardo alle suddette malattie instabili non puo' essere accertata, devono essere tenuti presente i rischi ed i benefici di un impiego di olanzapina IM rispetto ad altri trattamenti alternativi. Uso concomitante di benzodiazepine e di altri medicinali: particolare cautela e' necessaria nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento con altri medicinali aventi proprieta' emodinamiche simili a quelle di olanzapina intramuscolare, includendo altri antipsicotici (per via orale e/o intramuscolare) e le benzodiazepine (vedere anche paragrafo 4.5). Un'associazione temporale del trattamento con olanzapina IM e ipotensione, bradicardia, depressione respiratoria e morte e' stata riportata molto raramente (< 0,01%) in particolare nei pazienti che hanno ricevuto benzodiazepine e/o altri antipsicotici (vedere paragrafo 4.8). La contemporanea iniezione di olanzapina intramuscolare e di benzodiazepina parenterale non e' consigliata a causa del potenziale manifestarsi di una eccessiva sedazione, di una depressione cardiorespiratoriae, in casi molto rari, della morte (vedere paragrafi 4.5 e 6.2). Se si ritiene che il paziente abbia bisogno di un trattamento con benzodiazepina parenterale, questo non deve essere effettuato fino ad almeno un'ora dopo la somministrazione di olanzapina IM. Se il paziente ha ricevuto una benzodiazepina parenterale, la somministrazione di olanzapina IM deve essere considerata solo dopo attenta valutazione della condizione clinica ed il paziente deve essere strettamente controllato per quanto concerne l'eccessiva sedazione e la depressione cardiorespiratoria. Ipotensione: e' estremamente importante che i pazienti che ricevono olanzapina per via intramuscolare siano attentamente controllati per quanto concerne l'ipotensione, inclusa l'ipotensione posturale, la bradiaritmia e/o l'ipoventilazione, in particolare durante le prime 4 ore successive all'iniezione ed una stretta sorveglianza deve essere mantenuta anche dopo questo periodo, se clinicamente indicato. Devono essere regolarmente controllati la pressione sanguigna, il polso, la frequenza respiratoria ed il livello di coscienza e, se richiesto, deve essere attuato un trattamento correttivo. I pazienti devono rimanere sdraiati se appaiono confusi o sonnolenti dopo l'iniezione fino a che l'osservazione indica che essi non stanno presentando ipotensione inclusa l'ipotensione posturale, bradiaritmia e/o ipoventilazione. La sicurezza e l'efficacia di olanzapina IM non e' stata valutata in pazienti con intossicazione alcolica o iatrogena (sia con farmaci prescritti cheilleciti) (vedere paragrafo 4.5). Psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza: Olanzapina non e' raccomandata per un uso nei pazienti con psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza acausa di un aumento della mortalita' e del rischio di eventi avversi cerebrovascolari (EACV). In studi clinici controllati con placebo (di durata di 6-12 settimane) su pazienti anziani (eta' media 78 anni) consintomatologia psicotica e/o disturbi comportamentali correlati alla demenza, c'e' stato un aumento dell'incidenza di decessi due volte superiore tra i pazienti in trattamento con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 3,5% vs. 1,5%). La piu' alta incidenza di decessi non e' risultata associata alla dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4,4 mg) o alla durata del trattamento. I fattori di rischio che possono predisporre questa popolazione di pazienti ad un aumento di mortalita' comprendono l'eta' superiore ai 65 anni, la disfagia, la sedazione, la malnutrizione e la disidratazione, lemalattie polmonari (ad es. polmonite anche ab ingestis ) o l'uso concomitante di benzodiazepine. Comunque, l'incidenza di decessi e' stata piu' alta nei pazienti trattati con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo indipendentemente da questi fattori di rischio. Negli stessi studi clinici, sono stati riportati eventi avversi cerebrovascolari (EACV, ad es. ictus, attacco ischemico transitorio (TIA)), alcuni dei quali fatali. Nei pazienti trattati con olanzapina rispetto aipazienti trattati con placebo e' stato riscontrato un aumento 3 voltesuperiore di EACV (rispettivamente 1,3% e 0,4%). Tutti i pazienti trattati con olanzapina e placebo che hanno presentato EACV avevano fattori di rischio preesistenti. L'eta' superiore ai 75 anni e la demenza vascolare/mista sono stati identificati come fattori di rischio per la comparsa di EACV in corso di trattamento con olanzapina. L'efficacia di olanzapina non e' stata stabilita in questi studi. Malattia di Parkinson: nei pazienti con malattia di Parkinson non e' raccomandato l'usodi olanzapina nel trattamento della psicosi indotta da agonisti delladopamina. Durante gli studi clinici, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni sono state riferite piu' comunemente e piu' frequentemente con olanzapina che con placebo (vedere paragrafo 4.8), inoltre l'olanzapina non e' stata piu' efficace del placebo nel trattamento dei sintomi psicotici. In questi studi, era richiesto che in fase iniziale i pazienti fossero mantenuti stabili con la piu' bassa dose efficace di medicinali anti-Parkinson (agonisti della dopamina) e che questo trattamento anti-Parkinson rimanesse lo stesso per medicinali e dosaggi impiegati per tutta la durata dello studio. Olanzapina era somministrata inizialmente a dosi di 2,5 mg/die con un aumento graduale della dose fino ad un massimo di 15 mg/die in base al giudizio del medico. Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN): la SMN e' una condizione potenzialmente a rischio di vita associata al trattamento antipsicotico. Rari casi riferiti come SMN sono stati segnalati anche con l'impiego di olanzapina. Le manifestazioni cliniche della SMN sono iperpiressia, rigidita' muscolare, alterazione dello stato mentale e instabilita' del sistema nervoso autonomo (irregolarita' del polso odella pressione sanguigna, tachicardia, diaforesi ed aritmia cardiaca). Ulteriori manifestazioni possono comprendere un aumento della creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. Se un paziente presenta segni e sintomi indicativi di una SMN, opresenta una inspiegabile febbre elevata senza altre manifestazioni cliniche della SMN, tutti i medicinali antipsicotici, olanzapina inclusa, devono essere interrotti.

INTERAZIONI

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. Olanzapina IM non e' stata studiata in pazienti con intossicazione alcolica oiatrogena (vedere paragrafo 4.4). Deve essere usata cautela nei pazienti che consumano alcool o ricevono medicinali che possono indurre ipotensione, bradicardia, depressione respiratoria o del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.4). Potenziali interazioni dopo somministrazione intramuscolare: in uno studio sull'impiego intramuscolare di una singola dose di 5 mg di olanzapina, somministrata 1 ora prima dell'impiego intramuscolare di 2 mg di lorazepam (metabolizzato per glicuronidazione), le farmacocinetiche di entrambi i farmaci sono rimaste invariate. Tuttavia, la combinazione di due farmaci ha determinato effetti sommatori riguardo alla sonnolenza osservata con ciascuno dei due farmaci somministrato singolarmente. L'iniezione concomitante di olanzapina e di una benzodiazepina parenterale non e' raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 6.2). Potenziali interazioni che riguardano olanzapina: dal momento che olanzapina e' metabolizzato dal CYP1A2, le sostanze che possono specificatamente indurre o inibire questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica di olanzapina. Induzione del CYP1A2: ilmetabolismo di olanzapina puo' essere accelerato dal fumo e dalla carbamazepina, che possono portare ad una riduzione delle concentrazioni di olanzapina. E' stato osservato solo un incremento da lieve a moderato nella clearance di olanzapina. Le conseguenze sul piano clinico sono verosimilmente limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e se necessario puo' essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di olanzapina (vedere paragrafo 4.2). Inibizione del CYP1A2: e' stato dimostrato che la fluvoxamina, uno specifico inibitore dell'attivita' del CYP1A2, inibisce significativamente il metabolismo di olanzapina. Dopo somministrazione di fluvoxamina l'incremento medio della C max di olanzapina e' stato del 54% nelle donne non fumatrici e del 77% nei maschi fumatori, mentre l'incremento medio dell'AUC di olanzapina e' stato, rispettivamente, del 52% nelle donne non fumatrici e del 108%nei maschi fumatori. Nei pazienti che stanno usando fluvoxamina o un qualsiasi altro inibitore del CYP1A2, cosi' come ciprofloxacina, il trattamento con olanzapina dovrebbe iniziare a dosi piu' basse. Se si inizia un trattamento con un inibitore del CYP1A2, deve essere valutata una riduzione del dosaggio di olanzapina. Diminuita biodisponibilita':il carbone attivo riduce la biodisponibilita' di olanzapina per via orale del 50-60% e deve essere preso almeno 2 ore prima o dopo olanzapina. La fluoxetina (un inibitore del CYP2D6), dosi singole di un antiacido (alluminio, magnesio) o di cimetidina non influenzano significativamente la farmacocinetica di olanzapina. Potenziale capacita' di olanzapina di influire su altri prodotti medicinali: Olanzapina puo' opporsi agli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti (vedere paragrafo 6.2). Olanzapina non inibisce in vitro i principali isoenzimidel CYP450 (ad esempio 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Pertanto non c'e' da aspettarsi nessuna particolare interazione come verificato dagli studi in vivo in cui non fu trovata alcuna inibizione del metabolismo delle seguenti sostanze attive: antidepressivo triciclico (rappresentanteper lo piu' la via CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 e 2C19). Olanzapina non ha mostrato interazione farmacologica quando somministrata contemporaneamente a litio o a biperidene. Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di valproato nonha indicato che sia richiesto un aggiustamento della dose di valproato dopo la contemporanea somministrazione di olanzapina. In pazienti con malattia di Parkinson e demenza l'uso contemporaneo di olanzapina con medicinali anti-Parkinson non e' raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Intervallo QT: si deve usare cautela se olanzapina viene somministrata contemporaneamente con medicinali noti per determinare un aumento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).

EFFETTI INDESIDERATI

Sommario del profilo di sicurezza: negli studi clinici un effetto indesiderato comune (>=1/100, <1/10) associato con l'impiego di olanzapina per via intramuscolare e' stata la sonnolenza. Nelle segnalazioni postmarketing, un'associazione temporale del trattamento con olanzapina IM e casi di depressione respiratoria, ipotensione o bradicardia e morte e' stata riportata molto raramente, principalmente nei pazienti cheavevano ricevuto contemporaneamente benzodiazepine e/o altri medicinali antipsicotici o che erano stati trattati con dosaggi superiori alledosi giornaliere raccomandate di olanzapina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Il seguente elenco riguarda gli effetti indesiderati e gli esami di laboratorio riscontrati nel corso di studi clinici con ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile piuttosto che con olanzapina per via orale. Patologie cardiache. Comuni (>=1/100, <1/10): bradicardia con o senza ipotensione o sincope, tachicardia; non comuni (>=1/1.000, <1/100): pausa sinusale. Patologie vascolari. Comuni (>=1/100, <1/10): ipotensione ortostatica, ipotensione. Patologie respiratore. Non comuni (>=1/1.000, <1/100): ipoventilazione. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comuni (>=1/100, <1/10): irritazione in prossimita' del sito di iniezione. Gli effetti indesiderati diseguito elencati sono stati osservati a seguito della somministrazione di olanzapina per via orale e per iniezione intramuscolare a rilascio prolungato, ma possono manifestarsi anche dopo somministrazione di ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile. Adulti: nel corso degli studi clinici le reazioni avverse, associate con l'uso di olanzapina, piu'frequentemente segnalate (osservate in misura >= 1.% dei pazienti) sono state sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumentati livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi (vedere paragrafo 4.4), glicosuria, aumento dell'appetito, capogiro, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (vedere paragrafo 4.4), discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, aumenti transitori ed asintomatici delle aminotransferasi epatiche (vedere paragrafo 4.4), eruzione cutanea, astenia, affaticamento, febbre, artralgia, aumento dellafosfatasi alcalina, valori elevati di gamma glutamiltransferasi, di acido urico, di creatinfosfochinasi ed edema. Elenco delle reazioni avverse: il seguente elenco presenta le reazioni avverse e gli esami di laboratorio osservate a seguito di segnalazioni spontanee e durante glistudi clnici. Per ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita'. I parametri di frequenza elencati sono definiti nella seguente maniera: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: eosinofilia, leucopenia10, neutropenia10; raro: trombocitopenia11. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilita'11. Disturbi del metabolismo e della nutrizione.Molto comune: aumento di peso¹; comune: aumentati livelli di colesterolo2,3, aumentati livelli di glucosio4, aumentati livelli di trigliceridi2,5, glicosuria, aumento dell'appetito; non comune: sviluppo o esacerbazione del diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma,includendo qualche caso fatale (vedere paragrafo 4.4)11; raro: ipotermia12. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: sonnolenza; comune: capogiro, acatisia6, parkinsonismo6, discinesia6; non comune: crisi epilettiche in cui nella maggior parte dei casi venivano segnalate unastoria di crisi epilettiche o la presenza di fattori di rischio per la comparsa di crisi epilettiche11, distonia (inclusa la crisi oculogira)11, discinesia tardiva11, amnesia9, disartria, balbuzie11, 13, sindrome delle gambe senza riposo11; raro: sindrome maligna da neurolettici(vedere paragrafo 4.4)12, sintomi da sospensione7,12. Patologie cardiache. Non comune: bradicardia, prolungamento dell'intervallo qtc (vedere paragrafo 4.4); raro: tachicardia/fibrillazione ventricolare, morteimprovvisa (vedere paragrafo 4.4)11. Patologie vascolari. Molto comune: ipotensione ortostatica10; non comune: tromboembolismo (comprendente l'embolia polmonare e la trombosi venosa profonda) (vedere paragrafo4.4). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: epistassi9. Patologie gastrointestinali. Comune: lievi, transitori effetti anticolinergici comprendenti stipsi e bocca secca; non comune: distensione addominale9, ipersecrezione salivare11; raro: pancreatite11.Patologie epatobiliari. Comune: aumenti transitori ed asintomatici delle aminotransferasi epatiche (alt, ast), specie nelle fasi iniziali del trattamento (vedere paragrafo 4.4); raro: epatite (intesa come danno epatocellulare, colestatico, o di entrambi)11. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea; non comune: reazione di fotosensibilita', alopecia; non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome dress). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia9; raro: rabdomiolisi11. Patologie renali e urinarie. Non comune: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, difficolta' ad iniziare la minzione11. Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali. Non nota: sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: disfunzione erettile nei maschi, diminuzione della libido nei maschi e nelle femmine; non comune: amenorrea, aumento di volume mammario, galattorrea nelle femmine, ginecomastia/aumento di volume mammario nei maschi; raro: priapismo12. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione.Comune: astenia, affaticamento, edema, febbre10. Esami diagnostici. Molto comune: aumentati livelli di prolattinemia8; comune: aumento della fosfatasi alcalina10, valori elevati di creatinfosfochinasi11, valori elevati di gamma glutamiltransferasi10, valori elevati di acido urico10. Non comune: aumento della bilirubina totale. ^1;Aumento di peso clinicamente significativo e' stato osservato in tutte le categorie di Body Mass Index (BMI) presenti al basale. Dopo un trattamento a breve termine (durata media di 47 giorni), un aumento del peso corporeo >= 7% rispetto al basale e' stato molto comune (22,2%), un aumento del peso corporeo >= 15% rispetto al basale e' stato comune (4,2%) e un aumento del peso corporeo >= 25% rispetto al basale e' stato non comune (0,8%). Con l'esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane) i pazienti il cui peso corporeo era aumentato di un valore >= 7%, >= 15% e >= 25% rispetto al basale sono stati molto comuni (rispettivamente 64,4%, 31,7% e 12,3%).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: non esistono studi adeguati e ben controllati su donne instato di gravidanza. Le pazienti devono essere avvertite sulla necessita' di informare il proprio medico nel caso di gravidanza in atto o programmata in corso di trattamento con olanzapina. Tuttavia, poiche' l'esperienza nell'uomo e' limitata, olanzapina deve essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica un potenziale rischio per il feto. I neonati esposti agli antipsicotici (inclusa olanzapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse che includono sintomi extrapiramidali e/o da astinenza che potrebbero variare in gravita' e durata in seguito al parto. Si sono verificate segnalazioni di irrequietezza, ipertonia, ipotonia, tremore,sonnolenza, difficolta' respiratoria, o disturbi dell'alimentazione. Diconseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente. Allattamento: in uno studio effettuato su donne sane durante il periodo di allattamento al seno, olanzapina e' stata eliminata nel latte materno. Allo steady state l'esposizione media del lattante (in mg/kg) e' stata valutata essere l'1,8% della dose materna di olanzapina (in mg/kg). Lepazienti devono essere avvertite di non allattare al seno mentre sonoin terapia con olanzapina. Fertilita': gli effetti sulla fertilita' sono sconosciuti (vedere paragrafo 5.3 per le informazioni di preclinica)