TOTALIP COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Sostanze modificanti dei lipidi, inibitori della HMG-CoA riduttasi.

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato); ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato); ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato); ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato). Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa di Totalip da 10 mg contiene 27,25mg di lattosio monoidrato e 0.0004 mg di acido benzoico; ogni compressa di Totalip da 20 mg contiene 54,50 mg di lattosio monoidrato e 0.0008 mg di acido benzoico; ogni compressa di Totalip da 40 mg contiene 109,00 mg di lattosio monoidrato e 0.0016 mg di acido benzoico; ogni compressa di Totalip da 80 mg contiene 218,00 mg di lattosio monoidrato e0.0032 mg di acido benzoico. Per l'elenco completo degli eccipienti,vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: calcio carbonato (E170), cellulosa microcristallina (E460), lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, polisorbato80 (E433), iprolosa (E463), magnesio stearato (E572). Film di rivestimento: ipromellosa (E464), macrogol 8000, titanio diossido (E171), talco (E553b), simeticone, emulsionanti stearati, agenti addensanti (metilcellulosa, gomma xantana), acido benzoico, acido sorbico.

Ipercolesterolemia: Totalip e' indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini dieta' uguale o superiore ai 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazionedi Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche e' inadeguata. Totalip e' anche indicato per ridurre ilcolesterolo totale ed il colesterolo LDL in soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare: prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Totalip e' controindicato nei pazienti: con ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; con malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistentiaumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore; durante la gravidanza, l'allattamento e nelle donne in eta' fertileche non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6); trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.

Posologia: il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidicaprima di ricevere Totalip e deve continuare la dieta durante il trattamento con Totalip. La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell'obiettivo della terapiae della risposta del paziente. La dose iniziale abituale e' 10 mg unavolta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti adintervalli di 4 settimane o piu'. La dose massima e' 80 mg una voltaal giorno. Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia mista: la maggioranza dei pazienti sono stati controllati con Totalip 10 mg una volta al giorno. Entro due settimane si evidenzia una risposta terapeutica ela massima risposta terapeutica si ottiene di solito entro 4 settimane. Nel corso di terapia cronica la risposta viene mantenuta. Ipercolesterolemia familiare eterozigote: i pazienti devono iniziare con Totalip10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustataogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose puo' essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure puo' essere combinato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg diatorvastatina una volta al giorno. Ipercolesterolemia familiare omozigote: sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1). La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questipazienti l'atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamentinon sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare: negli studi di prevenzione primaria e' stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attualilinee guida, possono essere necessarie dosi piu' elevate. Compromissione renale: non e' richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica: Totalip deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Totalip e' controindicato in pazienti con malattia del fegato in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Co-somministrazione con altri medicinali: nei pazienti che assumono gli agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi dell'infezione da citomegalovirus in concomitanza con atorvastatina, la dose diatorvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). L'uso di atorvastatina non e' raccomandato nei pazienti che assumono letermovir co-somministrato con ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e4.5). Anziani: l'efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione generale. Popolazione pediatrica, ipercolesterolemia:l'uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento dell'iperlipidemia pediatrica ed i pazienti devono essere sottoposti ad una rivalutazione su base regolare per valutare i progressi. Per i pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote di eta'uguale o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina e' di 10 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). La dose puo' essere aumentata fino a 80 mg al giorno, in base alla risposta e alla tollerabilita'. Le dosi devono essere determinate individualmente in baseall'obiettivo raccomandato della terapia. Gli aggiustamenti devono essere effettuati a intervalli di 4 settimane o piu'. La titolazione della dose a 80 mg al giorno e' supportata da dati di studi in adulti e da dati clinici limitati di studi in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia limitati in pazienti pediatricicon ipercolesterolemia familiare eterozigote, di eta' compresa tra 6e 10 anni, acquisiti da studi in aperto. L'atorvastatina non e' indicata nel trattamento di pazienti di eta' inferiore a 10 anni. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non puo' essere fornita alcuna raccomandazione relativa alla posologia.Altre forme farmaceutiche/concentrazioni possono essere piu' appropriate per questa popolazione di pazienti. Modo di somministrazione: Totalip e' per uso orale. Ogni dose giornaliera viene somministrata in dose unica e la somministrazione puo' essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Effetti sul fegato: devono essere effettuati test di funzionalita' epatica prima dell'inizio del trattamento e periodicamente successivamente. I pazienti che sviluppano qualsiasi segno o sintomo indicativo di danno epatico devono essere sottoposti a test di funzionalita' epatica.I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, siraccomanda la riduzione della dose o l'interruzione di Totalip (vedere paragrafo 4.8). Totalip deve essere impiegato con cautela in pazienti che consumano abbondanti quantita' di alcol e/o che hanno una storiadi malattia epatica. Prevenzione dell'ictus mediante riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo (studio SPARCL): un' analisi post-hocdei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiopatia coronarica (CHD)che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente(TIA), ha evidenziato una incidenza piu' elevata di ictus emorragiconei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80mg rispetto al gruppo placebo. L'aumento del rischio e' stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell'arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall'impiego di atorvastatina 80 mg e' incerto eprima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamenteil rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1). Effetti sulla muscolatura scheletrica: l'atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni puo' avere effetti sullamuscolatura scheletrica e puo' causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinchinasi (CK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-MediatedNecrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcunestatine. L'IMNM e' caratterizzata clinicamente da debolezza muscolareprossimale persistente e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine, gli anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi positivi e il miglioramento con agenti immunosoppressori. Prima del trattamento: l'atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinchinasi (CK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche: compromissione renale, ipotiroidismo, storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari, precedente storia di tossicita'muscolare associata all'impiego di una statina o di un fibrato, precedente storia di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantita' di bevande alcoliche, negli anziani (eta' > 70 anni) la necessita' di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi, situazioni in cui possono verificarsi aumenti dei livelli plasmatici, comele interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in gruppi specifici di pazienti incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2). In talisituazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deveessere iniziato. Misurazione della creatinchinasi: la creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi possibile causa di incremento della CK in quanto cio' rende difficile l'interpretazione del valore ottenuto. Se i livellidi CK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (>5 volte il limite normale superiore), i livelli di CK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati. Durante il trattamento: i pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre. Se questi sintomi si verificanoquando un paziente e' in trattamento con atorvastatina, devono esseremisurati i suoi livelli di CK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK sono <= 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento. Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, puo' essere presa in considerazione la possibilita' di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un'altra statina alla dose piu' bassa ed effettuare un accurato monitoraggio. Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotta se compaiono aumenti dei livelli di CK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se e' diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi. In pochi casi e' stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano lamiastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Totalip deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando e' stata (ri)somministratala stessa statina o una statina diversa. Trattamento concomitante conaltri medicinali: il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come gli inibitoripotenti del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori delle proteasi dell'HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir ecc). Il rischio di miopatia puo' aumentare anche con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, antivirali per il trattamento dell'epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina o ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni). Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina e' necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento.

Effetto della co-somministrazione di medicinali sull'atorvastatina: l'atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed e' un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3).I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina e' anche identificata come substrato della proteina di resistenzamultifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che puo' limitare l'assorbimento intestinale e la clearancebiliare dell'atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazioneconcomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbeanche aumentare con la somministrazione concomitante di atorvastatinacon altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell'acido fibrico e l'ezetimibe (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Inibitori del CYP3A4: i potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina. La co-somministrazione dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell'HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinovir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cuila co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non puo' essere evitata, devono essere prese in considerazione dosi inizialie dosi massime piu' basse di atorvastatina e si raccomanda un adeguatomonitoraggio clinico di questi pazienti. Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Un aumento del rischio di miopatia e' stato osservato con l'uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazioneche hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull'atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti per l'attivita' di inibizione del CYP3A4 e la co-somministrazione con atorvastatina puo' risultare in un aumento dell'esposizione all'atorvastatina. Pertanto la dose massima piu' bassa di atorvastatina deve essere considerata e un monitoraggio clinico appropriato del paziente e' raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomandaun monitoraggio clinico adeguato dopo l'inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell'inibitore. Induttori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) puo' determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina(induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell'epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina e' stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L'effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti e' tuttavia non noto e se la co-somministrazione non puo' essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l'efficacia. Inibitori del trasporto: gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina, letermovir, ledipasvir/sofosbuvir) possono aumentare l'esposizione sistemica di atorvastatina. Gli effetti dell'inibizione dell'assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non puo' essere evitata,si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull'efficacia. L'uso di atorvastatina non e' raccomandato nei pazienti cheassumono letermovir co-somministrato con ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Gemfibrozil/derivati dell'acido fibrico: l'uso di fibrati dasoli e' occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolaturainclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi puo' aumentare in casodi somministrazione contemporanea di derivati dell'acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non puo' essere evitata, si deve usare la dose piu' bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell'effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe: l'uso di ezetimibe dasolo e' associato a eventi correlati alla muscolatura, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi puo' aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato. Colestipolo: leconcentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (rapporto della concentrazione di atorvastatina: 0,74) quando e' stato somministrato colestipolo insieme a Totalip. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando Totalip e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispettoa quando sono stati somministrati da soli. Acido fusidico: il rischiodi miopatia, inclusa la rabdomiolisi, puo' aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (sia esso farmacodinamico o farmacocinetico,oppure entrambi) non e' ancora noto. Sono stati riportati casi di radbomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che hanno ricevuto questa combinazione. Se il trattamento con acido fusidico sistemico e' necessario, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4). Colchicina: sebbene non siano stati condotti studi di interazionetra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatiacon atorvastatina co-somministrata con colchicina. Occorre prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina. Effetti di atorvastatina su altri medicinali, digossina: la somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha leggermente aumentato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo statostazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali: la somministrazionecontemporanea di Totalip e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

In studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo,su un database di 16.066 pazienti trattati (8755 con atorvastatina vs7311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo. Di seguito e' illustrato il profilo di sicurezza di Totalip, basatosui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing. Le frequenze stimate degli eventi sono classificate sulla base della seguente convenzione: comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (<= 1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni. Comune: nasofaringite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni allergiche; molto raro: anafilassi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iperglicemia; non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.Disturbi psichiatrici. Non comune: incubi, insonnia. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea; non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; raro: neuropatia periferica; non nota: miastenia gravis. Patologie dell'occhio. Non comune: visione offuscata; raro: disturbi della vista; non nota: miastenia oculare. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: tinnito; molto raro: perdita dell'udito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dolore faringolaringeo, epistassi. Patologie gastrointestinali. Comune:stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea; non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite. Patologie epatobiliari. Non comune: epatite; raro: colestasi; molto raro:insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: orticaria, esantema della cute, prurito, alopecia; raro:edema angioneurotico, eruzioni bollose inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica tossica. Patologiedel sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremita', spasmi muscolari, gonfiore allegiunture,dolore alla schiena; non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare; raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, lacerazione muscolare, tendinopatia complicata talvolta da rottura; molto raro: sindrome lupus-simile; non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia. Esami diagnostici. Comune: test della funzionalita' epatica anormale, aumento dellacreatinchinasi; non comune: test delle urine positivo ai leucociti. Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con Totalip sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste modifiche sono state di solito lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sierichesono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con Totalip. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti. Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5%dei pazienti trattati con Totalip, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con Totalip sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore(vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: i pazienti pediatricidi eta' compresa tra 10 e 17 anni trattati con atorvastatina, hanno avuto un profilo di esperienze avverse simile a quello di pazienti trattati con placebo; le esperienze avverse piu' comuni osservate in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla valutazione di casualita', sonostate le infezioni. In uno studio di 3 anni basato sulla valutazione della maturazione e dello sviluppo complessivi, sulla valutazione delloStadio di Tanner e sulla misurazione di altezza e peso, non e' statoosservato alcun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale. Il profilo di sicurezza e tollerabilita' neipazienti pediatrici era simile al profilo di sicurezza noto dell'atorvastatina in pazienti adulti. Il database sulla sicurezza clinica include i dati di sicurezza relativi a 520 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra cui 7 pazienti di eta' inferiore ai 6 anni, 121 pazienti nel range di eta' 6-9 anni e 392 pazienti tra 10-17 anni. Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravita' dellereazioni indesiderate nei pazienti pediatrici sono risultati simili aquelli negli adulti. I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con l'uso di alcune statine: disfunzione sessuale, depressione, casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4), diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia adigiuno >= 5,6 mmol/ l, BMI>30kg/m^2, livelli elevati di trigliceridi,storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazioneavversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in eta' fertile: durante il trattamento, le donne in eta' fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo4.3). Gravidanza: Totalip e' controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomaliecongenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA riduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicita' sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento delle madri con atorvastatina puo' ridurre i livelli fetali di mevalonato che e' un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico e di solito l'interruzione dei medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza, ha un impatto esiguo sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria. Per tali ragioni, Totalip nondeve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento con Totalip deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a chenon sia stato valutato se la paziente e' incinta (vedere paragrafo 4.3). Allattamento: non e' noto se l'atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatichedi atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nellatte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati gravi le donne che assumono Totalip non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). L'atorvastatina e' controindicatadurante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilita': in studi condotti su animali l'atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilita' di uomini e donne (vedere paragrafo 5.3).