LEPONEX 25 MG COMPRESSE

Antipsicotici; diazepine, oxazepine e tiazepine.

Ogni compressa contiene 25 mg di clozapina. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene anche 48,0 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Magnesio stearato, silice colloidale anidra, povidone (K 30), talco, amido di mais, lattosio monoidrato.

Schizofrenia resistente al trattamento: il trattamento con Leponex e'indicato per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per ipazienti schizofrenici che presentano reazioni avverse gravi di tipo neurologico non trattabili con gli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l'uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici,incluso un atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Psicosi in corso di malattia di Parkinson: il trattamento con Leponex e' indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; pazienti che non possono essere sottoposti a regolari esami ematologici; precedente granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincratica (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi per precedente chemioterapia); precedente agranulocitosi indotta da trattamento con Leponex; Leponex non deve essere somministratocontemporaneamente a sostanze note per la capacita' potenziale di causare agranulocitosi; l'uso concomitante di antipsicotici a rilascio prolungato deve essere evitato; alterazione della funzione midollare; epilessia non controllata; psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose; collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi causa; gravi malattie renali o cardiache (es. miocardite); malattie epatiche in corso associate a nausea,anoressia o ittero; malattie epatiche progressive; insufficienza epatica; ileo paralitico.

Posologia: il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace. Per dosi non ottenibili con questo dosaggio, sono disponibili anche altri dosaggi diquesto medicinale. Una cauta titolazione e un frazionamento del dosaggio sono necessari per minimizzare i rischi di ipotensione, crisi convulsive e sedazione. L'inizio del trattamento con Leponex deve essere limitato a pazienti con conta leucocitaria >=3500/mm^3 (3,5x10^9 /l) e valore assoluto di granulociti neutrofili >= 2000/mm^3 (2,0x10^9 /l) del range di normalita'. La dose deve essere modificata in pazienti cheassumono contemporaneamente farmaci che interagiscono da un punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con Leponex, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Passaggio da una precedente terapia antipsicoticaa Leponex: in generale si raccomanda di non somministrare Leponex inassociazione con altri antipsicotici. Qualora sia necessario iniziarela terapia con Leponex in un paziente gia' in trattamento con un antipsicotico orale, si raccomanda di sospendere prima quest'ultimo riducendone gradualmente il dosaggio. Si raccomandano i seguenti dosaggi. Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento. Terapia iniziale: il primo giorno una dose da 12,5 mg una o due volte al giorno, il secondo giorno 25 mg una o due volte al giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera puo' essere aumentata gradualmente di 25-50 mg fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera potra' essere ulteriormente incrementata di 50-100 mg ogni 3-4 giorni o, preferibilmente, a intervalli settimanali. Intervallo terapeutico: nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipsicotico puo' essere ottenuto con 200-450 mg/die in dosi frazionate. La dose giornaliera complessiva puo' essere suddivisa irregolarmente, con la dose maggiore somministrata alla sera. Dose massima: per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti possonorichiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi(non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di 900 mg/die. Tuttavia bisogna tenere in considerazione che la possibilita' di effetti indesiderati (in particolare di convulsioni) aumenta a dosi superiori a 450 mg/die. Dose di mantenimento Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosi inferiori. Si raccomanda pertanto una cauta riduzione della dose sino alla dose minima efficace. Il trattamento deve essere mantenutoper almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si puo' fare ricorso a una singola somministrazione serale. Interruzione della terapia: in caso di sospensione programmata della terapia con Leponex, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell'arco di 1-2 settimane. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente dovra' essere seguito con attenzione per il rischio chesi verifichino reazioni dovute all'interruzione della terapia (vedereparagrafo 4.4). Ripresa della terapia: in caso di interruzione della terapia per piu' di 2 giorni, il trattamento dovra' essere ripristinatosomministrando il primo giorno 12,5 mg una o due volte al giorno. Sequesta dose e' ben tollerata, e' possibile raggiungere la posologia ottimale in tempi piu' brevi rispetto al primo trattamento. Tuttavia, inquei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiacoo respiratorio con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4) ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela.Disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, in caso di fallimento della terapia standard. Terapia iniziale: la dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die, somministrati alla sera. La dose puo' essere poi aumentata con incrementi di 12,5 mg, con al massimo 2 incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non puo' essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento. E' preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose serale. Intervallo terapeutico: la dose media efficace e' generalmente compresa tra 25 e 37,5 mg/die. Se la dose di 50 mg somministrata per almeno una settimana non fornisce un risultato terapeutico soddisfacente, si puo' tentare un cauto aumento del dosaggio con incrementi settimanali di 12,5 mg. Dose massima: la dose di 50 mg/die potra' esseresuperata solo in casi eccezionali, senza tuttavia mai superare i 100mg/die. L'aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualorasi verificassero ipotensione ortostatica, effetto sedativo eccessivo oconfusione mentale. La pressione sanguigna deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento. Dose di mantenimento: dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici e' stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedonoe' possibile aumentare la somministrazione dei farmaci anti-Parkinson. Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, si puo' tentare ancora un aumento del dosaggio di Leponex con incrementi di 12,5 mg a settimana fino ad un massimo di 100 mg/die, somministrati in una odue dosi giornaliere (vedere sopra). Interruzione della terapia: si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg per volta nell'arco di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di neutropenia o agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). In questo caso e' essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di ricomparsa improvvisa dei sintomi psicotici. Popolazioni speciali. Compromissione della funzionalita' epatica: i pazienti con compromissione della funzionalita' epatica devono assumere Leponex con cautela e l'assunzione deve essere accompagnata dal controllo regolare dei valori di funzionalita' epatica (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: non sono stati condotti studi pediatrici. La sicurezza e l'efficacia di Leponex in bambini o adolescenti al di sotto dei 16 anni non sono state ancorastabilite. Il farmaco non deve pertanto essere usato in questa popolazione di pazienti sino a quando non saranno disponibili nuovi dati. Pazienti di eta' uguale o superiore a 60 anni: si raccomanda di iniziareil trattamento alla dose minima consigliata (il primo giorno 12,5 mg una volta al giorno), e di limitare i successivi incrementi a 25 mg/die. Modo di somministrazione: Leponex e' somministrato oralmente.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Leponex puo' causare agranulocitosi. Pertanto e' indicato esclusivamente per pazienti: affetti da schizofrenia che non rispondono o non tollerano i farmaci antipsicotici, o che presentano disturbi psicotici incorso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategieterapeutiche (vedere paragrafo 4.1); con quadro leucocitario inizialmente normale (conta leucocitaria >= 3500/mm^3 (3,5x109/l), e valore assoluto di granulociti neutrofili >= 2000/mm^3 (2,0x109/l)), e nei qualila conta dei leucociti e dei granulociti neutrofili puo' essere eseguita regolarmente come indicato di seguito: settimanalmente durante leprime 18 settimane di trattamento, e in seguito almeno ogni 4 settimane durante tutto il trattamento. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l'interruzione definitiva del trattamento con Leponex (vedere paragrafo 4.4). Al medico che prescrive il farmaco e' richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste. A ogni visita, si deve ricordare al paziente trattato con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il medico in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolareattenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonche' ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia (vedere paragrafo 4.4). Leponex deve essere somministrato sotto stretto controllo medico in base alle raccomandazioni ufficiali (vedereparagrafo 4.4). Miocardite: la clozapina e' associata a un aumentatorischio di insorgenza di miocardite che, in rari casi, e' risultata fatale. Il rischio che si verifichi miocardite e' piu' frequente nei primi 2 mesi di trattamento. Sono stati inoltre segnalati rari casi fatali di cardiomiopatia (vedere paragrafo 4.4). Il sospetto di miocarditeo cardiomiopatia deve essere preso in considerazione in pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi 2mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quellidi infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4). In caso di sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Leponex dovra' essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito a un cardiologo (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che presentano miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non dovranno essere riesposti al trattamento con clozapina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Agranulocitosi: Leponex puo' causare agranulocitosi. L'incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalita' tra i pazienti che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l'introduzione del monitoraggio della contaleucocitaria (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC). Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie e dovranno essere eseguite in base alle raccomandazioni ufficiali. A causa dei rischi associati al trattamento con Leponex, l'uso deve essere limitato a pazienti in cui la terapia e' indicata come riportato al paragrafo 4.1e: a pazienti con quadro leucocitario normale (conta leucocitaria >= 3500/mm^3 (3,5x10^9 /l) e valore assoluto di granulociti neutrofili >=2000/mm^3 (2,0x10^9 /l), e a pazienti in cui la conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili puo' essere effettuata regolarmente ogni settimana durante le prime 18 settimane di trattamento e a intervalli dialmeno 4 settimane nel periodo successivo. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l'interruzione della somministrazione di Leponex. Prima di iniziare la terapia conLeponex i pazienti devono essere sottoposti a un esame ematologico (vedere "agranulocitosi") e a una visita medica con anamnesi. I pazientiche hanno avuto precedenti disturbi cardiaci o nei quali si riscontrano anomalie cardiache durante la visita devono essere indirizzati versouno specialista per ulteriori indagini che possono comprendere l'esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG). Questi pazienti dovranno essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano i rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico che ha in cura il paziente deve prendere in considerazione l'eventualita' di effettuare un ECG prima diiniziare il trattamento. Al medico che prescrive il farmaco e' richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste. Prima dell'inizio deltrattamento, il medico deve assicurarsi, per quanto a lui noto, che il paziente non abbia sviluppato in precedenza reazioni avverse di tipoematologico alla clozapina tali da richiedere l'interruzione del trattamento. Le prescrizioni non devono coprire periodi superiori all'intervallo che intercorre tra due conte leucocitarie. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3000/mm^3 (3,0x109/l) o valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1500/mm^3 (1,5x109/l) riscontrati in qualunque momento durante la terapia con Leponex, e' obbligatoria l'immediata interruzione del trattamento. I pazienti nei quali il trattamento con Leponex sia stato interrotto per una riduzione della conta leucocitaria o dei granulociti neutrofili non devono essere nuovamente riesposti al trattamento. Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonche' ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia. I pazienti e i loro "caregivers" (coloro che assistono abitualmente il paziente) devono essereal corrente che, in caso di insorgenza di uno qualunque di tali sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria. Si consiglia al medico di tenere un registro dei risultati degli esami ematologici eseguiti dai propri pazienti e di adottare le misure necessarieper evitare che questi pazienti in futuro siano accidentalmente esposti nuovamente al farmaco. I pazienti con disfunzioni midollari in anamnesi possono essere sottoposti al trattamento solo se il beneficio e' superiore al rischio. Prima di iniziare la terapia con Leponex devono sottoporsi ad una accurata visita presso un ematologo. Si deve prestareparticolare attenzione ai pazienti con conta leucocitaria bassa a causa di neutropenia etnica benigna, i quali potranno essere sottoposti atrattamento con Leponex solo con il consenso dell'ematologo.

Controindicazioni per l'uso concomitante di Leponex con altri farmaci:sostanze note perche' potenzialmente in grado di ridurre la funzionedel midollo osseo non devono essere utilizzate contemporaneamente a Leponex (vedere paragrafo 4.3). Leponex non deve essere somministrato inconcomitanza con farmaci antipsicotici depot a lunga durata d'azione(che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo), in quanto non possono essere rimossi rapidamente dall'organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). Si raccomanda di nonassumere alcool in concomitanza con Leponex, poiche' si puo' potenziare l'effetto sedativo. Precauzioni (incluso l'aggiustamento delle dosi): Leponex puo' aumentare gli effetti centrali dei farmaci depressoridel SNC, quali narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con Leponex inpazienti gia' in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poiche' possono andare incontro a un maggior rischio di collasso circolatorio che, in rari casi, puo' essere grave e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non e' chiaro se il collasso circolatorio o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento delle dosi. A causa della possibilita' di effetti additivi, e' necessario porre cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effettianticolinergici, ipotensivi o che deprimono il respiro. A causa dellesue proprieta' anti-alfa-adrenergiche, Leponex puo' ridurre l'effettodi aumento della pressione sanguigna caratteristico della norepinefrina o di altri agenti con attivita' predominante alfa- adrenergica, e invertire (effetto paradosso) l'effetto pressorio dell'epinefrina. La somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono l'attivita' dialcuni isoenzimi del citocromo P450 puo' aumentare i livelli di clozapina; per evitare eventuali effetti indesiderati puo' essere necessarioridurre le dosi di clozapina. Questo e' piu' importante per gli inibitori di CYP 1A2 come la caffeina (vedere sotto), la perazina e l'inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, fluvoxamina. Altriinibitori della ricaptazione della serotonina, come la fluoxetina, laparoxetina e, in grado minore la sertralina, inibiscono il CYP 2D6 edi conseguenza e' meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con la clozapina. Similmente le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori di CYP 3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l'eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sonomeno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. I contraccettivi ormonali (inclusi le combinazioni di estrogeni e progesteroneo progesterone da solo) sono inibitori di CYP 1A2, CYP 3A4 e CYP 2C19.Pertanto l'inizio o l'interruzione del trattamento con contraccettiviormonali puo' richiedere un aggiustamento della dose di clozapina inbase alle esigenze cliniche individuali. Poiche' le concentrazioni plasmatiche della clozapina sono aumentate dall'assunzione di caffeina ediminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini di assunzione di tale sostanza e' necessario modificare la dose di clozapina.In caso di improvvisa interruzione dell'assunzione di nicotina, le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono subire un incremento, portando a un maggior rischio di effetti indesiderati. Sono stati segnalati casi di interazione tra citalopram e clozapina, che possono determinare un aumento del rischio di eventi avversi associati alla clozapina. La natura di questa interazione non e' stata completamente chiarita. La somministrazione concomitante di sostanze che inducono gli enzimidel citocromo P450 puo' portare a una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell'efficacia. Le sostanze induttrici dell'attivita' degli enzimi del citocromo P450 e per le quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina,visto il potenziale effetto mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori di CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l'omeprazolo, possono portare a una diminuzione dei livelli di clozapina. Sideve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali sostanze. Altreinterazioni: la somministrazione concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC puo' aumentare il rischio di comparsa di sindromeneurolettica maligna (SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari,ma seri, di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, in pazienti trattati contemporaneamente con Leponex eacido valproico. Tali effetti sono probabilmente dovuti a interazionifarmacodinamiche, il cui meccanismo non e' ancora stato determinato.Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altre sostanze capaci di inibire o indurre gli isoenzimi del citocromo P450. Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e i farmaci antiaritmici di tipo 1 C, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento non sono stateosservate interazioni clinicamente significative. Come con altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando clozapina e'prescritta con medicinali noti per aumentare l'intervallo QTc o che causano uno squilibrio elettrolitico. Un elenco delle interazioni ritenute piu' importanti tra Leponex e altri medicinali e' riportato di seguito. La lista non e' esaustiva. Interazioni piu' frequenti tra Leponexe altri medicinali. Farmaci con effetto mielosoppressivo, quali carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi (es. Cotrimossazolo), analgesicipirazolonici (es. Fenilbutazone), penicillamine, farmaci citotossicie antipsicotici depot parenterali a lunga durata d'azione: interagiscono e aumentano il rischio e/o la gravita' di depressione del midollo osseo. Leponex non deve essere usato in concomitanza con altri farmacicon capacita' nota di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.3). Benzodiazepine: l'uso concomitante puo' aumentare ilrischio che si verifichi collasso circolatorio, che puo' portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Sebbene tali episodi si verifichinoraramente, si deve prestare cautela quando si usano questi farmaci contemporaneamente. Dalle segnalazioni ricevute risulta che la depressione respiratoria e il collasso si verificano piu' facilmente all'iniziodel trattamento concomitante o quando la somministrazione di Leponex va ad aggiungersi alla terapia gia' in corso e consolidata con benzodiazepine.

Riassunto del profilo di sicurezza: il profilo degli effetti indesiderati della clozapina puo' essere dedotto in gran parte dalle sue proprieta' farmacologiche. Un'eccezione importante e' la propensione a causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4), a causa della quale l'uso del farmaco e' limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e alle psicosi in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico dovra' essere cosciente di altre reazioni avverse, rare ma serie, che possono essere diagnosticate a uno stadio precoce solo grazie a un'attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali. Le piu' gravi reazioni avverse segnalatecon clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati piu'comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione. Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina (da 7,1 a 15,6%) hainterrotto il trattamento a causa di un evento avverso, includendo solo quelli che possono essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi piu' comuni considerati responsabili dell'interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici. Patologie del sistema emolinfopoietico: la comparsa di granulocitopenia e agranulocitosi e' un rischio correlato al trattamento con Leponex. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del farmaco, l'agranulocitosi puo' in qualche caso portare a sepsi e risultare fatale. Poiche' al fine di prevenire lo svilupparsi di un'agranulocitosi fatale e' necessaria la sospensione immediata deltrattamento, e' obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria (vedere paragrafo 4.4). Di seguito e' descritta l'incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamento con Leponex. Incidenza stimata di agranulocitosi ^1. Periodo di trattamento: settimane0-18; incidenza di agranulocitosi per 100.000 persona- settimane ^2 di osservazione: 32,0. Periodo di trattamento: settimane 19-52; incidenza di agranulocitosi per 100.000 persona-settimane ^2 di osservazione:2,3. Periodo di trattamento: settimane 53 e oltre; incidenza di agranulocitosi per 100.000 persona-settimane ^2 di osservazione: 1,8. ^1 Dati ricavati dai registri del Clozaril Patient Monitoring Service, Regno Unito, periodo dal 1989 al 2001. ^2 Il valore persona-tempo e' la somma delle unita' individuali di tempo durante le quali i pazienti inseriti nel registro furono esposti a Leponex prima di sviluppare agranulocitosi. Per esempio, 100.000 persona- settimane possono essere osservate in 1000 pazienti nel registro per 100 settimane (100*1000 = 100.000), o in 200 pazienti nel registro per 500 settimane (200*500 = 100.000) prima di sviluppare agranulocitosi. L'incidenza cumulativa di agranulocitosi ricavata dall'esperienza riportata nei registri del ClozarilPatient Monitoring Service, Regno Unito (0-11,6 anni nel periodo dal1989 al 2001) e' pari allo 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il70%) si verifica entro le prime 18 settimane di trattamento. Disturbidel metabolismo e della nutrizione: raramente, durante il trattamentocon clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente di iperglicemia trattati con Leponex, sono stati osservati casi di iperglicemia grave, che talvolta hanno portato a chetoacidosi/coma iperosmolare. Dopo la sospensione dellaterapia, i livelli di glucosio si sono normalizzati in quasi tutti ipazienti, e in alcuni casi l'iperglicemia e' ricomparsa una volta ripristinato il trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse fattori di rischio per il diabete mellito non insulino-dipendente, l'iperglicemia e' stata osservata anche in soggetti senza fattori dirischio noti (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso: le reazioni avverse molto comunemente osservate sono sonnolenza/sedazione e capogiri. Leponex puo' causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta-onda; abbassa la soglia convulsiva in maniera dose-dipendente e puo' indurre spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. Questi sintomi si presentano in genere quando la dose viene aumentata rapidamente e in pazienti con epilessia preesistente. In tal caso, la dose deve essere ridotta e, se necessario, si deve iniziare un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l'impiego di carbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo,mentre per gli altri anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilita' di un'interazione farmacocinetica. Raramente, in pazienti trattati con Leponex, puo' verificarsi delirium. Molto raramente sono stati segnalati casi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con Leponex e a cui erano stati somministrati altri antipsicotici. In pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici si e' osservato un miglioramento con Leponex. Patologie cardiache: possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale, con o senzasincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. La prevalenza e la gravita' dell'ipotensione dipendono dalla velocita' e dall'entita' dell'incremento posologico. Sono stati segnalati casi di collasso circolatorio in seguito a grave ipotensione, in particolare associati a una titolazione aggressiva, con possibili conseguenze serie di arresto cardiaco o polmonare. In una minoranza di pazienti trattaticon Leponex sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche simili a quelle segnalate con altri antipsicotici (compresi la depressione del segmento S-T e lo schiacciamento o inversione delle onde T) chesi sono normalizzate dopo la sospensione del trattamento. Il significato clinico di tali alterazioni non e' chiaro. Tuttavia, tali anomaliesono state osservate in pazienti affetti da miocardite, che deve pertanto essere tenuta in considerazione. Sono stati segnalati casi isolatidi aritmia cardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite,alcuni dei quali con esiti fatali. La maggior parte dei casi di miocardite si e' verificata entro i primi 2 mesi dall'inizio della terapiacon Leponex. Le cardiomiopatie in genere si sono verificate a trattamento avanzato. In alcuni casi le miocarditi (nel 14% circa) e le pericarditi/versamento pericardico sono state accompagnate da eosinofilia; non e' noto tuttavia se l'eosinofilia sia un fattore predittivo affidabile di cardite.

Gravidanza: ci sono solo limitati dati clinici riferiti a donne gravide esposte al trattamento con clozapina. Gli studi condotti su animalinon indicano effetti dannosi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppopostnatale (vedere paragrafo 5.3). Si raccomanda cautela nel somministrare il farmaco in gravidanza. I neonati esposti agli antipsicotici (incluso Leponex) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali o di astinenza che possono variare per gravita' e durata dopo la nascita. Ci sonostate segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio, disturbi dell'assunzione di cibo. Pertantoi neonati devono essere attentamente monitorati. Allattamento: studi su animali indicano che la clozapina e' escreta nel latte materno e haun effetto sui lattanti; le madri sottoposte a trattamento con Leponexnon devono quindi allattare. Fertilita': i pochi dati disponibili sugli effetti di clozapina sulla fertilita' nell'uomo non sono conclusivi. Nei maschi e nelle femmine di ratto clozapina non ha influenzato lafertilita' quando somministrata a dosi fino a 40 mg/kg, che corrisponde a una dose nell'uomo di 6,4 mg/kg o a circa un terzo della dose massima consentita per l'uomo adulto. Donne in eta' fertile: il passaggioda altri antipsicotici a Leponex puo' determinare la ripresa di un ciclo mestruale normale. Si raccomanda pertanto l'uso di adeguate misurecontraccettive per tutte le donne in eta' fertile.