FLUDARA EV 5FL 50MG Produttore: SANOFI SRL

DENOMINAZIONE

FLUDARA 50 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci antineoplastici, analoghi della purina.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni flaconcino contiene 50 mg fludarabina fosfato. Un ml di soluzione ricostituita contiene 25 mg di fludarabina fosfato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Mannitolo, sodio idrossido (per portare il pH a 7,7).

INDICAZIONI

Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) della linea B in pazienti adulti con sufficiente riserva midollare. Il trattamento di prima linea con Fludara deve essere iniziato solo in pazienti adulti conpatologia avanzata, stadio Rai III/IV (stadio Binet C), o stadio RAI I/II (stadio Binet A/B), dove il paziente mostra i sintomi relativi alla malattia o e' evidente la progressione della malattia.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1; danno renale con una clearance della creatinina < 30 ml/min; anemia emolitica scompensata; allattamento.

POSOLOGIA

Posologia: la dose raccomandata di Fludara e' di 25 mg di fludarabinafosfato per m^2 di superficie corporea somministrata quotidianamente per via endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Ogni flaconcino deve essere ricostituito con 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Ogni ml della soluzione preparata conterra' 25 mg di fludarabina fosfato (vedere paragrafo 6.6). La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) di soluzione ricostituita viene raccolta con una siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo,la suddetta dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di soluzione a base di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). In alternativa, la doserichiesta, raccolta nella siringa, puo' essere diluita in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e infusa in circa 30 minuti. La durata del trattamento dipende dal suo successo e dalla tollerabilita' del farmaco. Nei pazienti con LLC Fludara deve essere somministrato sino al raggiungimento della risposta migliore (remissione completa o parziale, generalmente 6 cicli) e poi il trattamento deve essere sospeso. Pazienti con danno renale: il dosaggio deve essere adattato per pazienti con riduzione della funzionalita' renale. Qualora la clearance della creatinina sia compresa tra 30 e 70 ml/min., la dose deve essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico deve essere accuratamente monitorato per valutare la tossicita' (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Fludara e' controindicato se la clearance della creatinina e' < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con compromissione epatica: non ci sono dati disponibili sull'uso di Fludara in pazienti con compromissione epatica. In tale gruppo di pazienti Fludara deve essere usato con cautela. Popolazione pediatrica: l'efficacia e la sicurezza di Fludara nei bambini al di sotto dei 18 anni di eta' non sono state stabilite. Percio' l'uso di Fludara non e' raccomandato nei bambini. Anziani: poiche' i dati sull'uso di Fludara negli anziani (> 75 anni) sono limitati, si deve usare cautela nella somministrazione di Fludara a questi pazienti. In pazienti con eta' superiore ai 65 anni, la clearance della creatinina deve essere misurata (vedere "Pazienti con danno renale" e paragrafo 4.4). Metodo di somministrazione: Fludara deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificatocon esperienza nell'uso di terapie antineoplastiche. E' fortemente raccomandato che Fludara sia somministrato esclusivamente per via endovenosa. Non sono stati riportati casi in cui la somministrazione paravenosa di Fludara ha determinato reazioni avverse locali gravi. Tuttavia,la somministrazione paravenosa accidentale deve essere evitata. Precauzioni da adottare prima della manipolazione del medicinale: per le istruzioni sulla manipolazione e ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituitoo diluito, vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Mielosoppressione: grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, sono state riscontrate in pazienti trattati con Fludara. In uno studio di fase I con somministrazione intravenosa condotto su pazienti adulti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir e' stato di 13 giorni (intervallo 3-25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2-32) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza diprecedenti terapie mielosoppressive. Puo' essere osservata soppressione midollare cumulativa. Anche se la soppressione midollare indotta dalla chemioterapia e' spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un accurato monitoraggio ematologico. La fludarabina fosfato e' un potente farmaco antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare segni ditossicita' ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l'insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia. Sono stati osservati in pazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente rilevante ha avuto un intervallo che andava da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente. Come per altri citotossici, deve essere esercitata cautela con fludarabina fosfato quando si prende in considerazione una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche. Disturbi autoimmuni: indipendentemente dalla presenza nell'anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, si sono verificati nel corso o successivamente al trattamento con Fludara fenomeni di autoimmunita' (vedere paragrafo 4.8) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti in cui si e' verificata anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con Fludara. Pertanto, i pazienti in trattamento con Fludara devono essere attentamente monitoratiper i segni di emolisi. In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con Fludara. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi sotto) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti piu' comuni per l'anemia emolitica autoimmune. Neurotossicita': non e' conosciuto l'effetto della somministrazione cronica di Fludara sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell'ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia. I pazienti devono essere attentamente sorvegliati in relazione all'eventualecomparsa di sintomi da effetti secondari neurologici. Nel corso di studi clinici di determinazione della dose nei quali Fludara e' stato somministrato ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecita', coma e morte.Tali sintomi sono apparsi tra il ventunesimo ed il sessantesimo giorno dopo l'ultima somministrazione. Questa grave tossicita' a livello del sistema nervoso centrale e' stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m^2/die per 5-7 giorni) a quella consigliata. In pazienti trattati alle dosi raccomandate per il trattamento della LLC si e' verificata grave tossicita' a livello del sistema nervoso centrale raramente (coma,convulsioni e agitazione) o non comunemente (confusione) (vedere il paragrafo 4.8). Nell'esperienza successiva alla commercializzazione casi di neurotossicita' si sono riscontrati sia piu' precocemente che piu' tardivamente rispetto agli studi clinici. La somministrazione di Fludara puo' essere associata a leucoencefalopatia (LE), leucoencefalopatia tossica acuta (ATL), o a sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). Queste possono verificarsi alla dose raccomandata: quando Fludara viene somministrato in seguito, o in associazione, a medicinali noti per essere correlati con LE, ATL, RPLS o quando Fludara e' somministrato in pazienti con altri fattori di rischio come irradiazione cranica o totale, trapianto di cellule ematopoietiche, malattia del trapianto contro l'ospite, danno renale o encefalopatia epatica. A dosi superiori rispetto alla dose raccomandata. I sintomi di LE, ATL oRPLS possono includere mal di testa, nausea e vomito, convulsioni, disturbi della vista come perdita della vista, alterazioni sensoriali, edeficit neurologici focali. Ulteriori effetti possono includere neurite ottica, e papillite, confusione, sonnolenza, agitazione, paraparesi/quadriparesi, spasticita' muscolare e incontinenza. LE/ATL/RPLS possono essere irreversibili, pericolose per la vita, o fatali. In caso di LE, ATL o RPLS sospette, il trattamento con fludarabina deve essere interrotto. I pazienti devono essere monitorati e devono essere sottoposti a brain imaging, preferibilmente utilizzando la risonanza magnetica(MRI). Se la diagnosi e' confermata la terapia con fludarabina deve essere interrotta definitivamente. Sindrome da lisi tumorale: la sindrome da lisi tumorale si e' manifestata in pazienti con LLC con grossa massa tumorale. Poiche' Fludara puo' indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di sviluppare questa complicazione, epuo' essere raccomandato il ricovero ospedaliero per questi pazienti durante il primo ciclo di trattamento. Malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione: dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con Fludara e' stata osservata la comparsa dimalattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione (reazione verso l'ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L'esito di tale malattia e' stato fatale in molti casi. Pertanto, per minimizzare il rischio di malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione, i pazienti che richiedono trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con Fludara dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato.

INTERAZIONI

In uno studio clinico condotto con Fludara per somministrazione intravenosa, associato a pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento di leucemie linfatiche croniche refrattarie (LLC) si e' evidenziata un'inaccettabile alta incidenza di tossicita' polmonare con esito mortale. Si sconsiglia quindi l'uso di Fludara associato a pentostatina. L'efficacia terapeutica di Fludara puo' essere ridotta dall'uso di dipiridamolo e altri inibitori dell'uptake dell'adenosina. Studi clinici ed esperimenti in vitro hanno dimostrato che, durante l'uso di Fludara in combinazione con citarabina, il picco di concentrazione intracellulare di Ara-CTP (metabolita attivo della citarabina), cosi' come la suaesposizione intracellulare (AUC), aumentavano nelle cellule leucemiche. Le concentrazioni plasmatiche dell'Ara-C e la quota di eliminazionedell'Ara-CTP non sono state coinvolte.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: sulla base dell'esperienza nell'uso di Fludara, i piu' comuni effetti indesiderati comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa la polmonite, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati sono: brividi, edema, malessere generale, neuropatia periferica, disturbi visivi, anoressia, mucositi, stomatiti e eruzioni cutanee. Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con Fludara. Sono stati riferiti anche esiti letali di gravi eventi avversi. Elenco delle reazioni avverse: riporta le reazioni avverse in accordo con la classificazione persistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con Fludara. Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall'esperienza successiva all'immissione in commercio. Infezioni ed infestazioni. Molto comune (>=1/10): infezioni/ infezioniopportunistiche (come riattivazione virale latente, es. Leucoencefalopatia progressiva multifocale, herpes zoster virus, epstein-barr-virus), polmonite; raro (>=1/10.000, <1/1.000): disturbo linfoproliferativo(ebv-associato). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Comune (>= 1/100, <1/10): sindrome mielodisplastica eleucemia mieloide acuta (principalmente associata a trattamento precedente, concomitante o seguente con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi o irradiazione). Patologie del sistema emolinfopoietico.Molto comune (>=1/10): neutropenia, anemia, trombocitopenia; comune (>= 1/100, <1/10): mielosoppressione. Disturbi del sistema immunitario.Non comune (>= 1/1.000, <1/100): disturbi autoimmuni (compresi anemiaemolitica autoimmune, sindrome di evan, porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, pemfigo). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune (>= 1/100, <1/10): anoressia; non comune (>= 1/1.000, <1/100): sindrome da lisi tumorale (inclusi insufficienza renale, acidosi metabolica, iperkaliemia, ipocalcemia, iperuricemia, ematuria, cristalluria di acido urico, iperfosfatemia). Patologie del sistema nervoso. Comune (>= 1/100, <1/10): neuropatia periferica; non comune (>= 1/1.000, <1/100): confusione; raro (>=1/10.000, <1/1.000): coma, convulsioni, agitazione. Patologie dell'occhio. Comune (>= 1/100, <1/10): disturbi visivi; raro (>=1/10.000, <1/1.000): cecita', neurite ottica, neuropatia ottica. Patologie cardiache. Raro (>=1/10.000, <1/1.000): insufficienza cardiaca, aritmia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune (>=1/10): tosse; non comune (>= 1/1.000, <1/100): tossicita' polmonare (incluse fibrosi polmonare, polmonite, dispnea). Patologie gastrointestinali. Molto comune (>=1/10): vomito, diarrea, nausea; comune (>= 1/100, <1/10): stomatiti; non comune (>= 1/1.000, <1/100): emorragie gastrointestinali, alterazione degli enzimi pancreatici.Patologie epatobiliari. Non comune (>= 1/1.000, <1/100): alterazione degli enzimi epatici. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.Comune (>= 1/100, <1/10): eruzione cutanea; raro (>=1/10.000, <1/1.000): tumore della pelle, necrolisi epidermica tossica (tipo di lyell), sindrome di stevens- johnson. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune (>=1/10): febbre, fatica, debolezza; comune (>= 1/100, <1/10): edema, mucositi, brividi, malessere generale. E' elencato il termine MedDRA piu' appropriato per descrivere un certo evento avverso. Sinonimi o condizioni correlate non sono elencate, ma devono comunque essere tenute in considerazione. I termini degli eventi avversi sono basati sulla versione 12.0 di MedDRA. All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sonopresentati in ordine decrescente di gravita'. Esperienza postmarketing con frequenza non nota. Patologie del sistema nervoso: emorragia cerebrale, leucoencefalopatia (vedere paragrafo 4.4), leucoencefalopatia tossica acuta (vedere paragrafo 4.4), sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (vedere paragrafo 4.4). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: emorragia del polmone, patologie renali ed urinarie, cistite emorragica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permetteun monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale stesso. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazioneall'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile/contraccezione in uomini e donne: le donne in eta' fertile devono essere avvertite del potenziale rischio per il feto. A causa del rischio genotossico di fludarabina fosfato le donne in eta' fertile devono adottare efficaci metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione dello stesso. Ipazienti uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e devono essere avvisati di non avere figli mentre ricevono Fludara e per almeno i successivi 3 mesi dal completamento del trattamento. Gravidanza: i dati relativi all'uso di fludarabina fosfato in donne in gravidanza sono limitati. E' stato dimostrato che fludarabina fosfato e' genotossica. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato tossicita'riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Fludara puo' causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Pertanto, Fludara non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi i potenziali rischi per il feto. Le donne in eta' fertile che ricevono Fludara devono essere informate di evitare una gravidanza e di avvertire immediatamente il medico curante se cio' dovesse accadere (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: non e' noto se fludarabina fosfato o i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano. Vi e' comunque evidenza dai dati preclinici che fludarabina fosfato e i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte. A causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi a Fludara nei lattanti,Fludara e' controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilita': Fludara influisce sulla fertilita' sia negli uomini che nelle donne. Prima del trattamento con Fludara, si consiglia ai pazienti che stanno pianificando una gravidanza di richiedere una consulenza genetica. Prima del trattamento con Fludara, i pazienti uomini devono essere informati sulle opzioni di preservazione della fertilita'.