NAVELBINE 10 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Alcaloidi della vinca ed analoghi.

Principio attivo: vinorelbine tartrato (mg); formulazione 10 mg/1ml: 13.85; formulazione 50 mg/5 ml: 69.25. Principio attivo: pari a vinorelbine (inn) base (mg); formulazione 10 mg/1ml: 10.00; formulazione 50 mg/5 ml: 50.00. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acqua per preparazione iniettabile.

Vinorelbine e' indicato in pazienti adulti per il trattamento di: carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato in monoterapia o in combinazione con un'altra chemioterapia; carcinoma polmonare non a piccole cellule come trattamento adiuvante in combinazione con chemioterapiaa base di platino; carcinoma mammario avanzato in monoterapia o in combinazione con altri agenti.

Ipersensibilita' nota al principio attivo (vinorelbine), altri alcaloidi della vinca o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; conta neutrofili < 1.500/mm^3 o gravi infezioni in corso o recenti (nelle ultime 2 settimane); conta piastrinica < 100.000/mm^3; incombinazione con il vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5); allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Esclusivamente per somministrazione endovenosa dopo idonea diluizione.La somministrazione intratecale di Navelbine essere fatale. Istruzioni per l'uso e la manipolazione: vedere paragrafo 6.6. Si raccomanda disomministrare Navelbine con infusione di 6-10 minuti dopo diluizionein 20-50 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) odi glucosio al 5%. La somministrazione deve essere sempre seguita daun lavaggio della vena con almeno 250 ml di soluzione isotonica. Carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma mammario avanzato: inmonoterapia la dose raccomandata e' di 25-30 mg/m^2 in un'unica somministrazione settimanale. In polichemioterapia la dose raccomandata (25-30 mg/m^2) viene normalmente mantenuta mentre viene ridotta la frequenza di somministrazione, ad esempio ai giorni 1 e 5 ogni 3 settimane oai giorni 1 e 8 ogni 3 settimane, in accordo con il protocollo di trattamento. Utilizzo in pazienti anziani: nell'esperienza clinica non sisono osservate differenze significative nei pazienti anziani (riguardo al tasso di risposta), ma non si puo' escludere una maggiore sensibilita' in alcuni di questi pazienti. L'eta' non modifica la farmacocinetica di vinorelbine (vedere paragrafo 5.2). Utilizzo in pazienti con insufficienza epatica: la farmacocinetica di Navelbine non e' modificata in pazienti con moderata o grave insufficienza epatica (bilirubina >2xUNL e/o transaminasi > 5xUNL). Ciononostante, come misura precauzionale si raccomanda di ridurre la dose a 20 mg/m^2 e di monitorare conattenzione i parametri ematologici in pazienti con grave insufficienzaepatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Utilizzo in pazienti con insufficienza renale: dal punto di vista farmacocinetico non esiste razionale per la riduzione della dose di Navelbine in pazienti con insufficienza renale, dato il basso livello di escrezione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Utilizzo nei bambini: poiche' la sicurezza e l'efficacianei bambini non sono state definite, l'utilizzo nei bambini non e' raccomandato (vedere paragrafo 5.1).

Conservare tra +2 gradi C. e +8 gradi C. (in frigorifero), al riparo dalla luce (vedere paragrafo 6.3). Non congelare.

Avvertenze speciali: Navelbine deve essere usata sotto la supervisionedi un medico esperto in chemioterapia antitumorale. Poiche' l'inibizione del sistema ematopoietico e' il rischio principale legato all'usodi Navelbine, un rigoroso controllo ematologico deve essere effettuatodurante il trattamento (nella stessa giornata di ogni nuova somministrazione, determinare tasso di emoglobina, conta di leucociti, neutrofili e piastrine). La reazione avversa limitante la dose e' principalmente la neutropenia. Questo effetto non e' cumulativo, raggiunge il nadir tra i 7 ed i 14 giorni dopo la somministrazione ed e' rapidamente reversibile in 5-7 giorni. In caso di conta dei neutrofili minore di 1.500/mm^3 e/o di conta piastrinica inferiore a 100.000/mm^3, il trattamento deve essere ritardato fino a normalizzazione del quadro ematologico. In presenza di segni o sintomi di infezione, si deve effettuare unaccurato controllo del paziente. Precauzioni d'impiego: si richiede particolare attenzione nel caso in cui la terapia sia somministrata a pazienti con anamnesi di cardiopatia ischemica (vedere paragrafo 4.8). La farmacocinetica di Navelbine non e' modificata in pazienti con moderata o grave insufficienza epatica. Per l'adattamento del dosaggio in questo specifico gruppo di pazienti, vedere paragrafo 4.2. Non sussistealcun razionale farmacocinetico per la riduzione della dose di Navelbine in pazienti con insufficienza renale, dato il basso livello di escrezione renale (vedere paragrafo 4.2). Navelbine non deve essere somministrata in concomitanza con radioterapia nel caso in cui il campo ditrattamento includa il fegato. Questo prodotto e' controindicato specificatamente in concomitanza con il vaccino per la febbre gialla e nonne e' raccomandato l'uso in concomitanza con altri vaccini vivi attenuati. Si deve porre particolare attenzione quando si associa Navelbinecon farmaci forti inibitori o induttori del citocromo CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5 - Interazioni specifiche di vinorelbine) e l'associazionecon fenitoina (come per tutti i citotossici) e con itraconazolo (comeper tutti gli alcaloidi della vinca) non e' raccomandata. Evitare accuratamente ogni contatto con gli occhi: se il contatto avviene con ilprodotto sotto pressione c'e' il rischio di grave irritazione e ulcerazione della cornea. In caso di contatto con gli occhi, praticare immediatamente un lavaggio abbondante con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). E' stata riportata tossicita' polmonare, compreso il broncospasmo acuto severo, la polmonite interstiziale, la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) che si verificano con l'uso della forma farmaceutica per uso endovenoso di Navelbine. Il tempo mediodi insorgenza dell'ARDS dopo la somministrazione di vinorelbine e' stato di una settimana (range da 3 a 8 giorni). L'infusione deve essereimmediatamente interrotta nei pazienti che sviluppano dispnea inspiegabile o che hanno qualsiasi evidenza di tossicita' polmonare. La malattia polmonare interstiziale e' stata riportata piu' frequentemente nella popolazione giapponese. Si deve fare particolare attenzione con questa specifica popolazione.

Interazioni comuni a tutti i citotossici: a causa dell'aumento di rischio di trombosi in caso di patologia tumorale, e' frequente l'impiegodi un trattamento anticoagulante. La grande variabilita' intra-individuale della coagulazione durante la malattia e l'eventualita' di interazioni fra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale richiedono, qualora si decidesse di trattare il paziente con anticoagulanti orali, un aumento della frequenza del monitoraggio dell'INR (InternationalNormalized Ratio). Uso concomitante controindicato; vaccino per la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata da vaccino ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3). Uso concomitante non raccomandato; vaccinivivi attenuati (per il vaccino per la febbre gialla, vedere l'uso concomitante controindicato): rischio di malattia da vaccino generalizzata, che puo' essere fatale. Questo rischio e' aumentato in pazienti gia' immunodepressi per la loro malattia. Si raccomanda l'uso di un vaccino inattivato, se esiste (poliomielite) (vedere paragrafo 4.4). Fenitoina: rischio di aggravamento delle convulsioni derivanti dalla riduzione dell'assorbimento intestinale di fenitoina causata dai farmaci citotossici o perdita di efficacia dei farmaci citotossici per l'aumentatometabolismo epatico causato dalla fenitoina. Uso concomitante da prendere in considerazione; ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunodepressione con rischio di linfoproliferazione. Interazioni specifiche degli alcaloidi della vinca, uso concomitante non raccomandato; itraconazolo: aumento della neurotossicita' degli alcaloidi della vinca, a causa della diminuzione del loro metabolismo epatico. Uso concomitante daconsiderare con attenzione; mitomicina C: aumento del rischio di broncospasmo e dispnea, in rari casi si e' osservata polmonite interstiziale. Poiche' gli alcaloidi della vinca sono noti come substrati per la glicoproteina P e dal momento che non esistono studi specifici, si deveusare particolare cautela quando Navelbine viene associata con fortimodulatori di questo trasportatore di membrana. Interazioni specifichedi vinorelbine: la combinazione di Navelbine con altri farmaci con tossicita' nota a livello del midollo osseo puo' aggravare gli effetti avversi mielodepressivi. Poiche' il citocromo CYP3A4 e' principalmentecoinvolto nel metabolismo di vinorelbine, l'associazione con potenti inibitori di questo isoenzima (es. ketoconazolo, itraconazolo) puo' aumentare le concentrazioni plasmatiche di vinorelbine, mentre la combinazione con potenti induttori di questo isoenzima (es. rifampicina, fenitoina) puo' diminuire le concentrazioni plasmatiche di vinorelbine. L'associazione Navelbine-cisplatino per diversi cicli di trattamento nonmostra alcuna interazione reciproca nei parametri farmacocinetici. Comunque, nel corso di terapia con Navelbine in combinazione con cisplatino, e' stata riscontrata un'incidenza di granulocitopenia piu' alta di quella osservata con Navelbine in monoterapia. Un aumento dell'incidenza della neutropenia di grado 3/4 e' stato suggerito da uno studio clinico di fase I in cui vinorelbine somministrato per via endovenosa era stata associata a lapatinib. In questo studio la dose raccomandatadi vinorelbine al giorno 1 e al giorno 8 era di 22,5 mg/m^2 in uno schema posologico di 3 settimane in associazione con una somministrazionegiornaliera di 1.000 mg di lapatinib. Questo tipo di associazione deve essere somministrato con cautela.

Le reazioni avverse riportate in piu' di un caso isolato sono elencatedi seguito, in base alla Classificazione per Sistemi e Organi e allafrequenza. Le frequenze sono definite come: molto comuni (>= 1/10), comuni (da >= 1/100 a < 1/10), non comuni (da >= 1/1.000 a < 1/100), rari (da >= 1/10.000 a < 1/1.000) e molto rari (< 1/10.000), in accordo alla convenzione MedDRA sulla frequenza ed alla Classificazione per Sistemi e Organi. Le reazioni avverse al farmaco piu' comunemente riportate sono: depressione del midollo osseo con neutropenia, anemia, disturbi neurologici, tossicita' gastrointestinale con nausea, vomito, stomatite e stitichezza, aumenti transitori dei test di funzionalita' epatica, alopecia e flebite locale. Ulteriori reazioni avverse raccolte durante l'esperienza dopo la commercializzazione e dagli studi clinici sono state aggiunte, in accordo alla Classificazione MedDRA, con frequenza non nota. Informazioni dettagliate sulle reazioni avverse: le reazioni sono descritte utilizzando la classificazione WHO (grado 1=G1; grado 2=G2; grado 3=G3; grado 4=G4; grado 1-4= G 1-4; grado 1-2=G1-2; grado 3-4=G3-4). Infezioni ed infestazioni. Comuni: infezioni batteriche,virali o fungine a diversa localizzazione (respiratoria, urinaria, tratto gastrointestinale, etc.) di intensita' da lieve a moderata e di solito reversibili con un appropriato trattamento; non comuni: grave sepsi talvolta con altre insufficienze organiche, setticemia; molto rari: setticemia complicata e talvolta fatale; non nota: sepsi neutropenia, infezione neutropenica G3-4. Patologie del sistema emolinfopoietico.Molto comuni: depressione midollare che si manifesta principalmente come neutropenia (G3: 24,3%; G4: 27,8%) reversibile in 5-7 giorni e noncumulabile nel tempo, anemia (G3-4: 7,4%). Comuni: trombocitopenia (G3-4: 2,5%) puo' manifestarsi ma raramente di intensita' grave; non nota: neutropenia febbrile, pancitopenia, leucopenia G1-4. Disturbi del sistema immunitario. Non nota: reazioni allergiche sistemiche come anafilassi, shock anafilattico o reazione di tipo anafilattoide. Patologieendocrine. Non nota: secrezione inadeguata di ormone antidiuretico (SIADH). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Rari: grave iponatriemia; non nota: anoressia. Patologie del sistema nervoso. Molto comuni: disturbi neurologici che includono la perdita dei riflessi osteotendinei profondi (G3-4: 2,7%), dopo trattamenti prolungati e' stata riportata debolezza agli arti inferiori. Non comuni: lo sviluppo di graviparestesie con sintomatologia sensoriale e motoria e' infrequente. Questi effetti sono generalmente reversibili. Non nota: cefalea, capogiri, atassia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. Patologie cardiache. Rari: cardiopatia ischemica (angina pectoris, infarto miocardico a volte fatale); molto rari: tachicardia, palpitazioni e disturbi del ritmo cardiaco; non nota: insufficienza cardiaca. Patologie vascolari. Non comuni: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, rossore e freddo alle estremita'; rari: grave ipotensione, collasso. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comuni: dispnea ebroncospasmo possono manifestarsi in associazione al trattamento con Navelbine, cosi' come con altri alcaloidi della vinca; rari: e' stata riportata pneumopatia interstiziale a volte fatale; non nota: tosse G1-2, sindrome da distress respiratorio acuto a volte fatale, embolia polmonare. Patologie gastrointestinali. Molto comuni: stomatiti (G1-4:15%con Navelbine in monoterapia). Nausea e vomito (G 1-2: 30,4% e G3-4:2,2%). Una terapia con antiemetici puo' ridurne la comparsa. La stipsie' il sintomo principale (G3-4: 2,7%) che raramente progredisce finoad ileo paralitico con Navelbine in monoterapia e (G3-4: 4,1%) con lacombinazione di Navelbine e altri agenti chemioterapici. Comuni: puo'comparire diarrea di norma da lieve a moderata; rari: ileo paralitico,il trattamento puo' essere ricominciato dopo il recupero della normale funzionalita' intestinale, e' stata riportata pancreatite; non nota:sanguinamento gastrointestinale, grave diarrea, dolore addominale. Patologie epatobiliari. Molto comuni: sono stati riportati aumenti transitori dei test di funzionalita' epatica (G 1-2) senza sintomatologia clinica (SGOT in 27,6% e SGPT in 29,3%); non nota: patologia epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comuni: puo' manifestarsi alopecia, di solito di natura lieve (G3-4: 4,1% con Navelbine in monoterapia); rari: sono state riportate reazioni cutanee generalizzate con Navelbine; non nota: sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, iperpigmentazione cutanea (iperpigmentazione striata del tessuto sovrastante le vene). Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivo. Comuni: artralgia inclusi dolori mascellari e mialgia. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comuni: reazioni nel sito d'iniezione quali eritema, dolore urticante, decolorazione della vena, flebiti locali (G3-4: 3,7% con Navelbine in monoterapia); comuni: astenia, affaticamento, febbre, dolori in diverse sedi inclusi dolori al petto e in sede tumorale sonocomparsi in pazienti in trattamento con Navelbine; rari: si e' osservata necrosi locale. L'accurato posizionamento dell'ago o del catetere el'infusione in bolo seguita da un lavaggio abbondante della vena possono ridurre questi effetti; non nota: brividi G1-2. Esami diagnostici.Non nota: calo ponderale. Per la formulazione orale di Navelbine sonostati riportati i seguenti eventi avversi aggiuntivi: disordini neuromotori, disordini del gusto, deficit visivo, insonnia, disfagia, esofagite, aumento di peso, disuria, altri sintomi genito-urinari. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinalee' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza: non ci sono sufficienti dati relativi all'uso di vinorelbine in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato embriotossicita' e teratogenicita' (vedere paragrafo 5.3). Sulla base deirisultati degli studi sugli animali e dell'azione farmacologica del medicinale vi e' un potenziale rischio di anomalie embrionali e fetali.Pertanto, Navelbine non deve essere utilizzato durante la gravidanza,a meno che il beneficio individuale atteso superi chiaramente il rischio potenziale. In caso di gravidanza durante il trattamento la paziente deve essere informata dei rischi per il nascituro e deve essere monitorata attentamente. Deve essere considerata la possibilita' di una consulenza genetica. Donne potenzialmente fertili: le donne potenzialmente fertili devono usare un efficace metodo contraccettivo durante il trattamento e fino a tre mesi dopo il trattamento. Allattamento: non e'noto se vinorelbine venga escreto nel latte materno. L'escrezione divinorelbine nel latte non e' stata studiata negli animali da laboratorio. Non si puo' escludere un rischio per il neonato e pertanto l'allattamento deve essere interrotto prima di iniziare la terapia con Navelbine (vedere paragrafo 4.3). Fertilita': si consiglia agli uomini trattati con Navelbine di non procreare durante e per almeno 3 mesi dopo lafine del trattamento. Prima del trattamento si deve consigliare di conservare lo sperma, a causa della possibilita' di una infertilita' irreversibile come conseguenza del trattamento con vinorelbine.