RIFINAH COMPRESSE RIVESTITE

Antimicobatterici, associazioni di farmaci per la terapia della tubercolosi.

Rifinah 150 mg/100 mg compresse rivestite: una compressa rivestita contiene 150 mg di rifampicina e 100 mg di isoniazide. Eccipienti con effetti noti: saccarosio. Rifinah 300 mg/150 mg compresse rivestite: unacompressa rivestita contiene 300 mg di rifampicina e 150 mg di isoniazide. Eccipienti con effetti noti: saccarosio e giallo tramonto. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Rifinah 150 mg/ 100 mg compresse rivestite: sodio laurilsolfato, calcio stearato, carmellosa sodica, cellulosa microcristallina, gelatina, saccarosio, talco, magnesio carbonato, titanio diossido (E171), caolino, lacca di alluminio e eritrosina (E127), magnesio stearato, gomma arabica, silice colloidale anidra, povidone. Rifinah 300 mg/ 150 mg compresse rivestite: sodio laurilsolfato, calcio stearato, carmellosa sodica, cellulosa microcristallina, gelatina, saccarosio, talco, magnesio carbonato, titanio diossido (E171), caolino, lacca di alluminio e giallo tramonto (E110), magnesio stearato, gomma arabica, silice colloidaleanidra, povidone.

Tubercolosi polmonare ed extrapolmonare sostenuta da germi sensibili alla associazione. Nel caso di persistenza di colture positive, dovranno essere predisposti nuovi test di sensibilita' al fine di individuaretempestivamente la presenza di ceppi resistenti. Il prodotto non va somministrato a scopo profilattico.

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Rifinah e' controindicato in caso di ittero. L'uso di Rifinah e' controindicato: quando utilizzato in concomitanza con l'associazione saquinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5), in caso di somministrazione di medicinali fortemente influenzati dal suo potenziale effetto induttivo sugli enzimi metabolizzanti i farmaci esui trasportatori, quali: lurasidone, sofosbuvir e antiretrovirali: cabotegravir, fostemsavir e lenacapavir (vedere paragrafo 4.5).

Posologia, Adulti: Rifinah 150 mg/100 mg: 3 - 4 compresse al giorno (pari a 450-600 mg di rifampicina e 300-400 mg di isoniazide). Rifinah 300 mg/150 mg: 2 compresse al giorno (pari a 600 mg di rifampicina e 300 mg di isoniazide). Popolazione pediatrica: Rifinah non e' raccomandato per uso pediatrico poiche' la proporzione di rifampicina ed isoniazide contenuta in Rifinah rende difficile la somministrazione di un dosaggio adatto ai bambini. Modo di somministrazione: si suggerisce la somministrazione della dose giornaliera in una sola volta almeno 30 minuti prima dei pasti o 2 ore dopo i pasti. Si raccomanda la somministrazione concomitante di piridossina (vitamina B6) nei pazienti anziani, malnutriti, con predisposizione alla neuropatia (ad es. pazienti diabetici) e negli adolescenti.

Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C.

Avvertenze: Rifinah e' un'associazione di due farmaci ciascuno dei quali e' stato associato a disfunzioni epatiche. Reazione paradossa al farmaco: in corso di terapia con Rifinah, dopo un miglioramento inizialedella tubercolosi, i sintomi possono peggiorare nuovamente. Nei pazienti interessati e' stato rilevato un deterioramento clinico o radiologico delle lesioni tubercolari esistenti o lo sviluppo di nuove lesioni. Tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o i primi mesi dall'inizio della terapia per la tubercolosi. Le colture sono generalmente negative e tali reazioni di solito non indicano un fallimento del trattamento. La causa di questa reazione paradossa non e' ancora chiara, ma si sospetta, come possibile causa, una reazione immunitaria eccessiva. Nel caso si sospetti una reazione paradossa, se si ritiene necessario deve essere iniziata una terapia sintomatica per sopprimere la reazione immunitaria eccessiva. Inoltre, si raccomanda di proseguire la terapia combinata per la tubercolosi, come pianificato. Ai pazienti deve essere consigliato di consultare immediatamente il medicose i sintomi peggiorano. I sintomi che si verificano sono generalmente specifici in base ai tessuti interessati. I possibili sintomi aspecifici includono tosse, febbre, stanchezza, affanno, cefalea, perdita diappetito, perdita di peso o debolezza (vedere paragrafo 4.8). Rifampicina: nei pazienti con compromessa funzionalita' epatica la rifampicina deve essere somministrata solo in caso di necessita', con cautela esotto attento controllo medico. In questi pazienti si deve effettuareun attento monitoraggio della funzionalita' epatica, particolarmente dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST), prima dell'inizio della terapia e poi ad intervallidi 2-4 settimane. Se si sviluppano segni di danno epatocellulare il trattamento con rifampicina deve essere interrotto. Durante la terapiacon rifampicina sono stati segnalati casi da lievi a gravi di colestasi. I pazienti devono essere informati della necessita' di contattare immediatamente il medico se accusano sintomi quali prurito, debolezza,perdita di appetito, nausea, vomito, dolore addominale, ingiallimentodegli occhi o della pelle o urine scure. Se la colestasi e' confermata, il trattamento con Rifinah deve essere interrotto. In alcuni casi sipuo' verificare iperbilirubinemia all'inizio della terapia, come conseguenza di una competizione tra rifampicina e bilirubina sui processidi escrezione degli epatociti. Un isolato, moderato aumento della bilirubina e/o delle transaminasi non costituisce di per se' motivo di sospensione della terapia. la decisione deve essere presa dopo ripetizione dei controlli che confermano la tendenza all'aumento dei valori e prendendo in considerazione la condizione clinica del paziente. Poiche'con schemi terapeutici intermittenti (meno di 2-3 volte alla settimana) vi e' la possibilita' di reazioni immunologiche, compresa anafilassi(vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono essere seguiti attentamente. I pazienti devono essere informati di non interrompere la terapia poiche' potrebbero verificarsi questi eventi. Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmoniti: sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite in pazienti in terapia con rifampicina per il trattamento della tubercolosi (vedere paragrafo 4.8). L'ILD/polmonite e' una malattia potenzialmente fatale. Deve essere eseguitaun'attenta valutazione di tutti i pazienti con esordio acuto e/o peggioramento inspiegabile dei sintomi polmonari (dispnea accompagnata da tosse secca) e febbre, al fine di confermare la diagnosi di ILD/polmonite. Se viene diagnosticata una ILD/polmonite, in caso di manifestazioni gravi (insufficienza respiratoria e sindrome da distress respiratorio acuto), il trattamento con rifampicina deve essere interrotto definitivamente e deve essere iniziato un trattamento appropriato secondo necessita'. Isoniazide: l'uso di isoniazide deve essere attentamente monitorato nei pazienti con patologie epatiche croniche o grave disfunzione renale. Si puo' verificare epatite grave, a volte letale, associataalla terapia con isoniazide che si puo' sviluppare anche dopo molti mesi dall'inizio della terapia. Il rischio di sviluppare epatite e' correlato all'eta'. I pazienti devono percio' essere seguiti in base ai sintomi prodromici dell'epatite, quali affaticamento, debolezza, malessere, anoressia, nausea o vomito. Se dovessero comparire questi sintomio segni indicativi di danno epatico l'isoniazide deve essere sospesavelocemente in quanto e' stato riportato che l'uso continuato del farmaco in questi pazienti puo' causare un danno epatico piu' grave. Con l'uso di isoniazide sono stati riportati casi di reazioni cutanee graviinclusa sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET), alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazientidevono essere informati dei segni e dei sintomi di tali reazioni e devono essere strettamente monitorati. Se si sviluppano segni o sintomi di SJS o NET (ad esempio eruzione cutanea progressiva spesso con bolleo lesioni della mucosa), il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente il proprio medico. Se non e' possibile stabilire unaeziologia alternativa per tali segni e sintomi, il trattamento con isoniazide deve essere interrotto. Con l'uso di isoniazide e' stata riportata sindrome cerebellare (inclusi atassia cerebellare, disdiadococinesia, disturbi del linguaggio, disturbi dell'equilibrio, nistagmo, dismetria), principalmente in pazienti con malattia renale cronica (vedereparagrafo 4.8). L'inversione dei sintomi della sindrome cerebellare e' stata osservata dopo l'interruzione del trattamento con o senza somministrazione di trattamento correttivo.

Cibo: poiche' isoniazide possiede una limitata attivita' di inibizionedelle monoamino-ossidasi, si puo' verificare interazione con cibi contenenti tiramina (formaggio, vino rosso). Puo' essere inibita anche ladiamino-ossidasi causando una risposta eccessiva (per es. cefalea, sudorazione, palpitazioni, flushing, ipotensione) ai cibi che contengonoistamina (per es. tonno, pesci tropicali). I pazienti in terapia conRifinah devono evitare cibi contenenti tiramina e istamina. Interazioni Farmacodinamiche. Rifinah: quando Rifinah viene somministrato in concomitanza con l'associazione saquinavir/ritonavir, aumenta la potenziale epatotossicita'. Pertanto, l'utilizzo concomitante di Rifinah con saquinavir/ritonavir e' controindicato (vedere paragrafo 4.3). Interazioni con enzimi del citocromo P-450: Rifampicina causa induzione ed isoniazide inibizione di taluni enzimi del citocromo P-450. Non e' conosciuto l'impatto di questi effetti in competizione di rifampicina e isoniazide sul metabolismo dei farmaci che vengono biotrasformati da questi enzimi. Pertanto, e' necessaria cautela con la somministrazione di Rifinah insieme a farmaci metabolizzati dal citocromo P-450. All'iniziodel trattamento con Rifinah o alla sua sospensione puo' rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio dei farmaci metabolizzati da questi enzimi, per mantenerne concentrazioni plasmatiche terapeuticamenteottimali. Rifampicina: con la concomitante somministrazione di alotanoo isoniazide viene aumentata la potenziale epatotossicita'. Pertanto,l'uso concomitante di rifampicina e alotano deve essere evitato. I pazienti in terapia con rifampicina e isoniazide devono essere controllati attentamente per l'epatotossicita'. L'uso concomitante di rifampicina con altri antibiotici che causano coagulopatia vitamina K-dipendente come cefazolina (o altre cefalosporine con catena laterale N-metil-tiotetrazolo) puo' indurre gravi disturbi della coagulazione, che possono portare a esiti fatali (specialmente a dosi elevate). Se questa combinazione non puo' essere evitata, deve essere eseguito un monitoraggio clinico che includa eventualmente il monitoraggio dell'emostasi. L'uso concomitante di paracetamolo e rifampicina puo' aumentare il rischio di epatotossicita'. Effetti di rifampicina su altri medicinali. Induzione di enzimi farmaco-metabolizzanti e di trasportatori: la rifampicina e' un potente e ben caratterizzato induttore degli enzimi farmaco-metabolizzanti e dei trasportatori. Gli enzimi e i trasportatori che risultano essere influenzati dalla rifampicina includono il citocromo P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4, e l'UDP-glucoroniltransferasi (UGT), le solfo-transferasi, le carbossilesterasi, e trasportatori comprese la glicoproteina P (P-gp) e la proteina-2 associata alla resistenza multifarmaco (MRP2). La maggior parte dei farmaci sono substratidi uno o piu' di queste vie enzimatiche o dei trasportatori, e questevie possono essere simultaneamente indotte dalla rifampicina. Pertanto, la rifampicina puo' accelerare il metabolismo e diminuire l'attivita' di alcuni farmaci somministrati in concomitanza o aumentare l'attivita' di pro-farmaci somministrati in concomitanza (dove e' richiesta attivazione metabolica), e ha la capacita' di causare interazioni farmacologiche clinicamente importanti con molti farmaci e molte classi difarmaci. All'inizio del trattamento con rifampicina o alla sua sospensione puo' rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio dei farmaci somministrati in concomitanza, per mantenere concentrazioni plasmatiche terapeuticamente ottimali. La rifampicina e' controindicata in caso di somministrazione di medicinali fortemente influenzati dal suo potenziale effetto induttivo sugli enzimi metabolizzanti i farmaci e suitrasportatori quali: lurasidone, sofosbuvir e antiretrovirali: cabotegravir, fostemsavir e lenacapavir. E' stata osservata una diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali a causa della potente induzione di CYP 3A4, P-gp, UGT1A1 da parte della rifampicina, con una conseguente possibile perdita del loro effetto terapeutico. Di seguito si forniscono esempi dell'effetto di induzione della rifampicina durante l'esposizione a specifici enzimi farmaco-metabolizzanti e substrati trasportatori di farmaci.

Le seguenti reazioni avverse sono classificate per classe sistemico organica e per frequenza usando la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100),raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneComune: reazione paradossa al farmaco (la ricorrenza o la comparsa dinuovi sintomi di tubercolosi, segni fisici e radiologici, in un paziente che aveva precedentemente mostrato un miglioramento con un appropriato trattamento antitubercolare e' chiamata reazione paradossa, che viene diagnosticata dopo aver escluso la scarsa compliance del pazienteal trattamento, la resistenza al farmaco, effetti collaterali della terapia antitubercolare, infezioni batteriche/micotiche secondarie).* *Incidenza della reazione paradossa: la frequenza piu' bassa e' segnalata come 9,2% (53/573) (dati tra ottobre 2007 e marzo 2010) e la frequenza piu' alta come 25% (19/76) (dati tra il 2000 e il 2010). Rifampicina. Infezioni ed infestazioni. Non nota: colite pseudomembranosa, influenza. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: trombocitopeniacon o senza porpora, di solito associata alla terapia intermittente ma reversibile se la terapia viene sospesa prontamente alla comparsa diporpora. Non comune: leucopenia. Non nota: coagulazione intravascolare disseminata, eosinofilia, agranulocitosi, anemia emolitica, disturbidella coagulazione vitamina K-dipendenti. Disturbi del sistema immunitario. Non nota: reazione anafilattica. Patologie endocrine. Non nota:insufficienza surrenalica in pazienti con compromissione della funzionalita' surrenalica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Nonnota: appetito ridotto. Disturbi psichiatrici. Non nota: disturbi psicotici. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea, capogiro. Non nota: emorragia cerebrale ed eventi fatali sono stati riportati in seguito ad uso continuato o reintroduzione del farmaco dopo la comparsa diporpora. Patologie dell'occhio. Non nota: alterazione del colore delle lacrime. Patologie vascolari. Non nota: shock, vampate, vasculite, sanguinamento. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: dispnea, sibili, alterazione del colore dell'espettorato, malattia polmonare interstiziale (inclusa polmonite). Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, vomito. Non comune: diarrea. Non nota: disturbigastrointestinali, fastidio addominale, alterazione del colore del dente (che puo' essere permanente). Patologie epatobiliari. Non nota: epatite, iperbilirubinemia, colestasi (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota: eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4), reazioni cutanee, prurito, eruzione cutanea pruriginosa, orticaria, dermatite allergica, pemfigo, alterazione del colore del sudore. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non nota: debolezza muscolare, miopatia, dolore osseo. Patologie renali e urinarie. Non nota:danno renale acuto generalmente causato da necrosi tubulare renale onefrite tubulo-interstiziale, cromaturia. Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali. Non nota: emorragia post-partum, emorragia materno-fetale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Nonnota: disturbi mestruali. Patologie congenite, familiari e genetiche.Non nota: porfiria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: piressia, brividi. Non nota: edema. Esami diagnostici. Comune: aumento della bilirubina nel sangue, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento della alanina aminotransferasi. Non nota: pressione arteriosa diminuita, aumento della creatinina nel sangue, aumento degli enzimi epatici. Isoniazide. Reazioni di ipersensibilita': febbre, reazioni anafilattiche. Patologie endocrine: ginecomastia. Patologie del sistema nervoso centrale: polinevrite che si presenta con parestesie, debolezza muscolare, perdita dei riflessi tendinei, ecc. L'incidenza e' piu' elevata nei pazienti a bassa acetilazione ("slow acetylators"). Altri effetti neurotossici che sono rari al dosaggio normale comprendono convulsioni (vedere paragrafo 4.9),encefalopatia tossica, neurite e atrofia ottica, disturbi della memoria e psicosi tossica. Sindrome cerebellare, inclusi atassia cerebellare, disdiadococinesia, disturbi dell'equilibrio, nistagmo, disturbi dellinguaggio, dismetria (frequenza "non nota") (vedere paragrafo 4.4).Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea, acne, dermatite esfoliativa, pemfigo, sindrome di Stevens-Johnson (SJS) enecrolisi epidermica tossica (NET) (vedere paragrafo 4.4) e reazioneda farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (frequenza "rara") (vedere paragrafo 4.4), alopecia (frequenza "non nota"). Patologiedel sistema emolinfopoietico: eosinofilia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia. Patologie gastrointestinali: pancreatite (frequenza "non nota"), nausea, vomito, disturbi epigastrici. Patologie epatobiliari: epatite (frequenza "non comune"), anche grave e a volte letale. Patologie vascolari: vasculite (frequenza "non nota"). Altre: pellagra, sindrome simil-lupus eritematoso sistemico. Segnalazione delle reazioniavverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette chesi verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischiodel medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza: non sono disponibili studi ben controllati sull'uso di Rifinah nelle donne in gravidanza. Rifampicina: Rifampicina si e' dimostrata teratogena nei roditori a dosi elevate. Anche se la rifampicina attraversa la placenta ed e' presente nel sangue del cordone ombelicale,non e' conosciuto il suo effetto sul feto, sia da sola sia in associazione ad altri farmaci antitubercolari. Quando la rifampicina viene somministrata nelle ultime settimane di gravidanza puo' causare emorragie post-natali nella madre e nel neonato per le quali puo' essere necessario l'impiego di vitamina K. Isoniazide: e' stato segnalato che nelratto e nel coniglio isoniazide puo' esercitare un effetto sullo sviluppo cardiaco dell'embrione se somministrata per via orale durante la gravidanza, anche se non sono state rilevate anomalie congenite negli studi condotti sulla riproduzione nei mammiferi (topo, ratto, coniglio). Rifinah: Rifinah deve percio' essere usato nelle donne in gravidanzao in eta' fertile solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il feto. Non vi sono dati sull'effetto a lungo termine sulla fertilita' umana. Allattamento: Rifampicina e isoniazide passano nel latte materno. Percio' Rifinah deve essere usato durante l'allattamento solo se il potenziale beneficio supera il rischio per il neonato.