DEPAMIDE 30CPR GASTRORES 300MG Produttore: SANOFI SRL

DENOMINAZIONE

DEPAMIDE 300 MG COMPRESSE GASTRORESISTENTI (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione dinuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta)

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiepilettici, derivati degli acidi grassi.

PRINCIPI ATTIVI

Una compressa contiene 300 mg di Valpromide.

ECCIPIENTI

Sodio docusato, carbossimetilamido sodico (tipo A), silice colloidaleanidra, talco, magnesio stearato, acido metacrilico/etile acrilato copolimero (1:1), sodio idrossido, trietile citrato, titanio diossido, ferro ossido giallo.

INDICAZIONI

Epilessia generalizzata e focalizzata, piccolo male tipo assenza, piccolo male mioclonico, epilessia psicomotoria, turbe del carattere. Coadiuvante negli stati depressivi e nella agitazione psicomotoria primaria o secondaria a stati tossici endogeni ed esogeni (alterazioni cerebrali senili, tossicomanie). Trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare quando il litio e' controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo l'episodio di mania puo' essere presa in considerazione nei pazienti che hanno risposto alla valpromide per la mania acuta.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Il medicinale e' controindicato nelle seguenti situazioni: ipersensibilita' al principio attivo o ad uno dei suoi metaboliti o ad uno qualsiasi degli eccipienti; epatite acuta; epatite cronica; anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci; porfiria epatica; emorragie in atto; generalmente controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei tre anni di eta'. Il valproato e' controindicato nei pazienti affetti da patologie mitocondriali causateda mutazioni nel gene nucleare che codifica per l'enzima mitocondriale polimerasi gamma (POLG), come per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher e nei bambini al di sotto dei 2 anni di eta' in cui si sospetta una patologia correlata al gene POLG. Pazienti con disturbi noti del ciclo dell'urea. Trattamento dell'epilessia: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati; in donnein eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze. Trattamento del disturbo bipolare: in gravidanza; in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze.

POSOLOGIA

Epilessia; turbe del carattere; utilizzata come coadiuvante. Da 2 a 6compresse rivestite al giorno, secondo prescrizione medica. Prima di iniziare la terapia con il farmaco tenere presente che: se il medicinale viene prescritta da sola, la posologia va aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa. Nel caso in cui il paziente sia gia' in trattamento con altri farmaci psicotropi, occorre aumentare la dose del medicinale progressivamente, in modo da raggiungere quella ottimale nel giro di due settimane circa e contemporaneamente, se necessario, ridurre gradualmente la posologia degli psicotropi associati per portarla alla meta' o anche ad un terzo delle dosi iniziali. Il farmaco, per la sua forma di presentazione in compresse rivestite di 300 mg, e' indicata essenzialmente nel trattamento degli adolescenti e degli adulti. Non e' raccomandato nei bambini. Episodi di mania correlati al disturbo bipolare. Negli adulti: il dosaggio giornaliero deve essere stabilito e controllato individualmente dal medico. La dose giornaliera iniziale raccomandata e' di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici una dose iniziale di 20mg di valpromide/kg di peso corporeo ha mostrato anch'essa un profilodi sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. La dose deve essereaumentata il piu' rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeutica piu' bassa con cui si ottiene l'effetto clinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica perstabilire la dose minima efficace per il singolo paziente. La dose giornaliera media solitamente varia fra 1000 e 2000 mg di valpromide. I pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg di peso corporeo devono essere attentamente monitorati. La continuazione deltrattamento negli episodi di mania correlati al disturbo bipolare deve essere stabilita su base individuale, alla dose minima efficace. Popolazione pediatrica e adolescenti: la sicurezza e l'efficacia del medicinale nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare non sono state valutate nei pazienti di eta' inferiore ai 18 anni. Bambine e donne in eta' fertile. Il trattamento con valproato deveessere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia o del disturbo bipolare. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in eta' fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato. Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C.

AVVERTENZE

Avvertenze speciali. Programma di prevenzione delle gravidanze. Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo. Il medicinale e' controindicato nelleseguenti situazioni: trattamento dell'epilessia: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati; in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze. Trattamento del disturbo bipolare: in gravidanza; in donne in eta' fertile, eccetto in presenza deirequisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze. Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze: il medico prescrittore deve accertarsi che vengano valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, per garantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie per minimizzare i rischi; la potenziale fertilita' sia valutata in tutte le pazienti di sesso femminile; la paziente abbia compreso e preso atto dei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neuro sviluppo inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato; la paziente comprenda la necessita' di sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento, se necessario; la paziente riceva una consulenza sulla contraccezione e sia in grado di rispettare la necessita' di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata deltrattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultare il sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadro sulle precauzioni);la paziente comprenda la necessita' di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l'anno) da parte di uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia o dei disturbi bipolari; la paziente comprenda la necessita' di consultare il proprio medico non appena stia programmando una gravidanza, in modo da garantire un colloquio per tempo e passare ad opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione; la paziente comprenda la necessita' di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza; la paziente abbia ricevuto la guida per la paziente; la paziente abbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarie precauzioni associate all'utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazione del Rischio). Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza. Bambine. Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine comprendano la necessita' dicontattare lo specialista non appena la bambina che utilizza valproato abbia il menarca. Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbiano avuto ilmenarca ricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato. Nelle pazienti cheabbiano avuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutareogni anno la necessita' della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative. Se il valproato e' l'unico trattamento adeguato, e' necessario discutere della necessita' di una contraccezione efficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve compiere ogni sforzo per garantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambina raggiunga l'eta' adulta. Test di gravidanza. Prima di iniziareil trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in eta' fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza. Contraccezione. Le donnein eta' fertile cui e' stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l'intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonche' una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace. Prodotti contenenti estrogeni. L'uso concomitante con prodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, puo' potenzialmente ridurre l'efficacia delvalproato. Il medico prescrittore deve monitorare la risposta clinica(controllo delle crisi o controllo dell'umore) quando si inizia o si interrompe l'utilizzo di prodotti contenenti estrogeni. Al contrario, il valproato non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista. Lo specialista deve rivalutare almeno una volta l'anno se il valproato sia il trattamento piu' adeguato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all'inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto. Pianificazione di una gravidanza. Per l'indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Sideve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione. Se il passaggio non e' possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.

INTERAZIONI

Poiche' il principale metabolita attivo della valpromide e' l'acido valproico, possono presentarsi le stesse interazioni che si hanno con l'acido valproico o i valproati. Effetti della valpromide su altri farmaci. Neurolettici, anti-MAO e antidepressivi e benzodiazepine. Valpromide puo' potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO, gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario,un aggiustamento del dosaggio. Litio. Il medicinale non influenza i livelli sierici del litio. Fenobarbital. Poiche' il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) puo' verificarsi sedazione soprattutto nei bambini. Siraccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital. Primidone. Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapiacombinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. Fenitoina. Inizialmente valpromide diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone pero' la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato. Carbamazepina. E' stata riportata tossicita' a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valpromide ecarbamazepina poiche' la valpromide puo' potenziare la tossicita' della carbamazepina (aumento del livello plasmatico del metabolita attivodella carbamazepina). E' quindi raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all'inizio del trattamento con l'associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario. Lamotrigina.Depamide riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l'emivita media di quasi 2 volte. Questa interazione puo' portare ad un aumento della tossicita' della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, e' opportuno diminuire il dosaggio di lamotrigina. Etosuccimide. Il valproato puo' causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. Zidovudina. La valpromide puo' aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con il conseguente aumento di rischi ditossicita' di quest'ultima. Felbamato. L'acido valproico puo' diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%. Olanzapina. L'acido valproico puo' diminuire la concentrazione plasmatica dell'olanzapina. Rufinamide. L'acido valproico puo' indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide. Questo aumento e' correlato alla concentrazione dell'acido valproico. Prestare attenzione in particolare nei bambini, poiche' in questa popolazione l'effetto e' maggiore. Propofol. L'acido valproico puo' indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato. Nimodipina. Neipazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l'esposizione a nimodipina puo' aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta. Effetti di altri farmaci sulla valpromide. Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche dell'acido valproico. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelliematici. D'altra parte l'associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell'acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenzaaumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. E' necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato, principale metabolita della valpromide. I livelli dei metaboliti dell'acido valproico possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. Quindi segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due farmaci. La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. In caso di uso concomitante di valpromide e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico),i livelli sierici liberi di acido valproico possono aumentare. Un attento monitoraggio dell'attivita' protrombinica deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti. I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante dicimetidina o eritromicina. In caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi e' stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si e' evidenziata con una riduzione del 60-100% di tali livelli ematici in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata. La rifampicina puo' diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando ad un'assenza di effetto terapeutico. Quindi puo' essere necessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento del dosaggio del valproato. Inibitori della proteasi. In caso di co-somministrazione gli inibitori della proteasi, come il lopinavir e il ritonavir, diminuiscono il livello plasmatico del valproato. Colestiramina. In caso di co-somministrazione la colestiramina puo' portare ad una diminuzione del livello plasmatico del valproato. Altre interazioni. La somministrazione concomitante di valproato etopiramato o acetazolamide e' stata associata all'insorgenza di encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti trattati con questi due farmaci devono essere monitorati con particolare attenzione per segni e sintomi di encefalopatia iperammoniemica. Prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni.

EFFETTI INDESIDERATI

Con valpromide sono stati riportati i seguenti eventi avversi: Molto comune: >= 1/10 Comune: >= 1/100, < 1/10 Non comune: >= 1/1000, < 1/100 Raro: >= 1/10000, < 1/1000 Molto raro: < 1/10000 - Patologie congenite, familiari e genetiche Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo. Patologie epatobiliari. Comune: disfunzione epatica: si puo' notare un lieve aumento degli enzimi epatici, soprattutto all'inizio della terapia; tale aumento e' transitorio e isolato, senza evidenze cliniche. Sono stati riportati anche casi di epatite. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore; comune: disturbi extrapiramidali chepossono non essere reversibili, stupore, tremore posturale, sonnolenza, convulsioni, carenza di memoria, mal di testa, nistagmo, capogiri (dopo iniezione endovenosa, entro pochi minuti possono presentarsi capogiri che generalmente si risolvono in modo spontaneo entro pochi minuti); non comune: coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversibile, atassia, parestesie, peggioramento delle convulsioni; raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, stati confusionali. Stato stuporoso o letargia, che qualche volta ha portato a coma transitorio (encefalopatia) e' stato descritto anche durante la terapia con sodio valproato; erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati soprattutto durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. Sono stati descritti durantela terapia ipotonia, e sedazione. Diplopia. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea Comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolori alla parte superiore dell'addome e diarrea si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento. Non comune: pancreatite, talvolta letale. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, trombocitopenia; non comune: pancitopenia, leucopenia. Ipoplasia dei globuli rossi. Raro: insufficienza midollare inclusa aplasia midollare puraa carico dei globuli rossi. Agranulocitosi. Anemia macrocitica, macrocitosi. Esami diagnostici. Raro: diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), test della coagulazione anomali (come allungamentodel tempo di protrombina, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di trombina, INR prolungato). Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno Carenza di biotina/biotinidasi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: ipersensibilita', alopecia transitoria e/o dose-correlata, disturbi alle unghie e al letto ungueale; non comune: angioedema, rash, alterazioni dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambi nel colore dei capelli, crescita anomala dei capelli); raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. Sindrome da Rash da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS). Inoltre con valpromide possono verificarsi i seguenti effetti avversi osservati con valproato, uno dei principali metaboliti attivi di valpromide. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: dismenorrea; non comune: amenorrea e mestruazioni irregolari; raro: infertilita' maschile, ovaio policistico. Disturbi psichiatrici. Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressivita', agitazione, disturbi dell'attenzione; non comune: irritabilita', (occasionalmente aggressivita', iperattivita' e disturbi comportamentali); raro: comportamento anomalo, iperattivita' psicomotoria, disturbi nell'apprendimento. Questi effetti indesiderati sono stati osservati principalmente nei bambini. Patologie vascolari. Comune: emorragia; non comune: vasculiti. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: ipotermia. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: sordita'. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: versamento pleurico. Patologie renali ed urinarie. Comune: incontinenza urinaria; non comune: insufficienza renale; raro: enuresi, nefrite tubulointerstiziale, sindrome di Fanconi reversibile, associata a terapia con valproato, ma il meccanismo di azione non e' ancora chiaro. Disturbi del sistema immunitario sono state riportate reazioniallergiche. Raro: lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: edema periferico non grave. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Sono stati riportati casi di diminuzione della densita' minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture inpazienti in terapia a lungo termine con il medicinale. Il meccanismo mediante il quale il farmaco influenza il metabolismo osseo non e' stato identificato. Patologie endocrine. Non comune: sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli ormoni androgeni); raro: ipotiroidismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iponatriemia, aumento di peso. L'aumento di peso deve essere attentamente monitorato poiche' e' un fattore di rischio per la sindrome dell'ovaio policistico. Raro: iperammoniemia, obesita'. Puo' presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalita' epatica e cio' non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si puo' avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indottadal valproato si manifesta in forma acuta ed e' caratterizzata da perdita della coscienza e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Puo' comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall'inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L'encefalopatia non e' dose-correlata, e i cambiamenti dell'EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Raro: sindrome mielodisplastica.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un'alternativa adeguata per trattare l'epilessia. Il valproato e' controindicato nelle donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze. Gravidanza. Teratogenicita' ed effetti sullo sviluppo. Poiche' il principale metabolita attivo della valpromide e' l'acido valproico, le avvertenze da seguiresono le stesse segnalate per l'acido valproico o i valproati. Rischiodi esposizione in gravidanza legato al valproato Sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia sono associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato e' associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia. Malformazioni congenite. I dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia ingravidanza soffrono di malformazioni congenenite (IC al 95%: 8,16 -13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio e' pari a circa il 2-3%. Il rischio dipende dalla dose ma non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un'accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni piu' comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l'aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell'organismo. Disturbi dello sviluppo. I dati hanno dimostrato che l'esposizione a valproato in utero puo' avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non e' certo e la possibilita' di rischio nell'intero corso della gravidanza non puo' essere esclusa. Gli studi su bambini in eta' prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacita' intellettive, scarse capacita' di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in eta' scolare (6 anni) conanamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio dicompromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno.Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio. Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilita' di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattivita' (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD). Per l'indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione. Se il passaggio non e' possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Per l'indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima e di interrompere la contraccezione. Donne in gravidanza. Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per ildisturbo bipolare. Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato. Se una donna che assume valproato rimaneincinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il feto. Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un'attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere ilvalproato per l'epilessia, si raccomanda di: utilizzare la dose efficace minima e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata. L'uso di una formulazione a rilascio prolungato puo' essere preferibile rispetto ad altreformulazioni per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche. Tutte le pazienti con gravidanza esposta al valproato, e i loro compagni, devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. Per individuare la possibile presenza di difetti del tubo neurale o di altre malformazioni, si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico. L'integrazione di folati prima della gravidanza puo' ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all'esposizione al valproato. Donne in eta' fertile. Prodotti contenenti estrogeni. I prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare la clearance del valproato, comportando una diminuzione della concentrazione sierica di valproato e potenzialmente della sua efficacia. Rischi per il neonato. Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza.