LEFLUNOMIDE MY 3CPR RIV 100MG Produttore: MYLAN SPA

DENOMINAZIONE

LEFLUNOMIDE MYLAN COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti immunosoppressori ad azione selettiva.

PRINCIPI ATTIVI

Leflunomide Mylan 10 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 10 mg di leflunomide. Eccipiente con effetto noto: ogni compressa rivestita con film contiene 18,81 mg di lattosio. Leflunomide Mylan 20 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 20 mg di leflunomide. Eccipiente con effetto noto: ogni compressa rivestita con film contiene 36,48 mg di lattosio. Leflunomide Mylan 100 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 100 mg di leflunomide.Eccipiente con effetto noto: ogni compressa rivestita con film contiene 185,25 mg di lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, povidone K30 (E1201), crospovidone (E1202), silice colloidale anidra, magnesio stearato (E470b), lattosio monoidrato. Rivestimento. Leflunomide Mylan 10 mg: titanio diossido (E171), lattosio monoidrato, ipromellosa (E464), macrogol 4000. Leflunomide Mylan 20 mg: titanio diossido (E171), talco, ipromellosa (E464), macrogol 6000, ossido di ferro giallo (E172). Leflunomide Mylan 100 mg: titanio diossido (E171), lattosio monoidrato, ipromellosa (E464), macrogol 4000.

INDICAZIONI

Leflunomide Mylan e' indicata per il trattamento di pazienti adulti con: artrite reumatoide attiva, come farmaco antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug); artrite psoriasica attiva. Un recente o concomitante trattamento con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio, metotrexato) puo' portare ad un aumentato rischio di reazioni avverse gravi; quindi, prima di iniziare una terapia con leflunomide si deve fare un'attenta valutazione in termini di rischio/beneficio. Inoltre il passaggio dalla leflunomide ad un altro DMARD senza seguire la procedura di washout (vedere paragrafo 4.4), puo' anche aumentare il rischio di una reazione avversa grave anche per lungo tempo dopo il passaggio.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' (specialmente in caso di anamnesi della sindrome di Stevens-Johnson, di necrolisi epidermica tossica o di eritema multiforme) al principio attivo, al metabolita attivo principale teriflunomideo ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione della funzionalita' epatica. Pazienti con stati di grave immunodeficienza (ad es. AIDS). Pazienti con significativa compromissione della funzionalita' del midollo osseo o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia significative, dovute a cause diverse dall'artrite reumatoide o dall'artrite psoriasica. Pazienti con gravi infezioni (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, perche' in questo gruppo di pazienti non e' disponibile una sufficiente esperienza clinica. Pazienti con grave ipoproteinemia, ad es. nella sindrome nefrotica. Donne in stato di gravidanza o potenzialmente fertili che non fanno uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con leflunomide e successivamente fino a quando il metabolita attivo non scende al di sotto di 0,02 mg/l (vedere paragrafo 4.6). La gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento con leflunomide. Donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.6).

POSOLOGIA

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di uno specialista esperto nel trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artritepsoriasica. L'alanino-aminotransferasi (ALT) o la transferasi siero-glutammicopiruvica (SGPT) ed una conta completa delle cellule ematiche,inclusa la conta differenziale dei globuli bianchi e delle piastrine,devono essere controllate contemporaneamente e con la stessa frequenza: prima di iniziare il trattamento; ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di terapia; successivamente ogni 8 settimane (vedere paragrafo 4.4). Posologia. Artrite reumatoide: la terapia con leflunomide iniziadi solito con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. L'omissione della dose di carico puo' diminuire il rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 5.1). La dose di mantenimento raccomandata e' di 10 - 20 mg di leflunomide una volta al giorno a seconda della gravita' (attivita') della malattia. Artrite psoriasica: la terapia con leflunomide inizia con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. La dose di mantenimento raccomandata e' di 20 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1). Di solito l'effetto terapeutico inizia dopo 4 - 6 settimane e puo' ulteriormente migliorare fino a 4 - 6 mesi. Popolazione speciale. Pazienti con compromissione renale. Non e' raccomandato un aggiustamento posologico nei pazienti concompromissione renale lieve. Anziani. Non e' richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con eta' maggiore di 65 anni. Popolazione pediatrica. Leflunomide Mylan non e' consigliata per l'uso in pazienti con eta' minore di 18 anni, poiche' l'efficacia e la sicurezza nell'artrite reumatoide giovanile non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Modo di somministrazione: Leflunomide Mylan deve essere deglutita intera oralmente con una sufficiente quantita' di liquido. L'entita' dell'assorbimento della leflunomide non e' influenzata dal cibo.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

AVVERTENZE

La concomitante somministrazione di DMARD, epatotossici o ematotossici (ad es., metotrexato) non e' consigliabile. Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, solitamente tra 1 e 4 settimane. Si potrebbero avere effetti collaterali seri (ad esempio epatotossicita', ematotossicita' o reazioni allergiche, vedere sotto), anche se il trattamento con leflunomide e' stato interrotto. Quindi, quando dovessero manifestarsi tali reazioni tossiche o quando, per qualsiasi altra ragione, l'A771726 dovesse essere eliminato rapidamente dall'organismo, dovrebbe essere applicata la procedura di washout. La procedura puo' essere ripetuta se clinicamente necessario. Per le procedure di washout e per altre azioni raccomandate in caso di gravidanza desiderata o non intenzionale, vedere paragrafo 4.6. Reazioni epatiche. Durante il trattamento con leflunomide sono stati riportati rari casi di gravi lesioni epatiche, inclusi casi con esito fatale. La maggior parte dei casi si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Frequentemente era presente un trattamento concomitante con altri medicinali epatotossici. Si ritiene essenziale che si seguano strettamente le raccomandazioni di monitoraggio. L'ALT (SGPT) deve essere controllata prima dell'inizio della leflunomide e con la stessa frequenza deve essere eseguita una conta completa delle cellule ematiche (ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 8 settimane. Per aumenti dell'ALT (SGPT) tra 2 e 3 volte il limite superiore della norma, puo' essere considerata la riduzione del dosaggio da20 mg a 10 mg ed il monitoraggio deve essere eseguito settimanalmente. Se persistono aumenti dell'ALT (SGPT) maggiori di 2 volte il limite superiore della norma o se e' presente un aumento maggiore di 3 volte il limite superiore della norma, la leflunomide deve essere sospesa e si deve iniziare una procedura di washout. Si raccomanda di mantenere il monitoraggio degli enzimi epatici dopo la sospensione del trattamento con leflunomide fino a quando i livelli degli enzimi si sono normalizzati. A causa di potenziali effetti epatotossici additivi, si raccomanda di evitare il consumo di alcol durante il trattamento con leflunomide. Poiche' il metabolita attivo della leflunomide, A771726 presentaun elevato legame con le proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, i livelli plasmatici di A771726 possono aumentare nei pazienti con ipoproteinemia. Leflunomide Mylan e' controindicata in pazienti con ipoproteinemia o compromissione epatica gravi (vedere paragrafo 4.3). Reazioni ematologiche. Assieme alla ALT, un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, deve essere fatto prima dell'inizio del trattamento, nonche' ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane. Nei pazienti con anemia preesistente, leucopenia, e/o trombocitopenia, come pure nei pazienti con ridotta funzionalita' del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione dell'attivita' del midollo osseo, il rischio di alterazioni ematologiche e' aumentato. Se dovessero manifestarsi tali effetti, si dovrebbe prendere in considerazione un washout (vedi sotto) per ridurre i livelli plasmatici di A771726. In caso di reazioni ematiche gravi, inclusa la pancitopenia, devono essere sospesi Leflunomide Mylan e qualunque altro trattamento mielosoppressivo concomitante e si deve iniziare una procedura di washout della leflunomide. Associazione con altri trattamenti.L'uso di leflunomide con antimalarici usati nelle malattie reumatiche(ad es. clorochina ed idrossi- clorochina), oro per via i.m. o orale,d-penicillamina, azatioprina ed altri agenti immunosoppressivi inclusi gli inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa non e' stato finora adeguatamente studiato in studi randomizzati (ad eccezione del metotrexato, vedere paragrafo 4.5). Il rischio associato con la terapia diassociazione, in particolare nel trattamento a lungo termine, non e' noto. Poiche' tale terapia puo' portare ad una tossicita' additiva o anche sinergica (ad es. epato- o ematotossicita'), l'associazione con altri DMARD (ad es. metotrexato) non e' consigliabile. La somministrazione concomitante di teriflunomide con leflunomide non e' raccomandata,poiche' leflunomide e' il composto precursore di teriflunomide. Passaggio ad altri trattamenti. Poiche' la leflunomide ha una lunga persistenza nell'organismo, un passaggio ad altri DMARD (ad es. metotrexato) senza effettuare la procedura di washout (vedi oltre), puo' dare luogoalla possibilita' di rischio additivi, anche per un lungo periodo dopo il passaggio (cioe' interazioni cinetiche, organotossicita'). Analogamente il trattamento recente con medicinali epatotossico o ematotossici (ad es. metotrexato) puo' causare un aumento di effetti indesiderati, pertanto l'inizio del trattamento con leflunomide deve essere attentamente considerato per quanto riguarda questi aspetti di beneficio/rischio e si raccomanda un assiduo monitoraggio nella fase iniziale dopoil cambio di terapia. Reazioni cutanee. In caso di stomatite ulcerativa la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa. Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica e Reazione da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici [DRESS] nei pazienti in terapia con leflunomide. Appena si dovessero osservare reazioni della cute e/o delle mucose che destino il sospetto di reazioni cosi' gravi, devono essere sospesi Leflunomide Mylan ed altri farmaci potenzialmente associati a tali reazioni e deve essere immediatamente iniziata una procedura di washout della leflunomide dall'organismo. Un washout completo e' essenziale in tali casi. La riesposizione a leflunomide e' controindicata in tali casi (vedere paragrafo 4.3). Sono state riportate psoriasi pustolosa e peggioramento della psoriasi in seguito all'uso di leflunomide. Puo' essere considerata una sospensione del trattamento tenendo conto della malattia del paziente e la sua storia passata. Possono insorgere ulcere cutanee in pazienti in terapia con leflunomide. Se si sospetta l'insorgenza di un'ulcera cutanea associata all'utilizzo di leflunomide o se ulcere cutanee persistono nonostante una terapia adeguata, si deve considerare la sospensione della terapia con leflunomide e l'attuazione di una procedura di washout. La decisione di riprendere il trattamento con leflunomide in seguito all'insorgenza di ulcere cutanee deve essere basata sul giudizio clinico rispetto ad un'adeguata guarigione della ferita. Infezioni. E' noto che i medicinali immunosoppressivi, come la leflunomide, possono predisporre i pazienti al pericolo di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche e che queste possono presentarsi con maggiore gravita'.

INTERAZIONI

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. In caso di recente o contemporaneo uso di farmaci epatotossici o ematotossici oquando il trattamento con leflunomide e' seguito dal trattamento con tali farmaci senza un periodo di washout (vedere anche la condotta da seguire per l'associazione con altri trattamenti, paragrafo 4.4), puo'aumentare la frequenza di effetti indesiderati. Pertanto, si raccomanda un piu' attento monitoraggio degli enzimi epatici e dei parametri ematologici, nella fase iniziale dopo un cambiamento di terapia. Metotrexato. In un piccolo studio (n=30), nel corso del quale la somministrazione di leflunomide (10-20 mg/giorno) e' stata associata a quella di metotrexato (10-25 mg/settimana), la concentrazione degli enzimi epatici e' risultata aumentata di 2-3 volte in 5 pazienti su 30. In tutti icasi questi aumenti sono regrediti continuando l'assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). In altri 5 pazienti e' stato osservato un aumento di piu' di 3 volte: tali aumenti regredivano continuando l'assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). Nei pazienti con artrite reumatoide non e' stata osservata alcuna interazione farmacocinetica fra la leflunomide (10-20 mg/die) ed il metotrexato (10-25 mg/settimana). Vaccinazioni. Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e sulla sicurezza delle vaccinazioni durante il trattamento con leflunomide. Tuttavia, non sono consigliate vaccinazioni con vaccini vivi attenuati. Bisogna considerare la lunga emivita di leflunomide quando si vogliono somministrare vaccini vivi attenuati, dopo avere interrotto Leflunomide Mylan. Warfarin e altri anticoagulanti cumarinici. Ci sono stati casi clinici di aumento del tempo di protrombina quando leflunomide e warfarin sono stati somministrati contemporaneamente. In uno studio di farmacologia clinica (vedere oltre) con il metabolita attivo A771726 e' stata osservata un'interazione farmacodinamica con warfarin. Quindi, in caso di somministrazione concomitante con warfarin e altri anticoagulanti cumarinici si consiglia uno stretto follow-up e monitoraggio dell'International Normalised Ratio (INR). FANS/Corticosteroidi. La precedente somministrazionedi farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di corticosteroidi puo' essere continuata anche dopo aver avviato un trattamento con leflunomide. Effetto di altri prodotti medicinali su leflunomide. Colestiramina o carbone attivo. Si raccomanda che i pazienti che ricevono leflunomide non siano trattati con colestiramina o con carbone attivo in polvere, in quanto questo comporta una diminuzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di A771726 (il metabolita attivodella leflunomide; vedere anche al paragrafo 5). Si ritiene che il meccanismo responsabile di questo comportamento sia da ricercarsi nell'interruzione del ricircolo enteroepatico e/o nella dialisi gastrointestinale di A771726. Inibitori e induttori del CYP450. Studi di inibizione in vitro su microsomi epatici umani suggeriscono che i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 sono coinvolti nel metabolismo della leflunomide. Uno studio in vivo sull'eventuale interazione con leflunomide e cimetidina (sostanza che inibisce debolmente e in modo non specifico il citocromo P450 (CYP)) ha dimostrato assenza di impatto significativo all'esposizione di A771726. Dopo somministrazione concomitante di una dose singola di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) sono stati osservati aumenti delle concentrazioni di picco di A771726 approssimativamente del 40%, senza significative modificazioni dell'area sotto la curva (AUC). Non e' ancora noto il meccanismo che determina un tale effetto. Effetto di leflunomide su altri prodotti medicinali. Contraccettivi orali. In uno studio condotto su volontarie sane, che prevedeva lasomministrazione concomitante di leflunomide e di un contraccettivo trifasico per uso orale contenente 30 mcg di etinilestradiolo, non e' stata osservata riduzione di sorta della attivita' contraccettiva del suddetto farmaco; i parametri farmacocinetici di A771726 si sono attestati entro i valori previsti. E' stata osservata con A771726 un'interazione farmacocinetica con i contraccettivi orali (vedere sotto). Con A771726 (principale metabolita attivo di leflunomide) sono stati condotti i seguenti studi di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Poiche' non e' possibile escludere interazioni farmaco-farmaco similariper leflunomide, alle dosi consigliate, nei pazienti trattati con leflunomide bisogna considerare i seguenti risultati degli studi e raccomandazioni: Effetto sulla repaglinide (substrato del CYP2C8). E' stato osservato un aumento nelle C max e AUC medie di repaglinide (rispettivamente 1,7 e 2,4 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726, suggerendo che A771726 sia un inibitore del CYP2C8 in vivo. Quindi, si raccomanda il monitoraggio dei pazienti che usano in concomitanza prodotti medicinali metabolizzati dal CYP2C8, come repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosaglitazone, poiche' possono avere un'esposizione maggiore. Effetto sulla caffeina (substrato del CYP1A2). Dosi ripetute di A771726 hanno diminuito le C max e AUC medie di caffeina (substrato del CYP1A2) del 18% e 55% rispettivamente, suggerendo che A771726 possa essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Quindi i prodotti medicinali metabolizzati dal CYP1A2 (come duloxetina, alosetron, teofillina etianizide) devono essere utilizzati con attenzione durante il trattamento, poiche' questo puo' determinare una riduzione dell'efficacia di questi prodotti. Effetto sui substrati di OAT3 (Organic Anion Transporter 3). E' stato osservato un aumento nelle C max e AUC medie di cefaclor (rispettivamente 1,43 e 1,54 volte), in seguito a dosi ripetute diA771726, suggerendo che A771726 sia un inibitore dell'OAT3 in vivo. Quindi, si raccomanda attenzione in caso di somministrazione concomitante con substrati di OAT3, come cefaclor, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato, zidovudina. Effetto sui substrati BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) e/o OATP1B1/B3 (Organic Anion Transporting Polypeptide B1 and B3).E' stato osservato un aumento nelle C max e AUC medie di rosuvastatina (rispettivamente 2,65 e 2,51 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726. Tuttavia, non c'e' stato nessun apparente impatto di questo aumento nell'esposizione plasmatica della rosuvastatina sull'attivita' dell'HMG-CoA reduttasi. Se utilizzate insieme, la dose di rosuvastatinanon deve superare i 10 mg una volta al giorno.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Gli effetti indesiderati riportati con maggior frequenza con leflunomide sono: lieve aumento della pressione arteriosa, leucopenia, parestesia, cefalea, capogiro, diarrea, nausea, vomito, disturbi della mucosa orale (ad es. stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, aumento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculo-papulare), prurito, secchezza della cute, tenosinovite, aumento della CPK, anoressia, perdita di peso (di solito insignificante), astenia, lievi reazioni allergiche edaumento degli enzimi epatici (transaminasi, specialmente l'ALT, meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina e bilirubina). Classificazione delle frequenze attese: Molto comuni (>=1/10), comuni (>=1/100 e <1/10), non comuni (>=1/1000 e <1/100), rari (>=1/10.000 e<1/1000), molto rari(<1/10.000), frequenza sconosciuta (non puo' essere determinata dai dati disponibili). Entro ogni classe di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravita' decrescente. Infezioni ed infestazioni. Rari: infezioni gravi, inclusa la sepsi che puo' essere fatale. Come altri agenti con potenziale immunosoppressivo, la leflunomide puo' aumentare la predisposizione alle infezioni, incluse le infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, l'incidenza globale delle infezioni puo' aumentare (in particolare quella di rinite, bronchite e polmonite). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Il rischio di neoplasie maligne, in particolare il rischio di malattie linfoproliferative, aumenta con l'impiego di alcuni farmaci immunosoppressori. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comuni: leucopenia (leucociti > 2 g/l); non comuni: anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 g/l); rari: pancitopenia (probabilmenteper un meccanismo antiproliferativo), leucopenia (leucociti < 2 g/l),eosinofilia; molto rari: agranulocitosi. L'uso recente, concomitante o successivo di agenti potenzialmente mielotossici, puo' essere associato con un piu' elevato rischio di effetti ematologici. Disturbi del sistema immunitario. Comuni: moderate reazioni allergiche; molto rari: reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi, vasculite, inclusa la vasculite cutanea necrotizzante. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comuni: aumento della CPK; non comuni: ipopotassiemia, iperlipidemia, ipofosfatemia; Rari: aumento della LDH; frequenza non nota: ipouricemia. Disturbi psichiatrici. Non comune: ansia. Patologie del sistemanervoso. Comuni: parestesia, cefalea, capogiro, neuropatia periferica. Patologie cardiache. Comuni: moderato aumento della pressione arteriosa; rari: grave aumento della pressione arteriosa. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Rare: malattia interstiziale dei polmoni (inclusa la polmonite interstiziale), che puo' essere fatale; non nota: ipertensione polmonare. Patologie gastrointestinali. Comuni: diarrea, nausea, vomito, disturbi della mucosa orale (ad es. stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, colite, inclusa colite microscopica, come colite linfocitica, colite collagenosica; non comuni: disturbi del gusto; molto rari: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comuni: aumento degli enzimi epatici (transaminasi, specialmentel'ALT, meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina e bilirubina); rari: epatite, ittero/colestasi; molto rari: gravi danni epatici come insufficienza epatica e necrosi epatica acuta, che puo' essere fatale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comuni: incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca; non comuni: orticaria; molto rari: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme; non nota: lupus eritematoso cutaneo, psoriasi pustolosa o peggioramento della psoriasi, Reazione da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici [DRESS], ulcera cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comuni: tenosinovite; non comuni: rottura di tendini. Patologie renali ed urinarie. Frequenza non nota: insufficienza renale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Frequenza nonnota: diminuzioni minime e reversibili della concentrazione spermatica, della quantita' totale di sperma e della motilita' rapida degli spermatozoi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comuni: anoressia, perdita di peso (di solito insignificante), astenia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette: la segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: il metabolita attivo della leflunomide, A771726, e' sospettato di causare gravi difetti alla nascita quando somministrato durante la gravidanza. Leflunomide Mylan e' pertanto controindicato durantela gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in eta' feconda devonofare uso di un contraccettivo affidabile durante il trattamento con leflunomide e fino a 2 anni dopo il trattamento (vedere "periodo di attesa", di seguito) o fino a 11 giorni dopo il trattamento (vedere "periodo di washout abbreviato", di seguito). La paziente deve essere informata che, in presenza di qualsiasi ritardo del flusso mestruale o di qualsiasi altra ragione che faccia sospettare una gravidanza in atto, deve immediatamente informarne il proprio medico che provvedera' a prescriverle un test di gravidanza. Se questo risulta positivo, il medico e la paziente dovranno discutere i rischi eventualmente connessi con la gravidanza. E' possibile che la rapida riduzione della concentrazione di metabolita attivo nel sangue (attuando la procedura di eliminazione del farmaco descritta oltre), realizzata al primo ritardo del flusso mestruale, possa diminuire il rischio per il feto derivante dalla leflunomide. In un piccolo studio prospettico in donne (n=64) che erano rimaste involontariamente gravide durante l'assunzione di leflunomide per non piu' di 3 settimane dopo il concepimento seguita dalla procedura di eliminazione del farmaco, non si sono osservate differenze significative (p=0,13) nel tasso globale di difetti strutturali maggiori (5,4%) rispetto ad entrambi i gruppi di controllo (4,2% nel gruppo con malattia (n=108) e 4,2% nelle donne gravide sane (n=78)). In caso di donne trattate con leflunomide e che desiderano intraprendere una gravidanza, si raccomanda una delle seguenti procedure al fine di assicurareche il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione di riferimento inferiore a 0,02 mg/l). Periodo di attesa. I livelli plasmatici di A771726 possono rimanere superiori a 0,02 mg/lper un periodo prolungato. La concentrazione puo' diminuire al di sotto di 0,02 mg/l dopo circa 2 anni dall'interruzione del trattamento con leflunomide. Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere determinata ancora dopo unintervallo di almeno 14 giorni. Nessun rischio teratogeno e' prevedibile se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l. Per ulteriori informazioni sui prelievi da analizzare, per favore contattare il titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercioo il suo rappresentante locale (vedere paragrafo 7). Procedura di washout. Dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide: devono essere somministrati 8 g di colestiramina, 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni; in alternativa, devono essere somministrati 50 g di carbone attivo in polvere, 4 volte al giorno per un periodo di 11 giorni. Tuttavia, a seguito di entrambe le procedure di washout, e' richiesta una verifica mediante 2 test separati da un intervallo di almeno 14 giorni ed un periodo di attesa di un mese e mezzo tra la prima volta che si ottiene una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l e lafecondazione. Le donne potenzialmente fertili devono essere informateche e' richiesto un periodo di attesa di 2 anni dopo l'interruzione del trattamento, prima di decidere una gravidanza. Se non si considera possibile un periodo di attesa di circa 2 anni con attuazione di formeaffidabili di contraccezione, si potra' raccomandare l'adozione dellaprocedura di washout. Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere, possono influenzare l'assorbimento degli estrogeni e dei progestinici in modo tale che una contraccezione affidabile con contraccettivi orali potrebbe non essere garantita durante la procedura di washout con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si raccomanda l'uso di metodi alternativi di contraccezione. Allattamento: studi condotti nell'animale indicano che la leflunomide o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Le donne che allattano al seno non devono pertanto assumere leflunomide. Fertilita': i risultati degli studi sulla fertilita' degli animali non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilita' maschile e femminile, ma in studi di tossicita' a dose ripetuta sonostati osservati effetti avversi a carico degli organi riproduttivi maschili.