LYSODREN 100CPR 500MG FL Produttore: ESTEVE PHARMACEUTICALS SRL

DENOMINAZIONE

LYSODREN COMPRESSE DA 500 MG

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci antineoplastici.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 500 mg di mitotano. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Amido di mais, cellulosa microcristallina (E 460), macrogol 3350, silice colloidale anidra.

INDICAZIONI

Trattamento sintomatico del carcinoma corticosurrenalico avanzato (ACC) (non resecabile, metastatico o recidivo). L'effetto di Lysodren sulcarcinoma corticosurrenale non funzionale non e' stato determinato.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Uso in concomitanza con spironolattone (vedere paragrafo 4.5).

POSOLOGIA

Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto il controllo di uno specialista esperto. Posologia: il trattamento degli adulti deveessere iniziato con 2 - 3 g di mitotano al giorno aumentando progressivamente il dosaggio (ad intervalli di due settimane, ad esempio), fino a quando il livello plasmatico del mitotano ha raggiunto la finestraterapeutica 14 - 20 mg/L. Se si devono controllare urgentemente i sintomi della sindrome di Cushing in pazienti altamente sintomatici, potrebbe essere necessario somministrare dosi iniziali piu' elevate, tra 4- 6 g al giorno, e aumentare piu' rapidamente la dose giornaliera (ades. con frequenza settimanale). Generalmente non e' raccomandato un dosaggio iniziale superiore ai 6 g al giorno. Correzioni del dosaggio, monitoraggio e interruzione: la correzione del dosaggio mira a raggiungere una finestra terapeutica (livelli plasmatici di mitotano 14 - 20 mg/L) che garantisca l'uso ottimale di Lysodren con livelli di sicurezza accettabili. Alcuni dati suggeriscono che livelli plasmatici di mitotano superiori a 14 mg/L possono aumentare l'efficacia (vedere paragrafo 5.1). Livelli plasmatici di mitotano superiori a 20 mg/L possono essere associati ad effetti indesiderati gravi, inclusa tossicita' neurologica, e non offrono ulteriori benefici in termini di efficacia, pertanto tale soglia non deve essere superata. I livelli plasmatici di mitotano devono percio' essere monitorati per aggiustare il dosaggio di Lysodren ed impedire che esso raggiunga livelli tossici. Per ulterioriinformazioni sulle analisi dei campioni, contattare il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o il suo rappresentante locale (vedere paragrafo 7). Il dosaggio deve essere aggiustato individualmente in base al monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano e alla tolleranza clinica, fino a quando i livelli plasmatici di mitotano hanno raggiunto la finestra terapeutica 14 - 20 mg/L. La concentrazione target di mitotano nel plasma viene di solito raggiunta entro 3 - 5 mesi. La valutazione dei livelli plasmatici di mitotano deve essere eseguita dopo ogni correzione del dosaggio e ad intervalli frequenti (adesempio ogni due settimane), fino a che non si e' raggiunta la dose di mantenimento ottimale. Il monitoraggio deve essere piu' frequente (ad esempio ogni settimana) se e' stata somministrata una dose iniziale piu' elevata. Bisogna tenere conto del fatto che le correzioni del dosaggio non producono variazioni immediate nei livelli plasmatici di mitotano (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, a causa dell'accumulo nei tessuti, i livelli plasmatici di mitotano devono essere monitorati con regolarita' (ad es. mensilmente) una volta raggiunta la dose di mantenimento. Il regolare monitoraggio (ad es. ogni due mesi) dei livelli plasmatici di mitotano e' necessario anche dopo l'interruzione del trattamento. Il trattamento puo' essere ripreso quando i livelli plasmatici di mitotano sono compresi fra 14 - 20 mg/L. A causa della prolungata emivita, concentrazioni sieriche significative possono persistere per settimane dopo la cessazione della terapia. In caso di reazioni avverse gravi, come ad esempio neurotossicita', il trattamento con il mitotano puo' essere temporaneamente interrotto. In caso di tossicita' lieve, ildosaggio deve essere ridotto fino a raggiungere il dosaggio massimo tollerato. Il trattamento con Lysodren deve essere continuato finche' si riscontrano benefici clinici. Se non viene osservato nessun beneficio clinico dopo 3 mesi ad una dose ottimale, si deve sospendere definitivamente il trattamento. Popolazioni speciali. Popolazione pediatrica:l'esperienza sull'uso di Lysodren nei bambini e' limitata. La posologia pediatrica del mitotano non e' stata bene caratterizzata ma sembra equivalente a quella degli adulti, dopo la correzione per la superficie corporea. Il trattamento deve essere iniziato con 1,5 - 3,5 g/m^2/die nei bambini e negli adolescenti, con l'obiettivo di raggiungere 4 g/m^2/die. I livelli plasmatici di mitotano devono essere monitorati come per gli adulti, prestando particolare attenzione se i livelli plasmatici raggiungono 10 mg/L, dal momento che puo' essere osservato un rapido aumento nei livelli plasmatici. Il dosaggio deve essere ridotto dopo 2 o 3 mesi secondo i livelli plasmatici di mitotano o in caso di grave tossicita'. Compromissione epatica: non esiste letteratura sull'uso del mitotano in pazienti con compromissione epatica, quindi i dati non sono sufficienti per raccomandare una dose in questo gruppo. Poiche' il mitotano viene principalmente metabolizzato attraverso il fegato,si prevede che i livelli di mitotano nel plasma aumentino se la funzionalita' del fegato e' alterata. L'uso del mitotano in pazienti con grave alterazione della funzionalita' epatica non e' raccomandato. In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, deve essere prestata molta attenzione e deve essere eseguito il monitoraggio della funzionalita' epatica. In particolare, in questi pazienti e' raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano (vedere paragrafo4.4). Compromissione renale: non esiste letteratura sull'uso del mitotano in pazienti con compromissione renale, quindi i dati non sono sufficienti per raccomandare una dose in questo gruppo. L'uso del mitotano in pazienti con grave compromissione renale non e' raccomandato. In casi di compromissione renale da lieve a moderata, deve essere prestata molta attenzione. In particolare, in questi pazienti e' raccomandatoil monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano (vedere paragrafo 4.4). Pazienti anziani (>= 65 anni): non esiste letteratura sull'uso del mitotano in pazienti anziani, quindi i dati non sono sufficienti per raccomandare una dose in questo gruppo. E' necessario prestare moltaattenzione. In questi pazienti il monitoraggio frequente dei livelli plasmatici di mitotano e' particolarmente raccomandato. Modo di somministrazione: la dose giornaliera totale puo' essere divisa in due o tredosi in base alle esigenze dei pazienti. Le compresse devono essere assunte con un bicchier d'acqua durante pasti che contengano alimenti ricchi di grassi (vedere paragrafo 4.5). Si deve raccomandare ai pazienti di non usare compresse con segni di deterioramento e a chi li assiste di indossare guanti monouso quando manipola le compresse.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale.

AVVERTENZE

Prima di iniziare il trattamento: prima di iniziare il trattamento con il mitotano le grandi masse metastatiche devono essere chirurgicamente rimosse quanto piu' possibile per minimizzare il rischio di infartoe di emorragia nel tumore dovuti ad un rapido effetto citotossico delmitotano. Rischio di insufficienza surrenalica: tutti i pazienti con tumore non funzionale e il 75% dei pazienti con tumore funzionale mostrano segni di insufficienza surrenalica. Di conseguenza, in questi pazienti puo' essere necessaria terapia sostitutiva steroidea. Poiche' ilmitotano aumenta i livelli plasmatici delle proteine leganti gli steroidi, per un dosaggio ottimale degli steroidi sostitutivi sono necessarie determinazioni di cortisolo libero e corticotropina (ACTH) (vedereparagrafo 4.8). L'insufficienza di glucocorticoidi e' piu' frequente,ma puo' essere associata anche un'insufficienza di mineralcorticoidi e potrebbe essere necessario adattare di conseguenza la sostituzione degli steroidi. Shock, trauma grave o infezione: il mitotano deve essere temporaneamente sospeso immediatamente dopo uno shock, un trauma grave o una infezione, poiche' la soppressione surrenale e' la sua azioneprincipale. In queste circostanze si devono somministrare steroidi esogeni, poiche' la ghiandola surrenale depressa puo' non iniziare immediatamente a secernere steroidi. A causa di un aumento del rischio di insufficienza corticosurrenalica acuta, i pazienti devono sapere che, in caso di ferite, infezioni o qualsiasi altra malattia concomitante essi devono contattare immediatamente il medico. I pazienti devono sempre portare con se' la scheda paziente di Lysodren fornita insieme al foglio illustrativo che indica che essi sono soggetti ad insufficienza surrenalica e che, in caso di trattamento di emergenza, si devono adottare le misure precauzionali adeguate. Monitoraggio dei livelli plasmatici: i livelli plasmatici di mitotano devono essere monitorati per aggiustare la dose di mitotano, in particolare se sono considerate necessarie dosi iniziali elevate. Potrebbero essere necessarie correzioni del dosaggio per raggiungere i livelli terapeutici desiderati nella finestra 14 - 20 mg/L ed evitare reazioni avverse specifiche (vedere paragrafo 4.2). Per ulteriori informazioni sulle analisi dei campioni, contattare il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o il suo rappresentante locale (vedere paragrafo 7). Alterazione della funzionalita' epatica o renale: non esistono dati sufficienti per supportare l'uso del mitotano in pazienti con grave alterazione della funzionalita' epatica o renale. In pazienti con alterazione della funzionalita' epatica o renale lieve o moderata si deve prestare attenzione ed eseguire il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano e' particolarmente raccomandato (vedere paragrafo 4.2). In pazienti trattati con mitotano e' stata osservata epatotossicita'. Sono stati osservati casidi danno epatico (epatocellulare, colestatico e misto) e di epatite autoimmune. I valori della funzionalita' epatica (livelli di alanina transaminasi [ALT], aspartato transaminasi [AST], bilirubina, e fosfatasi alcalina [ALP]) devono essere monitorati periodicamente, soprattuttonei primi mesi di trattamento o quando si rende necessario aumentare la dose. Se AST e/o ALT sono aumentate > 5 ULN (upper limit of normal), o ALP o bilirubina > 2 ULN, vi e' il rischio di lesioni del fegato/insufficienza epatica. In questo caso, il trattamento con Lysodren deveessere interrotto. Il trattamento puo' essere ripreso a discrezione del medico, a seconda della severita' dell'evento e delle condizioni cliniche del paziente. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: indipendentemente dal dosaggio di Lysodren, i trigliceridi devono essere monitorati regolarmente soprattutto nei pazienti con o a rischio di dislipidemia (come sindrome metabolica, abuso di alcol, dieta ricca di grassi). Si puo' prendere in considerazione una terapia per abbassare i trigliceridi e l'interruzione di Lysodren in caso di ipertrigliceridemia grave, poiche' questa e' una potenziale causa di pancreatite acuta.Accumulo del mitotano nei tessuti: il tessuto adiposo puo' fungere daserbatoio del mitotano, il che causa una emivita prolungata ed un potenziale accumulo di mitotano. Pertanto, nonostante l'assunzione di unadosa costante, i livelli di mitotano possono aumentare. Per questo motivo, il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano (ad es. ogni due mesi) e' necessario anche dopo l'interruzione del trattamento, poiche' si puo' verificare un rilascio prolungato di mitotano. Si raccomanda fortemente di prestare attenzione e di eseguire un monitoraggio accurato dei livelli plasmatici di mitotano quando si trattano pazienti in sovrappeso e pazienti con recente perdita di peso. Disturbi al sistema nervoso centrale: la somministrazione continua a lungo termine di dosi elevate di mitotano puo' causare danni cerebrali reversibili e alterazione funzionale. Una valutazione neurologica e comportamentale deve essere eseguita ad intervalli regolari, in particolare quando i livelli plasmatici di mitotano superano 20 mg/L (vedere paragrafo 4.8). Patologie del sistema emolinfopoietico: tutte le cellule ematiche possono subire gli effetti del trattamento con il mitotano. Leucopenia (compresa la neutropenia), anemia e trombocitopenia sono state riferite frequentemente durante la terapia con il mitotano (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di eritrociti, leucociti epiastrine durante il trattamento con il mitotano. Tempo di sanguinamento: in pazienti trattati con mitotano e' stato riportato un tempo di sanguinamento prolungato. In alcuni pazienti, il tempo di sanguinamento in vitro puo' essere normale ma con aggregazione piastrinica indottada adenosina difosfato (ADP) patologica. Di cio' si deve tener conto quando si prende in considerazione un intervento chirurgico (vedere paragrafo 4.8).

INTERAZIONI

Spironolattone: il mitotano non deve essere somministrato in combinazione con lo spironolattone poiche' questo principio attivo puo' bloccare l'azione del mitotano (vedere paragrafo 4.3). Warfarina e anticoagulanti cumarinici: e' stato riportato che il mitotano accelera il metabolismo della warfarina attraverso il meccanismo dell'induzione enzimatica microsomale epatica, rendendo necessario un aumento della dose di warfarina. Di conseguenza, quando si somministra il mitotano a pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, tali pazienti devono essere strettamente monitorati per un eventuale adeguamento della dose degli anticoagulanti. Sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450: si e' osservato che il mitotano ha un effetto induttivo sugli enzimi del citocromo P450. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 possono essere modificate. In assenza di informazioni sugli isoenzimi P450 specifici coinvolti, si deve fare attenzione quando si prescrivono contemporaneamente sostanze attive metabolizzate in questo modo quali, ad esempio, anticonvulsivanti, rifabutina, rifampicina, griseofulvina e St. John's wort (Hypericum perforatum). In particolare, e' stato dimostrato che il mitotano ha un effetto induttivo sul citocromo 3A4, per cui puo' modificare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo 3A4. E' necessario usare cautela nella prescrizioneconcomitante di principi attivi metabolizzati da questa via metabolica come, ad esempio, sunitinib, etoposide e midazolam e la dose deve essere aggiustata in modo appropriato quando somministrati in concomitanza con mitotano. E' probabile che l'induzione enzimatica persista dopol'interruzione del trattamento con mitotano. Medicinali attivi sul sistema nervoso centrale: ad alte concentrazioni, il mitotano puo' provocare effetti indesiderati al sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). Anche se non sono disponibili informazioni specifiche sulle interazioni farmacodinamiche nel sistema nervoso centrale, questo aspetto deve essere tenuto in conto quando si co-prescrivono medicinali con azione depressiva sul sistema nervoso centrale. Alimenti ricchi di grassi: i dati con formulazioni diverse di mitotano suggeriscono che la somministrazione con alimenti ricchi di grassi potenziano l'assorbimento di mitotano. Proteine leganti gli ormoni: e' stato dimostrato che ilmitotano aumenta i livelli plasmatici delle proteine leganti gli ormoni (ad es., globulina legante gli ormoni sessuali (SBHG) e globulina legante i corticosteroidi (CBG)). Cio' deve essere tenuto in considerazione quando si interpretano i risultati dei dosaggi ormonali e puo' provocare ginecomastia.

EFFETTI INDESIDERATI

I dati di sicurezza sono basati sulla letteratura (soprattutto studi retrospettivi). Piu' dell'80% di pazienti curati con il mitotano hannomostrato almeno un tipo di effetti indesiderati. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate per frequenza e in accordo alla classificazione per sistemi e organi. Le classi di frequenza sono definite in base alla convenzione seguente: molto comune (>=1/10), comune (da >=1/100 a <1/10), non comune (da >=1/1.000 a <1/100), raro (da >=1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. Frequenza delle reazioni avverse. Infezioni ed infestazioni. Non nota: infezione opportunistica. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: leucopenia, tempo di sanguinamento prolungato; comune: anemia, trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Non nota: reazioni di ipersensibilita'. Patologie endocrine. Molto comune: insufficienza surrenalica; non nota: disturbo della tiroide ipogonadismo (negli uomini). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: appetito ridotto, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia; non nota: ipouricemia. Disturbi psichiatrici.Molto comune: stato confusionale. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: atassia, parestesia, vertigine, sonnolenza; comune: deterioramento mentale, polineuropatia, disturbo del movimento, capogiro cefalea; non nota: disturbi dell'equilibrio. Patologie dell'occhio. Non nota: maculopatia, tossicita' retinica, diplopia, opacita' lenticolari, compromissione della visione, visione offuscata. Patologie vascolari. Non nota: ipertensione, ipotensione ortostatica, rossore. Patologie gastrointestinali. Molto comune: infiammazione della mucosa, vomito, diarrea nausea, fastidio epigastrico; non nota: ipersecrezione salivare, disgeusia, dispepsia. Patologie epatobiliari. Molto comune: enzimi epatici elevati; comune: epatite autoimmune; non nota: lesione del fegato (epatocellulare/colestatico/ misto). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: eruzione cutanea; non nota: prurito. Patologie del sistema muscoscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: debolezza muscolare. Patologie renali e urinarie. Non nota: cistite emorragica, ematuria, proteinuria. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto comune: ginecomastia; non nota: macrocisti ovariche. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: astenia; non nota: iperpiressia, dolori generalizzati. Esami diagnostici. Molto comune: colesterolo ematico aumentato, trigliceridi ematici aumentati; non nota: acido urico ematico ridotto, androsterone ematico ridotto (nelle donne), testosterone ematico ridotto (nelle donne), globulina legante l'ormone sessuale aumentata, testosterone libero ematico ridotto (negli uomini), globulina legante i corticosteroidi aumentata, globulina legante la tiroxina aumentata. Descrizione di alcune reazioni avverse: i disturbi gastrointestinali sono quelli riportati piu' di frequente (dal 10 al 100% dei pazienti) e sono reversibili quando la dose viene ridotta. Alcuni di questi effetti (anoressia) possono costituire il segno caratteristico di un'iniziale alterazione del sistema nervoso centrale. Gli effetti indesiderati sul sistema nervoso si verificano in circa il 40% dei pazienti. Altri effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale sono stati riportati nella letteratura, quali difetti di memoria, aggressivita', sindrome vestibolare centrale, disartria o morbo di Parkinson. Effetti indesiderati gravi sembrano legati all'esposizione cumulativa al mitotano e si verificano con maggior probabilita' quando i livelli plasmatici di mitotano sono di 20 mg/L o superiori. A dosi elevate e dopo un uso prolungato, si puo' verificare un'alterazione della funzionalita' cerebrale. Gli effetti indesiderati sul sistema nervoso sono reversibili dopo la sospensione del trattamento con il mitotano e la diminuzione deilivelli plasmatici (vedere paragrafo 4.4). I rash cutanei, che sono stati riportati nel 5-25% dei pazienti, non sembrano legati alle dosi. La leucopenia e' stata riportata nell'8-12% di pazienti. Un tempo prolungato di sanguinamento e' frequente (nel 90%): anche se il meccanismoesatto di questo effetto non e' noto e la sua relazione con il mitotano o con la malattia originale e' incerto, se ne deve tener conto quando si prende in considerazione un intervento chirurgico. Comunemente, l'attivita' degli enzimi epatici (gamma-GT, aminotransferasi, fosfatasi alcalina) e' aumentata. I livelli degli enzimi epatici di solito si normalizzano quando la dose di mitotano viene diminuita o temporaneamente interrotta o sospesa. Tuttavia, l'epatite autoimmune e' stata osservata nel 7% di pazienti senza altre informazioni sul suo meccanismo. Sono stati osservati casi molto rari di lesioni epatiche gravi (insufficienza epatica acuta ed encefalopatia epatica). Ipogonadismo: e' stato descritto l'ipogonadismo negli uomini (con sintomi come ginecomastia, libido diminuita, disfunzione erettile, patologie della fertilita').Donne in premenopausa: sono state descritte macrocisti ovariche non maligne (con sintomi quali dolore pelvico, sanguinamento vaginale, disturbi mestruali o asintomatiche). Popolazione pediatrica: durante il trattamento con il mitotano si puo' osservare un ritardo neuro-psicologico. In questi casi, si deve analizzare la funzionalita' tiroidea per identificare un'eventuale alterazione della funzionalita' tiroidea legata al trattamento con il mitotano. Si possono anche osservare ipotiroidismo e ritardo della crescita. E' stato osservato un caso di encefalopatia in un paziente pediatrico cinque mesi dopo l'inizio del trattamento; questo caso e' stato considerato correlato a un aumento del livello plasmatico del mitotano, pari a 34,5 mg/L. Dopo sei mesi i livelli plasmatici di mitotano non erano rilevabili e il paziente ha mostrato recupero clinico. Sono stati osservati effetti simil-estrogenici (comeginecomastia nei pazienti di sesso maschile e sviluppo del seno e/o sanguinamento vaginale nelle pazienti di sesso femminile). Segnalazionedelle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell' allegato V.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: i dati, basati su un numero limitato di gravidanze esposte, indicano anomalie della ghiandola surrenale del feto in seguito all'esposizione al mitotano. Il mitotano e' stato rilevato nel sangue delcordone fetale. Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con il mitotano. Gli studi eseguiti su animali con sostanze simili hanno mostrato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Lysodren non e' raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in eta' fertile che non usano metodi contraccettivi. Donne in eta' fertile: le donne in eta' fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento e dopo l'interruzione del trattamento, finche' livelli plasmatici di mitotano sono rilevabili, il che potrebbe richiedere diversi mesi. Deve essere tenuta in considerazione l'eliminazione prolungata di mitotano dall'organismo dopo la sospensione di Lysodren (vedere paragrafo 5.2). Allattamento: a causa della natura lipofilica del mitotano, e' probabile che esso venga escreto nel latte materno. A causa della possibilita' di reazioni avverse gravi nel neonato allattato al seno, l'allattamento e' controindicato mentre si assume il mitotano (vedere paragrafo 4.3) e dopo la sospensione del trattamento, finche' si riscontrano livelli plasmatici di mitotano.