ALCALOIDI DERIVATI DA PIANTE ED ALTRI PRODOTTI NATURALI.

E' indicato per il trattamento di pazienti affetti da: sarcoma di Kaposi avanzato (AIDS-KS) associato all'AIDS, che abbiano presentato una resistenza alla terapia con antracicline liposomiali; carcinoma mammario metastatico (MBC), risultati resistenti o inadatti alla terapia standard a base di antracicline; carcinoma ovarico avanzato (AOC) o con malattia residua (>1 cm) dopo laparatomia iniziale, in combinazione concisplatino come trattamento di prima linea; carcinoma ovarico metastatico (MOC) dopo il fallimento della terapia di combinazione comprendente platino ma non taxani come trattamento di seconda linea; carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) che non sono candidati all'intervento chirurgico potenzialmente curativo e/o a terapia radiante, incombinazione con cisplatino. I dati di efficacia a supporto di questaindicazione sono limitati.

Storia di gravi reazioni di ipersensibilita' al paclitaxel o all'oliodi ricino polietossilato. Gravi disfunzioni epatiche. Un valore basaledella conta dei neutrofili < 1.500 cellule/mm3 (<1.000 cellule/mm3 per AIDS-KS). Infezioni concomitanti, gravi e non controllate. Gravidanza e allattamento. Il paclitaxel a un dosaggio di 0,6 mg/kg/die endovenoso ha causato effetti tossici sulla riproduzione e sullo sviluppo fetale nei ratti. L'uso e' controindicato durante la gravidanza. Si devono avvisare le donne di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare una gravidanza durante la terapia e di informarle che, qualoracio' si dovesse verificare, devono avvertire immediatamente il medicoche le ha in cura. L'uso e' controindicato durante l'allattamento. Nonesistono dati certi sul passaggio di paclitaxel nel latte materno. Quindi, l'allattamento deve essere sospeso per tutta la durata della terapia.

Deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un oncologo qualificato e presso reparti specializzati nella somministrazione di agenti citotossici. Tutti i pazienti prima della somministrazione di Paxene devono essere premedicati con corticosteroidi, antistaminici ed H2 antagonisti. Si consiglia il seguente schema di premedicazione: desametasone (8-20 mg) per via orale (12 e 6 ore) o per via endovenosa (30-60 minuti) prima di Paxene, clorofeniramina 10 mg per via endovenosa o un antistaminico equivalente 30-60 minuti prima di Paxene ecimetidina (300 mg) o ranitidina (50mg) per via endovenosa dai 30 ai60 minuti prima di Paxene. Adatti medicamenti di supporto devono essere rapidamente disponibili nell'evenienza di gravi reazioni di ipersensibilita'. Deve essere somministrato mediante un dispositivo per il controllo dell'infusione (pompa) impiegando raccordi e connessioni prividi PVC. Durante l'infusione un filtro in linea con una membrana microporosa non superiore a 0,22 m deve essere collegato alla linea d'infusione. Sarcoma di Kaposi associato all'AIDS: La dose consigliata e' di 100 mg/m2 in infusione endovenosa di 3 ore ogni 2 settimane. Carcinomamammario e ovarico metastatico (trattamento di seconda linea): La doseconsigliata e' di 175 mg/m2 in infusione endovenosa di 3 ore ogni 3 settimane. Carcinoma ovarico avanzato (trattamento di prima linea): Sebbene siano in corso di sperimentazione altri regimi/combinazioni posologici, si consiglia un regime di combinazione di Paxene e cisplatino.In base alla durata dell'infusione si consigliano due schemi posologici: 175 mg/m2 somministrato per infusione endovenosa in 3 ore, seguitoda cisplatino 75 mg/m2 ogni tre settimane o 135 mg/m2 somministrato ininfusione di 24 ore, seguito da cisplatino 75 mg/m2 ogni tre settimane. Carcinoma avanzato del polmone non a piccole cellule: La dose consigliata e' di 175 mg/m2 somministrata in infusione di 3 ore seguita dacisplatino alla dose di 80mg/m2 ogni tre settimane. Adattamento dellaposologia durante il trattamento. Carcinoma mammario metastatico, carcinoma ovarico e carcinoma del polmone non a piccole cellule: I cicli non devono essere ripetuti fino a quando la conta dei neutrofili non raggiunge almeno 1.500 cellule/mm3 e la conta delle piastrine almeno 100.000 cellule/mm3. Nei pazienti che presentano grave neutropenia (neutrofili < 500 cellule/mm3 per una settimana o piu') o grave neuropatia periferica durante la terapia con Paxene, occorre ridurre il dosaggio del 20% (NSCLC e trattamento di prima linea del carcinoma ovarico) o del 25% (MBC e MOC) per i successivi cicli di terapia. Nei pazienti chemanifestano mucosite (Grado 2 o peggiore) durante la terapia la dosenei successivi cicli deve essere ridotta del 25%. Sarcoma di Kaposi associato all'AIDS: I cicli non devono essere ripetuti fino a quando laconta dei neutrofili non sia almeno 1.000 cellule/mm3 e la conta dellepiastrine almeno 75.000 cellule/mm3. Durante la terapia, nei pazientiche presentano grave neutropenia (neutrofili < 500 cellule/mm3 per una settimana o oltre), grave neuropatia periferica o mucosite (Grado 3o peggiore) occorre ridurre il dosaggio del 25% a 75 mg/m2 nei cicli di trattamento successivi. Speciali categorie di pazienti. Pazienti confunzionalita' epatica compromessa: Non sono disponibili dati adeguatiper consigliare variazioni del dosaggio in pazienti con insufficienzaepatica da lieve a moderata. I pazienti affetti da disfunzioni epatiche gravi non devono essere trattati con paclitaxel. Pazienti con funzionalita' renale compromessa: Non sono stati condotti studi in pazienticon funzionalita' renale compromessa e non si dispone di dati sufficienti per raccomandare alcun dosaggio. Uso pediatrico: La sicurezza e l'efficacia di paclitaxel nei bambini (sotto i 18 anni) non sono stateaccertate, pertanto se ne sconsiglia l'uso pediatrico.

Non sono stati condotti studi clinici formali sull'interazione con altri medicinali. Quando somministrato come componente di un regime combinato con cisplatino, si raccomanda di somministrare il Paxene prima del cisplatino. Quando paclitaxel e' somministrato prima del cisplatino,il profilo di sicurezza di paclitaxel e' consistente con quello riportato come agente singolo. Quando paclitaxel e' stato somministrato dopo cisplatino, nei pazienti e' stata osservata una piu' marcata mielosoppressione e un calo del 20% circa della clearance di paclitaxel. Poiche' il paclitaxel viene metabolizzato dal citocromo P450, isoenzimi CYP 3A4 e 2C8, occorre adottare cautela nella somministrazione di altrifarmaci che inibiscono (per es. eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil,antimicotici derivati dall'imidazolo) o inducono (per es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz e nevirapina) questi enzimi, in quanto possono influenzare la farmacocinetica del paclitaxel. La somministrazione concomitante di chetoconazolo, un noto potente inibitore di CYP3A4, non inibisce l'eliminazione di paclitaxel neipazienti; pertanto entrambi i prodotti medicinali possono essere somministrati in associazione senza modificazioni del dosaggio. Ulteriori dati su possibili interazioni farmacologiche tra paclitaxel e altri substrati/inibitori di CYP3A4 sono limitati. Studi condotti in pazienti affetti da AIDS-KS sottoposti a terapia con Paxene e terapia concomitante con piu' farmaci, indicano che la clearance sistemica del paclitaxel e' ridotta in modo significativo (p < 0,05) in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir. I dati sulle interazioni con gli altri inibitori delle proteasi sono insufficienti. Di conseguenza, Paxene va somministrato con cautela nei pazienti in terapia concomitante con gli inibitori delle proteasi.

Contiene olio di ricino polietossilato che puo' causare una reazione allergica. Per prevenire gravi reazioni di ipersensibilita', prima della somministrazione i pazienti devono sempre ricevere una premedicazione con un corticosteroide, un antistaminico e un'antagonista dei recettori H2. Quando somministrato in combinazione con cisplatino, deve essere somministrato per primo. Reazioni di ipersensibilita'. In presenzadi sintomi minori, quali arrossamenti o altre reazioni cutanee, non e'necessario interrompere la terapia. Tuttavia, in caso di reazioni gravi quali ipotensione che necessita di terapia, dispnea che necessita di broncodilatatori, angioedema o orticaria diffusa sospendere immediatamente il trattamento con paclitaxel e instaurare una terapia sintomatica aggressiva. Sospendere definitivamente la somministrazione del farmaco nei pazienti che manifestano reazioni gravi. I pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo durante i cicli di terapia iniziali. Si raccomanda di disporre dei medicinali di sostegno nell'evenienza di una grave reazione di ipersensibilita'. Ematologia. Il paclitaxelcausa una depressione del midollo osseo (in particolare neutropenia).Pertanto, tutti i pazienti in terapia devono essere sottoposti a frequenti esami completi dell'emocromo. I pazienti con conta dei neutrofili basale < 1.500 cellule/mm3 (< 1.000 cellule/mm3 nel AIDS-KS) non devono essere trattati con paclitaxel. I pazienti non devono essere ritrattati con successivi cicli di paclitaxel fino a quando la conta dei neutrofili non raggiunge valori >= 1.500 cellule/mm3 (>= 1.000 cellule/mm3 nei pazienti con AIDS-KS) e la conta delle piastrine raggiunge un valore di >= 100.000 cellule/mm3 (>= 75.000 cellule/mm3 nei pazienti con AIDS-KS). Nei pazienti con grave neutropenia (< 500 cellule/mm3 per7 giorni o piu') durante un ciclo di paclitaxel o una sepsi neutropenica, la dose di paclitaxel nei successivi cicli di terapia deve essereridotta. Mucosit. Mucositi da moderate a gravi non sono comuni con ildosaggio e lo schema di trattamento raccomandati. Tuttavia, se il trattamento deve essere continuato in presenza di reazioni moderate o gravi la dose di paclitaxel deve essere ridotta nei successivi cicli. Neuropatia. La neuropatia, soprattutto neuropatia sensoriale periferica,e' molto comune e generalmente e' di intensita' da lieve a moderata. Grave neuropatia periferica e' stata registrata nel 3% dei pazienti trattati con la dose ed il regime di trattamento consigliati. Nel trattamento del NSCLC e nel trattamento di prima linea del carcinoma ovarico,la somministrazione di paclitaxel per infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino ha comportato una maggiore incidenza digrave neurotossicita' rispetto sia al paclitaxel da solo sia alla ciclofosfamide seguita da cisplatino. Se si manifesta grave neuropatia periferica e' opportuno valutare i benefici di un trattamento continuatorispetto ai rischi. Tuttavia, qualora si decida di proseguire il trattamento, occorre ridurre il dosaggio di paclitaxel nei cicli successivi. Anomalie della conduzione cardiaca e aritmie. Sono rari i casi di gravi anomalie di conduzione in pazienti trattati con paclitaxel. Sono state riportate modeste alterazioni dell'elettrocardiogramma nel corsodel trattamento con paclitaxel. Il monitoraggio cardiaco non e' consigliato ad eccezione dei pazienti con gravi anomalie di conduzione o aritimie. Nella rara evenienza di gravi anomalie di conduzione o aritmie,deve essere istituita un'appropriata terapia ed eseguito un continuomonitoraggio cardiaco durante i successivi cicli di terapia. Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate durante la somministrazione di paclitaxel, tuttavia generalmente i pazienti sono asintomatici e non necessitano di terapia. Inoltre, negli studi con Paxene suMBC e MOC sono state osservate tachicardia, palpitazioni e sincopi. Quindi si consiglia il monitoraggio frequente delle funzioni vitali durante le prime ore di infusione. Negli studi su MBC e MOC, un totale didue pazienti presentarono insufficienza cardiaca congestizia di Grado4. Un unico caso di scompenso cardiaco correlabile al Paxene e' statoriportato nello studio clinico su AIDS-KS. Gravi eventi cardiovascolari sono stati osservati piu' frequentemente nei pazienti con NSCLC rispetto ai pazienti con carcinoma della mammella o dell'ovaio. Insufficienza epatica. I pazienti con insufficienza epatica possono essere a rischio maggiore di tossicita', in particolare mielosoppressione di grado 3-4. Non vi sono indicazioni che la tossicita' di paclitaxel aumenti quando viene somministrato come infusione di 3 ore a pazienti con funzionalita' epatica lievemente anormale. Qualora somministrato come infusione di durata superiore, si puo' osservare una maggior mielosoppressione in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave. Monitorare attentamente i pazienti per lo sviluppo di mielosoppressione grave. Non sono disponibili dati adeguati per consigliare variazioni deldosaggio in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati relativi a pazienti con colestasi grave di base. Nei pazienti con grave deficit epatico non e' consigliata la terapia a base di paclitaxel. Gastrointestinale. La colite pseudomembranosae' stata segnalata in rari casi, compresi quei pazienti che non eranostati trattati concomitantemente con antibiotici. Questa reazione vapresa in considerazione nella diagnosi differenziale dei casi di diarrea grave o persistente, manifestatasi durante o immediatamente dopo laterapia con paclitaxel. Altri. Siccome contiene etanolo (392 mg/ml),devono essere tenuti in considerazione i possibili effetti sul SNC e gli altri effetti. Paclitaxel, in particolare in combinazione con la radioterapia del polmone e/o gemcitabina, indipendentemente dall'ordinecronologico, puo' contribuire allo sviluppo della polmonite interstiziale. Come per gli altri citotostatici genotossici, paclitaxel puo' manifestare effetti genotossici. I pazienti di sesso maschile trattati con Paxene devono essere avvisati di non concepire un figlio durante e nei sei mesi successivi al trattamento.