CELLCEPT 100CPS 250MG Produttore: ROCHE SPA

DENOMINAZIONE

CELLCEPT 250 MG CAPSULE RIGIDE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti immunosoppressori.

PRINCIPI ATTIVI

Ciascuna capsula contiene 250 mg di micofenolato mofetile. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

CellCept capsule: amido di mais in forma pregelatinizzata, carbossimetilcellulosa sodica reticolata, polivinilpirrolidone (K-90), magnesio stearato. Opercolo della capsula: gelatina, indigotina (E132), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), biossido di titanio (E171), ossido di ferro nero (E172), idrossido di potassio, gomma shellac.

INDICAZIONI

CellCept e' indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto in pazienti adulti e pediatrici(di eta' compresa tra 1 e 18 anni) che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

CellCept non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilita' al micofenolato mofetile, all'acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sono state osservate reazioni di ipersensibilita' a questo medicinale (vedere paragrafo 4.8). Iltrattamento non deve essere somministrato a donne in eta' fertile chenon fanno uso di misure contraccettive altamente efficaci (vedere paragrafo 4.6). Nelle donne in eta' fertile il trattamento deve essere istituito soltanto in presenza dell'esito di un test di gravidanza, in modo da escludere l'uso involontario del medicinale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Il trattamento non deve essere usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per la prevenzione del rigetto di trapianto (vedere paragrafo 4.6). Il trattamento non deve essere somministrato a donne che allattano con lattematerno (vedere paragrafo 4.6).

POSOLOGIA

Il trattamento deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti. Posologia. Adulti, trapianto renale: la somministrazione deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale e' 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). Trapianto cardiaco: la somministrazione deve iniziare entro i primi 5 giornisuccessivi al trapianto. La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco e' 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g). Trapianto epatico: il trattamento con micofenolato mofetile per via endovenosa (e.v.) deve essere somministrato per i primi 4 giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione di micofenolato mofetile orale iniziera' subito dopo, quando puo' essere tollerato. La dose orale raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico e' 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3g). Popolazione pediatrica (eta' compresa tra 1 e 18 anni): la posologia pediatrica indicata nel presente paragrafo trova applicazione per tutte le formulazioni orali di medicinali contenenti micofenolato mofetile, secondo quanto appropriato. Le diverse formulazioni orali non devono essere sostituite tra loro senza la supervisione del medico. La dose iniziale raccomandata per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico e' pari a 600 mg/m^2 (di superficie corporea) di micofenolato mofetile, somministrata due volte al giorno (dose massima giornaliera totale di 2 g o 10 mL della sospensione orale.). La dose e la formulazione del medicinale devono essere individualizzate in base alla valutazione clinica. Qualora la dose iniziale raccomandata sia ben tollerata ma non si raggiunga un'immunosoppressione clinicamente adeguata nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco ed epatico, la dose puo' essere aumentata a 900 mg/m^2 di superficie corporea due volte al giorno (dose massima totale giornaliera di 3 g, o 15 mL di sospensione orale). La dose di mantenimento raccomandata per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale rimane a 600 mg/m^2 due volte al giorno (dose giornaliera totale massima di 2 g o10 ml di sospensione orale). Micofenolato mofetile polvere per sospensione orale deve essere utilizzato da pazienti che non sono in grado di deglutire capsule o compresse e/o con una superficie corporea inferiore a 1,25 m^2 a causa del maggiore rischio di soffocamento. Ai pazienti con una superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m^2 micofenolato mofetile capsule puo' essere prescritto ad una dose di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera di 1,5 g). Ai pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m^2 micofenolato mofetile capsule o compresse puo' essere prescritto ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poiche' alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di eta' rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), puo' essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un'interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravita' della reazione. Utilizzo in popolazioni speciali. Anziani: per gli anziani e' raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per ipazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico. Compromissione renale: nei pazienti sottoposti a trapianto renale con compromissione renale cronica severa (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m^2), ad eccezione dell'immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non e' necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica severa. Compromissione epatica severa: non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con trapianto renale con malattia severa del parenchima epatico. Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco conmalattia del parenchima epatico severa. Trattamento durante episodi di rigetto. Adulti: l'acido micofenolico (MPA) e' il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell'MPA; non sono necessarie riduzioni della dose o interruzioni del trattamento. Non ci sono motivi per l'aggiustamento della dose conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigettodi trapianto epatico. Popolazione pediatrica: non vi sono dati disponibili sul trattamento del primo rigetto o del rigetto refrattario nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto. Modo di somministrazione: per uso orale. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale: poiche' e' stato dimostrato che micofenolato mofetile esercita effetti teratogeni su ratti econigli, le capsule non devono essere aperte ne' rotte per evitare l'inalazione della polvere contenuta nelle capsule o il contatto direttotra quest'ultima e la cute o le mucose. In tal caso lavare accuratamente la zona interessata con acqua e sapone e sciacquare gli occhi con acqua corrente.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita'.

AVVERTENZE

Neoplasie: i pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione in cui sia compreso CellCeptsono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra dipendere dall'intensita' e dalla durata dell'immunosoppressione, piu' che dall'uso di uno specifico prodotto. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata tramite l'uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione. Infezioni: i pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, quali il virus dell'epatite B o il virus dell'epatite C e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva, PML, associata a virus John Cunningham, JC). Casi di epatite dovuti a riattivazione del virus dell'epatite B o dell'epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazientiimmunodepressi con deterioramento della funzionalita' renale o sintomi neurologici. L'acido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto puo' verificarsi un incremento della gravita' diCOVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata. Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da micofenolato mofetile a un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche. Nei pazienti in terapia con micofenolato mofetile che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobulinemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata una azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che l'acido micofenolico esercita sui linfociti B e T. Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno assunto micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da micofenolato mofetile a un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie puo' essere collegato a ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche delle segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di indagare i pazienti qualora sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea. Sistema emolinfopoietico e immunitario: i pazienti trattati con micofenolato mofetile devono essere controllati per la neutropenia, che puo' essere collegata al micofenolato mofetile stesso, a farmaci concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con micofenolato mofetile devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 10^3/mcL), puo' essere opportuno interrompere o terminare il trattamento con micofenolato mofetile. In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri farmaci immunosoppressivi sono stati segnalati casi di aplasia specificadella serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non e' noto. La PRCA puo' risolversi con la riduzione della dose o con l'interruzione della terapia con micofenolato mofetile. Le modifiche al trattamento con micofenolato mofetile nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un'appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8). Si deve raccomandare ai pazienti trattati con micofenolato mofetile di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi o emorragia inattese o qualunque altra manifestazione di insufficienza midollare. I pazienti devono essere informati che, durante il trattamento con micofenolato mofetile, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, e che l'utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Puo' essere utile la vaccinazione antiinfluenzale. Per la vaccinazione antiinfluenzale i medici prescrittori devono fare riferimento alle linee guida nazionali. Apparato gastrointestinale: il micofenolato mofetile e' stato associato ad un'aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione, emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale. Il trattamento deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente. Il micofenolato e' un inibitore dell'enzima Inosina Monofosfato Deidrogenasi (IMPDH). Deve pertanto esserne evitato l'utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell'enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di LeschNyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller. Interazioni: occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione contenente immunosoppressori che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es. ciclosporina), ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto (ad es. tacrolimus, sirolimus o belatacept) e viceversa, poiche' il cambiamento di terapia potrebbe determinare modifiche nell'esposizione a MPA.I medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es. colestiramina, antibiotici) devono essere usati con cautela poiche' potrebbero comportare una riduzione dei livelli plasmatici del micofenolato e della sua efficacia (vedere anche paragrafo 4.5). Siraccomanda di non somministrare il micofenolato mofetile in associazione all'azatioprina, in quanto la co-somministrazione dei due medicinali non e' stata esaminata. Il rapporto rischio/beneficio di micofenolato mofetile in associazione con sirolimus non e' stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).

INTERAZIONI

Aciclovir: quando si e' somministrata l'associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si e' osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocinetica del glucuronide fenolico dell'MPA (MPAG) sono state minime (aumento dell'MPAG dell'8%) e non sonostate considerate clinicamente rilevanti. Poiche' sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, e' possibile che il micofenolato mofetile e l'aciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valaciclovir, competano per l'escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze. Antiacidi e inibitori della pompa protonica(PPI): una riduzione dell'esposizione all'MPA e' stata osservata con la somministrazione di micofenolato mofetile con antiacidi quali il magnesio e l'idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano micofenolato mofetile e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano micofenolato mofetilema non inibitori della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell'esposizione al micofenolato mofetile quando somministrato con il magnesio o l'idrossido di alluminio e' sensibilmente inferiore di quando il micofenolato mofetile e' somministrato con gli inibitori della pompa protonica. Medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica (ad es. colestiramina, ciclosporina A, antibiotici): deve essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica in quanto l'efficacia del micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita. Colestiramina: in seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4g tre volte al giorno per 4 giorni, si e' osservata una riduzione del40% dell'AUC dell'MPA (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Deve essere usataprudenza durante la co-somministrazione in quanto l'efficacia del micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita. Ciclosporina A: la farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non e' influenzata dal micofenolato mofetile. Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con CsA, si deve prevedere un aumento dell'AUC dell'MPA del 30% circa. CsA interferisce con la circolazione enteroepatica di MPA, determinando una riduzione del 30-50% dell'esposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con micofenolato mofetile e CsA rispetto a quanto osservato in soggetti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo4.4). Per contro, cambiamenti nell'esposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA a immunosoppressori che non interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA. Gli antibiotici deputati all'eliminazione dei batteri produttori di beta-glucoronidasi nell'intestino (ad es. aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi delle penicilline) potrebbero interferire con la circolazione enteroepatica di MPAG/MPA, determinando la conseguenteriduzione dell'esposizione sistemica a MPA. Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici. Ciprofloxacina o amoxicillina piu' acido clavulanico: riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell'MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l'inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina piu' acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire con il prosieguo della terapia antibiotica e cessava pochi giorni dopo l'interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose puo' non rappresentare accuratamente le modifiche dell'esposizione complessiva all'MPA. Pertanto, non sono normalmente necessarie modificazioni della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di compromissione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l'uso dell'associazione e subito dopo il trattamento antibiotico. Norfloxacina e metronidazolo: in volontari sani, non si e' osservata alcuna interazione significativa quando il micofenolato mofetile e' stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o separatamente con metronidazolo. Tuttavia, l'associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l'esposizione all'MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile. Trimetoprim/sulfametossazolo Non si e' osservato alcun effetto sulla biodisponibilita' dell'MPA. Medicinali che influiscono sulla glucuronazione (ad es. isavuconazolo, telmisartan): la co-somministrazione di farmaci cheinfluiscono sulla glucuronazione di MPA potrebbe alterare l'esposizione a MPA. Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministra micofenolato mofetile in concomitanza con questi medicinali. Isavuconazolo: in associazione alla co-somministrazione con isavuconazolo e' stato osservato un aumento del 35% dell'esposizione (AUC 0-infinito) di MPA. Telmisartan: la co-somministrazione di telmisartan e micofenolato mofetile ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA. Telmisartan incide sull'eliminazione di MPA rafforzando l'espressione del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-gamma), che a sua volta determina un aumento dell'espressione e dell'attivita' dell'uridina difosfato glucuroniltransferasi, isoforma 1A9 (UGT1A9). Dal confronto tra i tassi di rigetto dell'organo trapiantato, i tassi di insuccesso del trapianto o i profili deglieventi avversi relativi ai pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione o meno a telmisartan, non sono emerse conseguenze cliniche sulle interazioni farmacocinetiche tra medicinali.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu' comuni e/o gravi associate alla somministrazione di micofenolato mofetile in associazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea (finoal 52,6%), leucopenia (fino al 45,8%), infezioni batteriche (fino al 39,9%) e vomito (fino al 39,1%). Inoltre, vi e' evidenza di un aumentodella frequenza di alcune infezioni (vedere paragrafo 4.4). Descrizione di reazioni avverse selezionate. Neoplasie maligne: i pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende micofenolato mofetile sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all'incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sonostati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni. Infezioni: tutti i pazienti trattati con immunosoppressori hanno un rischio aumentato di infezioni batteriche, virali e fungine (alcune delle quali possono avere esito fatale), comprese quelle causate da agenti opportunistici e riattivazione di un virus latente. Il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni piu' gravi sono state sepsi, peritonite, meningite, endocardite, tubercolosie infezione micobatterica atipica. Le infezioni opportunistiche piu' frequenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile (alla dose di2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all'interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale,cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l'Herpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5%. Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono stati segnalati casi di nefropatia associata a virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Patologie del sistema emolinfopoietico: le citopenie, tra cui leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile e possono comportare o contribuire alla comparsa di infezioni ed emorragie (vedere paragrafo 4.4). Sono state segnalate agranulocitosi e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono micofenolato mofetile (vedereparagrafo 4.4). Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati riferiti casi di anemia aplastica e insufficienza midollare, alcuni dei quali sono risultati fatali. Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aplasia specifica della serie rossa (PRCA; vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati osservati casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, tra cui l'anomalia acquisita di Pelger-Huet. Queste alterazioni non sono comunque associate a compromissione della funzionalita' dei neutrofili. Nell'ambito di indagini ematologiche possono essere indicative di un fenomeno di spostamento a sinistra nella maturazione dei neutrofili, erroneamente interpretabile come un segno diinfezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile. Patologie gastrointestinali: le patologie gastrointestinali piu' gravi sono state ulcerazione ed emorragia, che rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile. Durante gli studi clinici registrativi sono state comunemente segnalate ulcere del cavo orale, esofagee, gastriche, duodenali e intestinali, spesso complicate da emorragia, nonche' ematemesi, melena e forme emorragiche di gastritee colite. Le patologie gastrointestinali piu' comuni sono state tuttavia diarrea, nausea e vomito. L'analisi endoscopica a cui sono stati sottoposti i pazienti con diarrea correlata a micofenolato mofetile ha rivelato casi isolati di atrofia dei villi intestinali (vedere paragrafo 4.4). Ipersensibilita': sono state riportate reazioni di ipersensibilita', inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica. Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali: in pazienti esposte a micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aborto spontaneo, principalmente nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Patologie congenite: nell'esperienza post-marketing sono state osservate malformazioni congenite nei figli di pazienti esposte a micofenolato in associazione con altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.6). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: in pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori si sono verificati casi isolati di pneumopatia interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni dei quali con esito fatale. In pazienti adulti e pediatrici sono stati anche riportati casi di bronchiectasie. Disturbi del sistema immunitario: in pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori e' stata segnalata ipogammaglobulinemia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: durante gli studi registrativi e' stato segnalato moltocomunemente edema, anche a livello periferico e a carico del viso e dello scroto. Sono stati inoltre riferiti molto comunemente dolore muscoloscheletrico (ad es. mialgia), nonche' mal di collo e schiena. La sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de nooe delle purine e' stata descritta dall' esperienza post-marketing come un effetto paradosso proinfiammatorio associato al micofenolato mofetile e all'acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, dolore muscolare e marcatori infiammatori elevati. I casi clinici della letteratura medica hanno mostrato rapido miglioramento a seguito della sospensione del medicinale. Popolazioni speciali. Popolazione pediatrica: il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati valutati in uno studio clinico a lungo termine, che ha arruolato 33 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, di eta' compresa tra 3 e 18 anni, ai quali e' stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 23 mg/kg due volte al giorno. Nel complesso,il profilo di sicurezza in questi 33 bambini e adolescenti era similea quello osservato negli adulti riceventi allotrapianto di organi solidi. Osservazioni simili sono state avanzate in un altro studio clinico, che ha arruolato 100 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, di eta' compresa tra 1 e 18 anni.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile: durante il trattamento con micofenolato mofetile la gravidanza deve essere evitata. Pertanto le donne in eta' fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l'interruzione del trattamento, a meno che l'astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L'uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari e' preferibile. Gravidanza Il micofenolato mofetile e' controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto di trapianto. La terapia deve essere istituita soltanto in presenza dell'esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l'uso involontario del medicinale in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). All'inizio del trattamento le donne in eta' fertile devono essereinformate dell'aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonche' in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze. Prima di iniziare il trattamento, le donne in eta' fertile devono essersi sottoposte a due test di gravidanza sul siero osulle urine, con una sensibilita' di almeno 25 mUI/mL, e aver ottenuto un esito negativo al fine di escludere l'esposizione involontaria diun embrione al micofenolato. Si raccomanda l'esecuzione di un secondotest 8-10 giorni dopo il primo. Per i trapiantati da donatori deceduti, se non e' possibile eseguire due test 8-10 giorni prima dell'iniziodel trattamento (a causa dei tempi di disponibilita' degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test 8-10 giorni dopo. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessita' cliniche (per es. dopo che e' stata segnalata un'interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza. Il micofenolato e' un potente teratogeno nell'uomo e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durantela gravidanza. Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45-49% delledonne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto a un tasso del 12-33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile. In base a quanto segnalato nella letteratura medica, sono emerse malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da madri esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4-5% circa dei nati vivi da donne sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile). In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple, neibambini di pazienti a cui e' stato somministrato micofenolato in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti: anomalie dell'orecchio (ad es. orecchio esterno malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno (orecchio medio); malformazioni del visocome cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite; anomalie dell'occhio (ad es. coloboma); cardiopatie congenite, quali difetti del setto atriale e ventricolare; malformazioni delle dita (ad es. polidattilia, sindattilia); malformazioni tracheo-esofagee (ad es. atresia esofagea); malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida; anomalie renali. Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni: microftalmia; cisti congenita del plesso coroideo; agenesia del setto pellucido; agenesia del nervo olfattivo. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedereparagrafo 5.3). Allattamento: dati limitati mostrano che l'acido micofenolico viene escreto nel latte umano. Poiche' l'acido micofenolico puo' dare serie reazioni avverse nei lattanti, il suo uso e' controindicato in donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Uomini Le limitate evidenze cliniche disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dell'esposizione paterna al micofenolato mofetile. L'MPA e' un potente teratogeno e la possibilita' della sua presenza nello sperma non e' nota. I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti sull'animale dimostrano che la quantita' massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabili eventuali effetti. Negli studi condotti sull'animale il micofenolato si e' dimostrato genotossico a concentrazioni superiori all'esposizione terapeuticanell'uomo solo entro margini ristretti, ma tali per cui il rischio dieffetti genotossici sugli spermatozoi non puo' essere completamente escluso. L'adozione delle seguenti precauzioni e' pertanto raccomandata: agli uomini sessualmente attivi e alle loro partner si raccomanda l'uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione della terapia con micofenolato mofetile. I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato. Fertilita': micofenolato mofetile non ha avuto alcun effetto sulla fertilita' dei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg/die. L'esposizione sistemicaa questa dose rappresenta 2-3 volte l'esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e 1,3-2 volte l'esposizione clinica alla dose clinica raccomandatadi 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In uno studio di fertilita' e riproduzione femminile condotto nei ratti, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (tra cui anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo). L'esposizione sistemica a questadose e' stata circa 0,5 volte l'esposizione clinica alla dose clinicaraccomandata di 2 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto renale e circa 0,3 volte l'esposizione clinica alla dose clinica raccomandatadi 3 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Nelle madri e nella generazione successiva non sono risultati evidenti effetti sulla fertilita' o sui parametri riproduttivi.