Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale: carvedilolo e' indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale. Puo'essere usato da solo o in associazione con altri medicinali antiipertensivi, specialmente con i diuretici tiazidici. Trattamento dell'anginapectoris. Trattamento dello scompenso cardiaco.
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Insufficienza cardiaca instabile/scompensata, scompenso cardiaco in Classe IV NYHA (classificazione della "NewYork Heart Association") non rispondente a terapia standard che richieda terapia con inotropi per via endovenosa. Disfunzione epatica clinicamente manifesta. Allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6). Blocco atrio-ventricolare di 2. e di 3. grado in assenza di pacemaker permanente. Bradicardia grave (< 50 bpm). Malattia del nodo del seno (compreso blocco seno-atriale). Ipotensione grave (pressione sistolica < 85 mm Hg). Shock cardiogeno. Feocromocitoma non controllato conalfa-bloccanti. Acidosi metabolica. Asma bronchiale o altre malattie respiratorie con una componente broncospastica (ad esempio pazienti conmalattia polmonare ostruttiva cronica che non assumono medicinali pervia orale o inalatoria). Concomitante somministrazione di verapamil odiltiazem per via endovenosa (vedere paragrafo 4.5).
Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale. Adulti: il dosaggio raccomandato per l'inizio della terapia e' di 12,5 mg una volta al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il dosaggio raccomandato e' di 25 mg una volta al giorno. Se necessario il dosaggio puo' essere gradualmente aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane, fino al raggiungimento della dose massima raccomandata di 50 mg algiorno da assumersi in un'unica somministrazione o frazionata in 25 mg due volte al giorno. Anziani: la dose raccomandata per l'inizio della terapia e' di 12,5 mg una volta al giorno. Tale dosaggio ha permessodi ottenere un adeguato controllo dei valori pressori in una parte dei pazienti. Se la risposta dovesse essere inadeguata, il dosaggio potra' essere aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane fino al raggiungimento della dose massima raccomandata di 50 mg, da assumersi come 25 mg due volte al giorno. Trattamento dell'angina pectoris.Adulti: il dosaggio raccomandato per l'inizio della terapia e' di 12,5 mg due volte al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il dosaggio raccomandato e' di 25 mg due volte al giorno. Non superare ladose massima giornaliera raccomandata. Anziani: la dose raccomandata per l'inizio della terapia e' di 12,5 mg due volte al giorno. Successivamente la dose puo' essere aumentata, dopo un intervallo di almeno duegiorni, a 25 mg due volte al giorno. Non superare la dose massima giornaliera raccomandata. Trattamento dello scompenso cardiaco: la decisione di iniziare la terapia con carvedilolo per lo scompenso cardiaco deve essere presa da un medico esperto nella gestione di tale patologia, dopo un'accurata valutazione delle condizioni del paziente. I pazienti devono essere sempre stabili dal punto di vista clinico e non devono presentare deterioramento dello stato clinico o segni di scompenso rispetto alla visita precedente. Nei pazienti in trattamento con digitale, diuretici e ACE-inibitori, il dosaggio di tali farmaci dovrebbe essere stabilizzato prima di iniziare il trattamento con carvedilolo. Ildosaggio deve essere personalizzato ed il pazienete deve essere attentamente seguito dal medico durante tutto il periodo necessario per ilraggiungimento del dosaggio adeguato. La dose raccomandata per l'inizio della terapia e' di 3,125 mg (mezza compressa da 6,25 mg) due volteal giorno almeno per due settimane. Trascorse due settimane, se tale dosaggio e' ben tollerato, la posologia puo' essere aumentata, ad intervalli non inferiori alle due settimane, e portata prima a 6,25 mg duevolte al giorno, poi a 12,5 mg due volte al giorno ed infine a 25 mg due volte al giorno. Il dosaggio deve essere aumentato fino alla dose piu' alta tollerata dal paziente. La dose massima raccomandata e' di 25mg due volte al giorno in tutti i pazienti con scompenso cardiaco severo e nei pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato con peso corporeo inferiore a 85 kg. In pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato con peso corporeo superiore a 85 kg la dose massima raccomandata e' di 50 mg due volte al giorno. Prima di ogni aumento del dosaggio, il paziente deve essere esaminato per accertare eventuali segni di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione. Un temporaneo peggioramento dell'insufficienza cardiaca o la ritenzione idrica devono essere trattati con un aumento del dosaggio dei diuretici, sebbene occasionalmente possa essere necessario diminuire la dose di carvedilolo o sospenderne temporaneamente l'assunzione. Nell'eventualita'in cui il trattamento con carvedilolo venga interrotto per piu' di due settimane, la terapia dovra' essere nuovamente iniziata con l'assunzione di 3,125 mg due volte al giorno e successivamente la posologia dovra' essere aumentata tenendo conto delle precedenti raccomandazioni.I sintomi di vasodilatazione possono essere inizialmente trattati conuna riduzione del dosaggio dei diuretici. Se i sintomi persistono la dose di ACE-inibitore (se usato) puo' essere diminuita e, se ritenuto necessario, si potra' successivamente effettuare una riduzione del dosaggio di carvedilolo. In tali circostanze, la dose di carvedilolo non deve essere aumentata fino a quando i sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione non siano stati stabilizzati.Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di carvedilolo neibambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione: le compresse devono essere assunte con una sufficiente quantita' di liquido, indipendentemente daipasti. Si raccomanda la somministrazione ai pasti in caso di scompensocardiaco, per rallentare l'assorbimento del medicinale e ridurre l'incidenza di ipotensione ortostatica.
Conservare il prodotto nella confezione originale per proteggerlo dall'umidita' e dalla luce; conservare a temperatura non superiore a 25 gradi C.
Insufficienza cardiaca congestizia cronica: in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia puo' verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca o della ritenzione idrica durante la fase di titolazione di carvedilolo. Se questi sintomi si manifestano, il dosaggio deidiuretici deve essere aumentato e la dose di carvedilolo non deve essere ulteriormente aumentata fino a quando non sia stata raggiunta una stabilizzazione dei segni clinici. Occasionalmente, puo' essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o, in rari casi, sospenderne temporaneamente l'assunzione. Tali episodi non precludono la possibilita' diuna successiva efficace titolazione di carvedilolo. In pazienti con scompenso cardiaco controllato con digitale, diuretici e/o ACE-inibitori, carvedilolo deve essere usato con cautela in quanto sia la digitalesia carvedilolo rallentano la conduzione atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.5). Funzione renale in caso di insufficienza cardiaca congestizia: un peggioramento reversibile della funzione renale e' stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione arteriosa (pressione sistolica< 100 mmHg), con cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa,e/o insufficienza renale di base. In pazienti affetti da scompenso cardiaco che presentino tali fattori di rischio, la funzionalita' renaledovrebbe essere tenuta sotto controllo durante le fasi di aumento deldosaggio di carvedilolo ed il trattamento dovrebbe essere sospeso, oppure il dosaggio ridotto, qualora si osservi un peggioramento della funzionalita' renale. Disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto: prima di iniziare il trattamento con carvedilolo, il paziente deve essere clinicamente stabile e deve aver ricevuto un ACE-inibitore almeno nelle ultime 48 ore, e la dose di ACE-inibitore deve essere stabile almeno nelle ultime 24 ore. Diabete: si deve usare cautelanel somministrare carvedilolo a pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti, in quanto potrebbe essere associato ad unpeggioramento del controllo della glicemia, o i segni e sintomi iniziali di un'ipoglicemia acuta possono venire mascherati o attenuati (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente sono comunque da preferire farmaci alternativi ai beta-bloccanti. In pazienti diabetici con insufficienza cardiaca cronica, l'uso di carvedilolo puo' essere associato ad un peggioramento del controllo dellaglicemia. Un regolare controllo della glicemia e' pertanto necessarionei diabetici sia quando viene iniziata la terapia con carvedilolo siaquando ne viene aumentato il dosaggio; la terapia ipoglicemizzante deve essere aggiustata di conseguenza. Vasculopatia periferica: Carvedilolo deve essere impiegato con cautela in pazienti con disturbi circolatori periferici e malattia vascolare periferica poiche' i beta-bloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi di insufficienza arteriosa. Tireotossicosi: Carvedilolo puo' mascherare i sintomi di tireotossicosi. La brusca sospensione del beta-blocco puo' essere seguita da unaesacerbazione dei sintomi di ipertiroidismo o precipitazione della tempesta tiroidea. Anestesia per chirurgia maggiore: deve essere esercitata cautela nei pazienti che devono sottoporsi a chirurgia generale, acausa della sinergia degli effetti inotropo negativi ed ipotensivi dicarvedilolo e degli anestetici (vedere paragrafo 4.5). Bradicardia: Carvedilolo puo' indurre bradicardia. Se la frequenza del polso del paziente si riduce a meno di 55 battiti per minuto, il dosaggio di carvedilolo deve essere ridotto. Ipersensibilita': si deve usare cautela nelsomministrare carvedilolo a pazienti con storia di gravi reazioni diipersensibilita' ed ai pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione in quanto i beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilita'verso gli allergeni sia la gravita' delle reazioni di ipersensibilita'. Reazioni avverse cutanee gravi: in corso di trattamento con carvedilolo, sono stati riportati casi molto rari di reazioni avverse cutaneegravi come la necrolisi epidermica tossica (TEN) e sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con carvedilolodeve essere sospeso definitivamente nei pazienti che manifestano reazioni avverse cutanee gravi eventualmente attribuibili a carvedilolo. Psoriasi: i pazienti con una storiadi psoriasi associata a trattamentocon beta-bloccanti, devono prendere carvedilolo solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Feocromocitoma: nei pazienti con feocromocitoma, il trattamento con un agente alfa-bloccante deveessere iniziato prima di utilizzare un qualsiasi agente beta-bloccante. Sebbene carvedilolo possieda proprieta' farmacologiche sia alfa chebeta-bloccanti, non vi e' alcuna esperienza relativa al suo uso in questa condizione.
Interazioni farmacocinetiche. Effetti di carvedilolo sulla farmacocinetica di altri medicinali: il carvedilolo e' un substrato nonche' inibitore della glicoproteina-P. Quindi la biodisponibilita' dei farmaci trasportati dalla glicoproteina-P puo' essere aumentata dalla concomitante somministrazione di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilita' delcarvedilolo puo' essere modificata da induttori o da inibitori della glicoproteina-P. Digossina: in alcuni studi su soggetti sani e pazienticon insufficienza cardiaca e' stata dimostrata un'esposizione aumentata alla digossina fino al 20%. Nei pazienti di sesso maschile e' statoosservato un effetto significativamente piu' ampio rispetto alle pazienti di sesso femminile. Si raccomanda un controllo dei livelli di digossina quando si inizia, si aggiusta o si sospende la terapia con carvedilolo (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina e tacrolimus: due studi in pazienti sottoposti a trapianto renale o cardiaco trattati con ciclosporina per via orale hanno mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l'inizio del trattamento con carvedilolo. Modesti aumenti delle concentrazioni medie minime di ciclosporinasono stati osservati in seguito all'inizio del trattamento con carvedilolo in 21 pazienti sottoposti a trapianto renale che soffrono di rigetto vascolare cronico. In circa il 30% dei pazienti, la dose di ciclosporina e' stata ridotta per mantenere le concentrazioni di ciclosporina all'interno dell'intervallo terapeutico, mentre nel resto dei pazienti non e' stato necessario alcun aggiustamento. In media, la dose di ciclosporina in questi pazienti e' stata ridotta di circa il 20%. Il meccanismo di interazione non e' noto, tuttavia potrebbe essere implicata l'inibizione da parte di carvedilolo della glicoproteina-P intestinale. A causa dell'ampia variabilita' individuale nell'aggiustamento posologico richiesto, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l'inizio della terapia con carvedilolo e di aggiustare la dose di ciclosporina in modo appropriato.Inoltre, vi sono prove che il CYP3A4 e' coinvolto nel metabolismo delcarvedilolo. Poiche' tacrolimus e' un substrato della glicoproteina-Pe del CYP3A4, anche la sua farmacocinetica puo' essere influenzata dal carvedilolo. Effetti di altri medicinali e sostanze sulla farmacocinetica di carvedilolo: gli inibitori cosi' come gli induttori di CYP2D6e CYP2C9 possono modificare in modo stereoselettivo il metabolismo sistemico e/o presistemico del carvedilolo, provocando aumentate o ridotte concentrazioni plasmatiche di R-carvedilolo e S-carvedilolo (vedereparagrafo 5.2). Alcuni esempi osservati in pazienti o in soggetti sani sono elencati sotto, ma la lista non e' esaustiva. Amiodarone: nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'amiodarone ha determinato una riduzione dell'eliminazione di S-carvedilolo, probabilmente a seguito dell'inibizione del CYP2C9. Uno studio in vitro con microsomi epatici umani ha mostrato che amiodarone e disetilamiodarone hanno inibito l'ossidazione di R- e S-carvedilolo. La concentrazione a valle di R- e S-Carvedilolo e' risultata significativamente aumentata di almeno 2 voltenei pazienti con insufficienza cardiaca trattati con carvedilolo e amiodarone in associazione, rispetto ai pazienti trattati con carvediloloin monoterapia. L'effetto su S-carvedilolo e' stato attribuito al disetilamiodarone, un metabolita di amiodarone, che e' un potente inibitore del CYP2C9. Nei pazienti trattati con carvedilolo e amiodarone in associazione, si consiglia un monitoraggio della attivita' beta-bloccante. Fluoxetina e paroxetina: in uno studio randomizzato trasversale effettuato su 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione contemporanea di fluoxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un'inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo con un aumento del 77% nell'AUC media dell'enantiomero R(+) che puo' comportare un aumento degli effetti di blocco alfa-adrenergico ed un aumento non statisticamente significativo dell'AUC dell'enantiomero S rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, non sono state osservate differenzetra i gruppi di trattamento per quanto riguarda gli eventi avversi, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. L'effetto di paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, somministrata in dose singola sullafarmacocinetica di carvedilolo e' stato studiato in 12 soggetti sanidopo singola somministrazione orale. E' stato riscontrato un significativo aumento dell'esposizione di R- e S-Carvedilolo, ma non sono statiosservati effetti clinici in questi soggetti sani. Si raccomanda cautela in caso di co-somministrazione, prendendo in considerazione la possibilita' di una modifica del dosaggio. Induttori e inibitori del metabolismo epatico. Rifampicina: in uno studio effettuato su 12 soggettisani, la somministrazione di rifampicina ha ridotto i livelli plasmatici del carvedilolo dopo somministrazione orale e in maniera insignificante dopo somministrazione endovenosa ed e' stata osservata una diminuzione dell'effetto di carvedilolo sulla pressione arteriosa sistolica.Il meccanismo di interazione non e' noto, ma puo' essere dovuto all'induzione da parte della rifampicina della glicoproteina-P intestinale.E' appropriato un attento monitoraggio delle attivita' betabloccantinei pazienti trattati con la somministrazione concomitante di carvedilolo e rifampicina e altri induttori delle ossidasi a funzione mista. Cimetidina: cimetidina ha aumentato l'AUC di circa il 30%, ma non ha causato alcun cambiamento nella C max. Particolare attenzione e' richiesta nei pazienti in trattamento con inibitori delle ossidasi a funzionemista (ad esempio la cimetidina), poiche' i livelli plasmatici di carvedilolo possono venire aumentati.
Le reazioni avverse al farmaco sono elencate secondo la convenzione MedDRA per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono le seguenti:molto comune >= 1 / 10; comune >= 1 / 100 e <1/10; non comune >=1/1.000 e <1/100; rara >= 1 /10.000 e <1 /1.000; molto rara <1 /10.000. Ilseguente elenco riassume le reazioni avverse che sono state riportatein associazione all'uso di carvedilolo in studi clinici. Reazioni avverse al farmaco negli studi clinici. Infezioni ed infestazioni. Comune:polmonite, bronchiti, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia; rara: trombocitopenia; molto rara: leucopenia. Disturbi del sistema immunitario. Molto rara: ipersensibilita' (reazione allergica). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: aumento di peso, ipercolesterolemia, alterazione del controllo glicemico (iperglicemia, ipoglicemia) nei pazienti con diabete preesistente. Disturbi psichiatrici. Comune: depressione, umore depresso; non comune: disturbi del sonno, confusione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiri, vertigini, cefalea; comune: pre- sincope, sincope; non comune:parestesia. Patologie dell'occhio. Comune: compromissione della visione, ridotta lacrimazione (occhi secchi), irritazione oculare. Patologiecardiache. Molto comune: insufficienza cardiaca; comune: bradicardia,ipervolemia, sovraccarico di fluidi (sovraccarico di liquidi); non comune: blocco atrio-ventricolare, angina pectoris. Patologie vascolari.Molto comune: ipotensione; comune: ipotensione ortostatica, disturbidella circolazione periferica (estremita' fredde, malattia vascolare periferica, esacerbazione della claudicazione intermittente e del fenomeno di Raynaud), ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dispnea, edema polmonare, asma in pazienti predisposti; rara: congestione nasale. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali; non comune: costipazione; rara: bocca secca. Patologie epatobiliari. Molto rara: aumento dell'alanina amminotransferasi (ALT), dell'aspartato amminotransferasi (AST) e della gammaglutamiltransferasi (GGT). Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo. Non comune: reazioni cutanee (es. Esantema allergico, dermatiti, orticaria, prurito, lesioni cutanee psoriasiche e lichen planus simili), alopecia; molto rara: gravi reazioni avverse cutanee (ad es. Eritema multiforme, sindrome di stevens-johnson e necrolisi epidermica tossica). Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessuto connettivo. Comune: dolore alle estremita'. Patologie renali e urinarie. Comune: insufficienza renale e alterazioni della funzione renale in pazienti con malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale basale; rara: disturbi della minzione. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: astenia (fatica); comune: edema, dolore. Descrizione delle reazioni avverse selezionate: capogiri, sincope, mal di testa e astenia sono generalmente lievi e hanno maggiori probabilita' di verificarsi all'inizio del trattamento. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, puo' verificarsi un peggioramento dell'insufficienzacardiaca e della ritenzione di liquidi nella fase di titolazione delladose di carvedilolo (vedere paragrafo 4.4). L'insufficienza cardiacae' un evento comunemente segnalato sia in pazienti trattati con placebo (14,5%) che in pazienti trattati con carvedilolo (15,4%), nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto. E' stato osservato un peggioramento reversibile della funzione renale nella terapia con carvedilolo nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione sanguigna, cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale di base (vedere paragrafo 4.4). Effetti indesiderati identificati durante l'uso di carvedilolo post-autorizzazione: tali eventi sono stati riportati da una popolazione di cui non e' nota la dimensione, pertanto non e' sempre possibile stimarne la frequenza, per cui viene indicata una frequenza non nota. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: diabete slatentizzato,peggioramento di diabete manifesto e insulinoresistenza (effetti di classe). Patologie cardiache: arresto sinusale (vedere paragrafo 4.4). Patologie della pelle e del sottocutaneo: iperidrosi. Patologie renalie urinarie: incontinenza urinaria nelle donne che si risolve con l'interruzione del trattamento. Disturbi psichiatrici: allucinazioni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Gravidanza: non c'e' adeguata esperienza clinica relativa all'utilizzodi carvedilolo nelle donne in gravidanza. I betabloccanti riducono laperfusione placentare, che puo' causare morte fetale intrauterina e parti immaturi e prematuri. Inoltre, si possono verificare reazioni avverse (specialmente ipoglicemia e bradicardia, ipotensione, depressionerespiratoria e ipotermia) nel feto e nel neonato. Si puo' verificareun aumento del rischio di complicanze cardiache e polmonari nel neonato nel periodo postnatale. Carvedilolo non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi. Il trattamento deve essere interrotto 2-3 giorni prima della nascita prevista. Se cio' non e' possibile, il neonato deve essere monitorato per i primi 2-3 giorni di vita. Allattamento: non e' stato stabilito se carvedilolo sia escreto nel latte umano. Tuttavia, imaggiori betabloccanti, in particolare composti lipofili, passano nellatte materno umano, anche se in misura variabile. L'allattamento conlatte materno e' pertanto controindicato in seguito alla somministrazione di carvedilolo (vedere paragrafo 4.3). Fertilita': gli studi sugli animali hanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto.
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Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale: carvedilolo e' indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale. Puo'essere usato da solo o in associazione con altri medicinali antiipertensivi, specialmente con i diuretici tiazidici. Trattamento dell'anginapectoris. Trattamento dello scompenso cardiaco.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Insufficienza cardiaca instabile/scompensata, scompenso cardiaco in Classe IV NYHA (classificazione della "NewYork Heart Association") non rispondente a terapia standard che richieda terapia con inotropi per via endovenosa. Disfunzione epatica clinicamente manifesta. Allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6). Blocco atrio-ventricolare di 2. e di 3. grado in assenza di pacemaker permanente. Bradicardia grave (< 50 bpm). Malattia del nodo del seno (compreso blocco seno-atriale). Ipotensione grave (pressione sistolica < 85 mm Hg). Shock cardiogeno. Feocromocitoma non controllato conalfa-bloccanti. Acidosi metabolica. Asma bronchiale o altre malattie respiratorie con una componente broncospastica (ad esempio pazienti conmalattia polmonare ostruttiva cronica che non assumono medicinali pervia orale o inalatoria). Concomitante somministrazione di verapamil odiltiazem per via endovenosa (vedere paragrafo 4.5).
POSOLOGIA
Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale. Adulti: il dosaggio raccomandato per l'inizio della terapia e' di 12,5 mg una volta al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il dosaggio raccomandato e' di 25 mg una volta al giorno. Se necessario il dosaggio puo' essere gradualmente aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane, fino al raggiungimento della dose massima raccomandata di 50 mg algiorno da assumersi in un'unica somministrazione o frazionata in 25 mg due volte al giorno. Anziani: la dose raccomandata per l'inizio della terapia e' di 12,5 mg una volta al giorno. Tale dosaggio ha permessodi ottenere un adeguato controllo dei valori pressori in una parte dei pazienti. Se la risposta dovesse essere inadeguata, il dosaggio potra' essere aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane fino al raggiungimento della dose massima raccomandata di 50 mg, da assumersi come 25 mg due volte al giorno. Trattamento dell'angina pectoris.Adulti: il dosaggio raccomandato per l'inizio della terapia e' di 12,5 mg due volte al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il dosaggio raccomandato e' di 25 mg due volte al giorno. Non superare ladose massima giornaliera raccomandata. Anziani: la dose raccomandata per l'inizio della terapia e' di 12,5 mg due volte al giorno. Successivamente la dose puo' essere aumentata, dopo un intervallo di almeno duegiorni, a 25 mg due volte al giorno. Non superare la dose massima giornaliera raccomandata. Trattamento dello scompenso cardiaco: la decisione di iniziare la terapia con carvedilolo per lo scompenso cardiaco deve essere presa da un medico esperto nella gestione di tale patologia, dopo un'accurata valutazione delle condizioni del paziente. I pazienti devono essere sempre stabili dal punto di vista clinico e non devono presentare deterioramento dello stato clinico o segni di scompenso rispetto alla visita precedente. Nei pazienti in trattamento con digitale, diuretici e ACE-inibitori, il dosaggio di tali farmaci dovrebbe essere stabilizzato prima di iniziare il trattamento con carvedilolo. Ildosaggio deve essere personalizzato ed il pazienete deve essere attentamente seguito dal medico durante tutto il periodo necessario per ilraggiungimento del dosaggio adeguato. La dose raccomandata per l'inizio della terapia e' di 3,125 mg (mezza compressa da 6,25 mg) due volteal giorno almeno per due settimane. Trascorse due settimane, se tale dosaggio e' ben tollerato, la posologia puo' essere aumentata, ad intervalli non inferiori alle due settimane, e portata prima a 6,25 mg duevolte al giorno, poi a 12,5 mg due volte al giorno ed infine a 25 mg due volte al giorno. Il dosaggio deve essere aumentato fino alla dose piu' alta tollerata dal paziente. La dose massima raccomandata e' di 25mg due volte al giorno in tutti i pazienti con scompenso cardiaco severo e nei pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato con peso corporeo inferiore a 85 kg. In pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato con peso corporeo superiore a 85 kg la dose massima raccomandata e' di 50 mg due volte al giorno. Prima di ogni aumento del dosaggio, il paziente deve essere esaminato per accertare eventuali segni di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione. Un temporaneo peggioramento dell'insufficienza cardiaca o la ritenzione idrica devono essere trattati con un aumento del dosaggio dei diuretici, sebbene occasionalmente possa essere necessario diminuire la dose di carvedilolo o sospenderne temporaneamente l'assunzione. Nell'eventualita'in cui il trattamento con carvedilolo venga interrotto per piu' di due settimane, la terapia dovra' essere nuovamente iniziata con l'assunzione di 3,125 mg due volte al giorno e successivamente la posologia dovra' essere aumentata tenendo conto delle precedenti raccomandazioni.I sintomi di vasodilatazione possono essere inizialmente trattati conuna riduzione del dosaggio dei diuretici. Se i sintomi persistono la dose di ACE-inibitore (se usato) puo' essere diminuita e, se ritenuto necessario, si potra' successivamente effettuare una riduzione del dosaggio di carvedilolo. In tali circostanze, la dose di carvedilolo non deve essere aumentata fino a quando i sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione non siano stati stabilizzati.Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di carvedilolo neibambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione: le compresse devono essere assunte con una sufficiente quantita' di liquido, indipendentemente daipasti. Si raccomanda la somministrazione ai pasti in caso di scompensocardiaco, per rallentare l'assorbimento del medicinale e ridurre l'incidenza di ipotensione ortostatica.
CONSERVAZIONE
Conservare il prodotto nella confezione originale per proteggerlo dall'umidita' e dalla luce; conservare a temperatura non superiore a 25 gradi C.
AVVERTENZE
Insufficienza cardiaca congestizia cronica: in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia puo' verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca o della ritenzione idrica durante la fase di titolazione di carvedilolo. Se questi sintomi si manifestano, il dosaggio deidiuretici deve essere aumentato e la dose di carvedilolo non deve essere ulteriormente aumentata fino a quando non sia stata raggiunta una stabilizzazione dei segni clinici. Occasionalmente, puo' essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o, in rari casi, sospenderne temporaneamente l'assunzione. Tali episodi non precludono la possibilita' diuna successiva efficace titolazione di carvedilolo. In pazienti con scompenso cardiaco controllato con digitale, diuretici e/o ACE-inibitori, carvedilolo deve essere usato con cautela in quanto sia la digitalesia carvedilolo rallentano la conduzione atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.5). Funzione renale in caso di insufficienza cardiaca congestizia: un peggioramento reversibile della funzione renale e' stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione arteriosa (pressione sistolica< 100 mmHg), con cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa,e/o insufficienza renale di base. In pazienti affetti da scompenso cardiaco che presentino tali fattori di rischio, la funzionalita' renaledovrebbe essere tenuta sotto controllo durante le fasi di aumento deldosaggio di carvedilolo ed il trattamento dovrebbe essere sospeso, oppure il dosaggio ridotto, qualora si osservi un peggioramento della funzionalita' renale. Disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto: prima di iniziare il trattamento con carvedilolo, il paziente deve essere clinicamente stabile e deve aver ricevuto un ACE-inibitore almeno nelle ultime 48 ore, e la dose di ACE-inibitore deve essere stabile almeno nelle ultime 24 ore. Diabete: si deve usare cautelanel somministrare carvedilolo a pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti, in quanto potrebbe essere associato ad unpeggioramento del controllo della glicemia, o i segni e sintomi iniziali di un'ipoglicemia acuta possono venire mascherati o attenuati (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente sono comunque da preferire farmaci alternativi ai beta-bloccanti. In pazienti diabetici con insufficienza cardiaca cronica, l'uso di carvedilolo puo' essere associato ad un peggioramento del controllo dellaglicemia. Un regolare controllo della glicemia e' pertanto necessarionei diabetici sia quando viene iniziata la terapia con carvedilolo siaquando ne viene aumentato il dosaggio; la terapia ipoglicemizzante deve essere aggiustata di conseguenza. Vasculopatia periferica: Carvedilolo deve essere impiegato con cautela in pazienti con disturbi circolatori periferici e malattia vascolare periferica poiche' i beta-bloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi di insufficienza arteriosa. Tireotossicosi: Carvedilolo puo' mascherare i sintomi di tireotossicosi. La brusca sospensione del beta-blocco puo' essere seguita da unaesacerbazione dei sintomi di ipertiroidismo o precipitazione della tempesta tiroidea. Anestesia per chirurgia maggiore: deve essere esercitata cautela nei pazienti che devono sottoporsi a chirurgia generale, acausa della sinergia degli effetti inotropo negativi ed ipotensivi dicarvedilolo e degli anestetici (vedere paragrafo 4.5). Bradicardia: Carvedilolo puo' indurre bradicardia. Se la frequenza del polso del paziente si riduce a meno di 55 battiti per minuto, il dosaggio di carvedilolo deve essere ridotto. Ipersensibilita': si deve usare cautela nelsomministrare carvedilolo a pazienti con storia di gravi reazioni diipersensibilita' ed ai pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione in quanto i beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilita'verso gli allergeni sia la gravita' delle reazioni di ipersensibilita'. Reazioni avverse cutanee gravi: in corso di trattamento con carvedilolo, sono stati riportati casi molto rari di reazioni avverse cutaneegravi come la necrolisi epidermica tossica (TEN) e sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con carvedilolodeve essere sospeso definitivamente nei pazienti che manifestano reazioni avverse cutanee gravi eventualmente attribuibili a carvedilolo. Psoriasi: i pazienti con una storiadi psoriasi associata a trattamentocon beta-bloccanti, devono prendere carvedilolo solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Feocromocitoma: nei pazienti con feocromocitoma, il trattamento con un agente alfa-bloccante deveessere iniziato prima di utilizzare un qualsiasi agente beta-bloccante. Sebbene carvedilolo possieda proprieta' farmacologiche sia alfa chebeta-bloccanti, non vi e' alcuna esperienza relativa al suo uso in questa condizione.
INTERAZIONI
Interazioni farmacocinetiche. Effetti di carvedilolo sulla farmacocinetica di altri medicinali: il carvedilolo e' un substrato nonche' inibitore della glicoproteina-P. Quindi la biodisponibilita' dei farmaci trasportati dalla glicoproteina-P puo' essere aumentata dalla concomitante somministrazione di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilita' delcarvedilolo puo' essere modificata da induttori o da inibitori della glicoproteina-P. Digossina: in alcuni studi su soggetti sani e pazienticon insufficienza cardiaca e' stata dimostrata un'esposizione aumentata alla digossina fino al 20%. Nei pazienti di sesso maschile e' statoosservato un effetto significativamente piu' ampio rispetto alle pazienti di sesso femminile. Si raccomanda un controllo dei livelli di digossina quando si inizia, si aggiusta o si sospende la terapia con carvedilolo (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina e tacrolimus: due studi in pazienti sottoposti a trapianto renale o cardiaco trattati con ciclosporina per via orale hanno mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l'inizio del trattamento con carvedilolo. Modesti aumenti delle concentrazioni medie minime di ciclosporinasono stati osservati in seguito all'inizio del trattamento con carvedilolo in 21 pazienti sottoposti a trapianto renale che soffrono di rigetto vascolare cronico. In circa il 30% dei pazienti, la dose di ciclosporina e' stata ridotta per mantenere le concentrazioni di ciclosporina all'interno dell'intervallo terapeutico, mentre nel resto dei pazienti non e' stato necessario alcun aggiustamento. In media, la dose di ciclosporina in questi pazienti e' stata ridotta di circa il 20%. Il meccanismo di interazione non e' noto, tuttavia potrebbe essere implicata l'inibizione da parte di carvedilolo della glicoproteina-P intestinale. A causa dell'ampia variabilita' individuale nell'aggiustamento posologico richiesto, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l'inizio della terapia con carvedilolo e di aggiustare la dose di ciclosporina in modo appropriato.Inoltre, vi sono prove che il CYP3A4 e' coinvolto nel metabolismo delcarvedilolo. Poiche' tacrolimus e' un substrato della glicoproteina-Pe del CYP3A4, anche la sua farmacocinetica puo' essere influenzata dal carvedilolo. Effetti di altri medicinali e sostanze sulla farmacocinetica di carvedilolo: gli inibitori cosi' come gli induttori di CYP2D6e CYP2C9 possono modificare in modo stereoselettivo il metabolismo sistemico e/o presistemico del carvedilolo, provocando aumentate o ridotte concentrazioni plasmatiche di R-carvedilolo e S-carvedilolo (vedereparagrafo 5.2). Alcuni esempi osservati in pazienti o in soggetti sani sono elencati sotto, ma la lista non e' esaustiva. Amiodarone: nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'amiodarone ha determinato una riduzione dell'eliminazione di S-carvedilolo, probabilmente a seguito dell'inibizione del CYP2C9. Uno studio in vitro con microsomi epatici umani ha mostrato che amiodarone e disetilamiodarone hanno inibito l'ossidazione di R- e S-carvedilolo. La concentrazione a valle di R- e S-Carvedilolo e' risultata significativamente aumentata di almeno 2 voltenei pazienti con insufficienza cardiaca trattati con carvedilolo e amiodarone in associazione, rispetto ai pazienti trattati con carvediloloin monoterapia. L'effetto su S-carvedilolo e' stato attribuito al disetilamiodarone, un metabolita di amiodarone, che e' un potente inibitore del CYP2C9. Nei pazienti trattati con carvedilolo e amiodarone in associazione, si consiglia un monitoraggio della attivita' beta-bloccante. Fluoxetina e paroxetina: in uno studio randomizzato trasversale effettuato su 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione contemporanea di fluoxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un'inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo con un aumento del 77% nell'AUC media dell'enantiomero R(+) che puo' comportare un aumento degli effetti di blocco alfa-adrenergico ed un aumento non statisticamente significativo dell'AUC dell'enantiomero S rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, non sono state osservate differenzetra i gruppi di trattamento per quanto riguarda gli eventi avversi, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. L'effetto di paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, somministrata in dose singola sullafarmacocinetica di carvedilolo e' stato studiato in 12 soggetti sanidopo singola somministrazione orale. E' stato riscontrato un significativo aumento dell'esposizione di R- e S-Carvedilolo, ma non sono statiosservati effetti clinici in questi soggetti sani. Si raccomanda cautela in caso di co-somministrazione, prendendo in considerazione la possibilita' di una modifica del dosaggio. Induttori e inibitori del metabolismo epatico. Rifampicina: in uno studio effettuato su 12 soggettisani, la somministrazione di rifampicina ha ridotto i livelli plasmatici del carvedilolo dopo somministrazione orale e in maniera insignificante dopo somministrazione endovenosa ed e' stata osservata una diminuzione dell'effetto di carvedilolo sulla pressione arteriosa sistolica.Il meccanismo di interazione non e' noto, ma puo' essere dovuto all'induzione da parte della rifampicina della glicoproteina-P intestinale.E' appropriato un attento monitoraggio delle attivita' betabloccantinei pazienti trattati con la somministrazione concomitante di carvedilolo e rifampicina e altri induttori delle ossidasi a funzione mista. Cimetidina: cimetidina ha aumentato l'AUC di circa il 30%, ma non ha causato alcun cambiamento nella C max. Particolare attenzione e' richiesta nei pazienti in trattamento con inibitori delle ossidasi a funzionemista (ad esempio la cimetidina), poiche' i livelli plasmatici di carvedilolo possono venire aumentati.
EFFETTI INDESIDERATI
Le reazioni avverse al farmaco sono elencate secondo la convenzione MedDRA per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono le seguenti:molto comune >= 1 / 10; comune >= 1 / 100 e <1/10; non comune >=1/1.000 e <1/100; rara >= 1 /10.000 e <1 /1.000; molto rara <1 /10.000. Ilseguente elenco riassume le reazioni avverse che sono state riportatein associazione all'uso di carvedilolo in studi clinici. Reazioni avverse al farmaco negli studi clinici. Infezioni ed infestazioni. Comune:polmonite, bronchiti, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia; rara: trombocitopenia; molto rara: leucopenia. Disturbi del sistema immunitario. Molto rara: ipersensibilita' (reazione allergica). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: aumento di peso, ipercolesterolemia, alterazione del controllo glicemico (iperglicemia, ipoglicemia) nei pazienti con diabete preesistente. Disturbi psichiatrici. Comune: depressione, umore depresso; non comune: disturbi del sonno, confusione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiri, vertigini, cefalea; comune: pre- sincope, sincope; non comune:parestesia. Patologie dell'occhio. Comune: compromissione della visione, ridotta lacrimazione (occhi secchi), irritazione oculare. Patologiecardiache. Molto comune: insufficienza cardiaca; comune: bradicardia,ipervolemia, sovraccarico di fluidi (sovraccarico di liquidi); non comune: blocco atrio-ventricolare, angina pectoris. Patologie vascolari.Molto comune: ipotensione; comune: ipotensione ortostatica, disturbidella circolazione periferica (estremita' fredde, malattia vascolare periferica, esacerbazione della claudicazione intermittente e del fenomeno di Raynaud), ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dispnea, edema polmonare, asma in pazienti predisposti; rara: congestione nasale. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali; non comune: costipazione; rara: bocca secca. Patologie epatobiliari. Molto rara: aumento dell'alanina amminotransferasi (ALT), dell'aspartato amminotransferasi (AST) e della gammaglutamiltransferasi (GGT). Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo. Non comune: reazioni cutanee (es. Esantema allergico, dermatiti, orticaria, prurito, lesioni cutanee psoriasiche e lichen planus simili), alopecia; molto rara: gravi reazioni avverse cutanee (ad es. Eritema multiforme, sindrome di stevens-johnson e necrolisi epidermica tossica). Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessuto connettivo. Comune: dolore alle estremita'. Patologie renali e urinarie. Comune: insufficienza renale e alterazioni della funzione renale in pazienti con malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale basale; rara: disturbi della minzione. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: astenia (fatica); comune: edema, dolore. Descrizione delle reazioni avverse selezionate: capogiri, sincope, mal di testa e astenia sono generalmente lievi e hanno maggiori probabilita' di verificarsi all'inizio del trattamento. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, puo' verificarsi un peggioramento dell'insufficienzacardiaca e della ritenzione di liquidi nella fase di titolazione delladose di carvedilolo (vedere paragrafo 4.4). L'insufficienza cardiacae' un evento comunemente segnalato sia in pazienti trattati con placebo (14,5%) che in pazienti trattati con carvedilolo (15,4%), nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto. E' stato osservato un peggioramento reversibile della funzione renale nella terapia con carvedilolo nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione sanguigna, cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale di base (vedere paragrafo 4.4). Effetti indesiderati identificati durante l'uso di carvedilolo post-autorizzazione: tali eventi sono stati riportati da una popolazione di cui non e' nota la dimensione, pertanto non e' sempre possibile stimarne la frequenza, per cui viene indicata una frequenza non nota. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: diabete slatentizzato,peggioramento di diabete manifesto e insulinoresistenza (effetti di classe). Patologie cardiache: arresto sinusale (vedere paragrafo 4.4). Patologie della pelle e del sottocutaneo: iperidrosi. Patologie renalie urinarie: incontinenza urinaria nelle donne che si risolve con l'interruzione del trattamento. Disturbi psichiatrici: allucinazioni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: non c'e' adeguata esperienza clinica relativa all'utilizzodi carvedilolo nelle donne in gravidanza. I betabloccanti riducono laperfusione placentare, che puo' causare morte fetale intrauterina e parti immaturi e prematuri. Inoltre, si possono verificare reazioni avverse (specialmente ipoglicemia e bradicardia, ipotensione, depressionerespiratoria e ipotermia) nel feto e nel neonato. Si puo' verificareun aumento del rischio di complicanze cardiache e polmonari nel neonato nel periodo postnatale. Carvedilolo non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi. Il trattamento deve essere interrotto 2-3 giorni prima della nascita prevista. Se cio' non e' possibile, il neonato deve essere monitorato per i primi 2-3 giorni di vita. Allattamento: non e' stato stabilito se carvedilolo sia escreto nel latte umano. Tuttavia, imaggiori betabloccanti, in particolare composti lipofili, passano nellatte materno umano, anche se in misura variabile. L'allattamento conlatte materno e' pertanto controindicato in seguito alla somministrazione di carvedilolo (vedere paragrafo 4.3). Fertilita': gli studi sugli animali hanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto.
Le informazioni riportate potrebbero subire variazioni: leggere sempre il foglietto illustrativo prima dell'uso.
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